Indolent & mantle-cell non-Hodgkin lymphoma
Presentation during EHA2023: All Oral presentations will be presented between Friday, June 9, and Sunday, June 11, and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 19 until Monday, August 14, 2023, on the Congress platform.
Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- HIGH COMPLETE RESPONSE RATE WITH TNB-486, A NOVEL CD19XCD3 T-CELL ENGAGER, IN RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA: INTERIM RESULTS FROM AN ONGOING PHASE 1 STUDY
- REAL-WORLD OUTCOMES OF BREXUCABTAGENE AUTOLEUCEL (BREXU-CEL) FOR RELAPSED OR REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA: A CIBMTR SUBGROUP ANALYSIS BY PRIOR TREATMENT
- LONG-TERM RESULTS OF THE FIL MCL0208 TRIAL COMPARING LENALIDOMIDE MAINTENANCE (LEN) VS OBSERVATION (OBS) AFTER AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION (ASCT) IN MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)
- EPCORITAMAB WITH RITUXIMAB + LENALIDOMIDE (R2) PROVIDES DURABLE RESPONSES IN PATIENTS WITH HIGH-RISK FOLLICULAR LYMPHOMA, REGARDLESS OF POD24 STATUS
- REAL-WORLD EARLY OUTCOMES OF AXICABTAGENE CILOLEUCEL FOR RELAPSED OR REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA
- ZANUBRUTINIB PLUS OBINUTUZUMAB VERSUS OBINUTUZUMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA: UPDATED ANALYSIS OF THE ROSEWOOD STUDY
- HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS (PTS) WITH WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA (WM) TREATED WITH ZANUBRUTINIB (ZANU) VS IBRUTINIB (IBR): RESULTS FROM THE PHASE 3 ASPEN TRIAL LONG-TERM FOLLOW-UP
HIGH COMPLETE RESPONSE RATE WITH TNB-486, A NOVEL CD19XCD3 T-CELL ENGAGER, IN RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA: INTERIM RESULTS FROM AN ONGOING PHASE 1 STUDY
Jacobs R. Jun 8, 2023; 387924; S224
Hohe Komplettremissionsraten
Das follikuläre Lymphom (FL) ist laut den Studienautoren unheilbar, mit einem rezidivierenden/remittierenden Muster und einem abnehmenden PFS-Intervall pro Rezidiv. TNB-486 ist ein neuartiger bispezifischerCD19xCD3-TCE, der eine T-Zell-vermittelte Zytotoxizität mit reduzierter Zytokinfreisetzung induziert. Die Autoren präsentieren vorläufige Daten aus einer Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie zu TNB-486 (NCT04594642).
Studienanlage:
- Patienten mit R/R-FL in der Drittlinie (Grad [G] 1-3a) wurden in die Studie aufgenommen (vorherige CD19-Therapie erlaubt).
- Eskalierende feste TNB-486-Dosen (0,03-2,4 mg) ohne Priming wurden vor der Einführung von Einzel- (Tag [D] 1) und Doppelprimingdosen (D1 & 8) vor der Zieldosis (D15) bewertet.
- TNB-486 wurde alle 2 Wochen in 28-tägigen Zyklen (C) für bis zu 2 Jahre intravenös verabreicht.
Baseline:
- Es erhielten 17 Patienten TNB-486 in Zieldosen von 0,03-10 mg (medianes Alter 68 Jahre [Spanne 33-86]; 53% männlich; 65% Stadium III/IV; 25% CD20-negative Erkrankung; mediane vorherige Therapielinien [LOT] 3 [Spanne 2-9]).
- Zu den Vortherapien gehörten αCD20-AB (100 %), Alkylator (76 %), IMiD (47 %), CD20-TCE (12 %), CD19-CAR-T (12 %) und autologe Stammzelltransplantation (ASCT) (6 %);
Behandlungsergebnisse:
- bei 53 % kam es innerhalb von 24 Monaten (mo) nach Beginn der ersten LOT (POD24) zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Beginn der zweiten LOT.
- Die mediane Studiendauer betrug 7 Monate (Spanne 1-22).
- Bei elf Patienten war die Wirksamkeit bei Zieldosen ≥2,4 mg auswertbar.
- Die objektive Ansprechrate (ORR) und die vollständige Ansprechrate (CR) betrugen 91 % (vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Die ORR/CR bei Patienten mit CD20-negativer Erkrankung, vorheriger CD20-TCE und POD24 betrug 100%.
- Bei einem Patienten mit 9 vorherigen LOT, einschließlich ASCT und CAR T, kam es zu einem Fortschreiten der Erkrankung.
- Bei einem Patienten kam es zu einer Progression bei C6, nachdem er eine CR mit erhaltener CD19-Expression erreicht hatte.
- Alle anderen sind bis heute in Remission.
- Die 6-Monats-PFS-Rate betrug 91 %.
Verträglichkeit:
- Es trat kein G3+ CRS auf (59% G1, 12% G2).
- Neurologische Ereignisse, die mit ICANS übereinstimmen, wurden bei 24 % gemeldet, alle G1-2, außer 1 mit einem G3-Ereignis (Verwirrung).
- Alle CRS/Neurotoxizitäten (NT) waren vorübergehend und klangen im Median nach 1,5 Tagen ab (Spanne 1-5).
- Zu den G3+ behandlungsbedingten AEs bei >10% der Patienten gehörten verminderte Lymphozyten (35%) und Neutropenie (12%).
- Es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle oder SARs auf, die zum Abbruch der Behandlung führten (1 Patient starb und 1 Patient brach die Behandlung aufgrund von COVID-19 ab).
- Ein Patient erhielt die doppelte Step-up-Priming-Dosierung, ohne dass CRS/NT auftraten.
- Die Analyse der pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ist noch nicht abgeschlossen.
Fazit:
TNB-486 führt in der frühen Phase der Dosiseskalationlaut den Studienautoren zu hohen Komplettremissionsraten. Bei begrenzter Nachbeobachtung scheinen die Reaktionen bei stark vorbehandelten FL-Patienten dauerhaft zu sein, mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Die Dosis-Eskalation läuft, um den RP2D zu ermitteln.
REAL-WORLD OUTCOMES OF BREXUCABTAGENE AUTOLEUCEL (BREXU-CEL) FOR RELAPSED OR REFRACTORY MANTLE CELL LYMPHOMA: A CIBMTR SUBGROUP ANALYSIS BY PRIOR TREATMENT
Ahmed N. Jun 8, 2023; 387920; S220
Reale Ergebnisse mit brexu-cel unabhängig von einer vorherigen BTKi, Bendamustin oder autoHCT konsistent
Brexu-cel ist eineCAR-T-Zelltherapie für erwachsene Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzelllymphom (r/r MCL). In einem 3-Jahres-Follow-up von ZUMA-2 (Wang et al., 2022) betrug laut den Studienautoren die objektive Ansprechrate (ORR) 91 % (vollständige Ansprechrate [CR] 68 %). Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) betrugen 28,2, 25,8 bzw. 46,6 Monate.
Studienanlage:
- Von Juli 2020 bis August 2022 wurden 397 Patienten, die Brexu-Cel für r/r MCL in 79 US-Zentren erhielten, in der Beobachtungsdatenbank des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR) registriert.
- In diese Analyse wurden 272 Patienten einbezogen (mediane Nachbeobachtungszeit: 6,6 Monate; Spanne: 0,3-16,5), wobei Patienten mit einer zellulären Therapie vor der HCT (n=7), mit fehlenden Daten zur vorherigen Behandlung oder ohne Nachbeobachtung ausgeschlossen wurden.
- Für alle Ergebnisse wurden deskriptive Analysen durchgeführt.
Baseline:
- Das Durchschnittsalter lag bei 65,8 Jahren (Spanne 34,1-84,9); die meisten Patienten waren männlich (78 %).
- Vor der Infusion hatten 7 % einen ECOGPS ≥2; 76 % hatten klinisch bedeutsame Komorbiditäten;
- 4 % hatten eine extranodale ZNS-Beteiligung.
- Zum Zeitpunkt der Diagnose wiesen 69 % (n=111/160), 44 % (n=70/160) bzw. 19 % (n=29/153) der Patienten Ki-67≥30 %, Ki-67 ≥50 % und eine TP53/17p-Deletion auf.
- Die Patienten hatten im Median 4 vorangegangene Therapielinien (Spanne 1-12; 6 % als 2L).
- 87 % der Patienten waren vor der Leukapherese BTKi-exponiert, 54 % erhielten Bendamustin und 31 % waren Auto-HCT-Empfänger.
Behndlungsergebnisse:
- Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 28 Tage (IQR, 26-34 Tage), wobei 18% der Patienten eine Überbrückungstherapie erhielten.
- 89% der Patienten erreichten eine ORR (78% CR).
- Nach 6 Monaten betrug die kumulative Inzidenz von Rückfällen/progredienter Erkrankung 21%;
- DOR, PFS und OS lagen bei 76%, 73% bzw. 83%.
- Die ORR bei BTKi-naiven (n=36) bzw. -exponierten (n=233) Patienten betrug 85 % (CR-Rate, 79 %; 6-Monats-DOR, 84 %) bzw. 89 % (CR-Rate, 77 %; 6-Monats-DOR, 74 %).
- Die ORR bei Patienten mit (n=145) vs. ohne (n=124) vorheriges Bendamustin betrug 88% (CR-Rate, 75%; 6-Monats-DOR, 75%) vs. 89% (CR-Rate, 80%; 6-Monats-DOR, 77%).
- Die ORR bei Patienten mit (n=83) und ohne (n=188) vorherige Auto-HCT betrug 90% (CR-Rate, 82%; 6-Monats-DOR, 83%) gegenüber 88% (CR-Rate, 76%; 6-Monats-DOR, 72%).
- Höhere CR-Raten wurden bei Patienten mit brexu-cel als 2/3L (n=56) gegenüber 4L+ (n=213) berichtet (91% gegenüber 74%; ORR, 92% gegenüber 88%; 6-Monats-DOR, 77% gegenüber 75%).
- Unabhängig von einer vorangegangenen BTKi- oder Auto-HCT-Therapie wurden ähnliche Sicherheitsprofile beobachtet.
- Bei Patienten mit vorheriger Bendamustin-Behandlung war die Inzidenz von ICANS Grad ≥3 (19% vs. 36%) geringer, aber die Zahl der verlängerten Zytopenien (29% vs. 16%) höher als bei Patienten ohne diese Behandlung.
Verträglichkeit:
- Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades ≥3 (ASTCT-Konsens) und ein mit Immuneffektorzellen assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) traten bei 9 % bzw. 27 % der Patienten auf (88 % bzw. 62 % für jeden Grad).
- Die meisten CRS (94 %) und ICANS (79 %) klangen innerhalb von 3 Wochen ab.
- Eine verlängerte Zytopenie nach 30 Tagen trat bei 23 % der Patienten auf.
- Die Sterblichkeitsrate ohne Rezidiv betrug nach 100 bzw. 180 Tagen 3 % bzw. 6 %, hauptsächlich aufgrund von Infektionen.
Fazit:
Diese ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die realen Ergebnisse mit brexu-cel unabhängig von einer vorherigen BTKi, Bendamustin oder autoHCT konsistent sind. Der Einsatz von brexu-cel in früherelaut den Autorenn Therapielinien kann dazu beitragen, eine höhere CR-Rate zu erreichen. Aktualisierte Daten mit längerer Nachbeobachtung werden zum Zeitpunkt der Präsentation am Kongress vorgelegt.
LONG-TERM RESULTS OF THE FIL MCL0208 TRIAL COMPARING LENALIDOMIDE MAINTENANCE (LEN) VS OBSERVATION (OBS) AFTER AUTOLOGOUS STEM CELL TRANSPLANTATION (ASCT)
IN MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)
Ladetto M. Jun 8, 2023; 387921; S221
Zweijähriges LEN-Programm mit frühem PFS-Vorteil, jedoch ohne Dauer, nachdem LEN ohne OS-Vorteil unterbrochen wurde
Die Phase-III-Studie FILMCL0208 (NCT02354313) verglich LEN über zwei Jahre mit OBS nach einem intensiven Ara-c-haltigen Programm (R-HDS) gefolgt von ASCT bei jungen (<65 Jahren) unbehandelten MCL. Der primäre Endpunkt war das PFS mit positiven Ergebnissen bei der vorab geplanten Bewertung (Ladetto, Lancet Haem 2021). Die Studie umfasste eine große Teilstudie zur MRD. Deren frühe Ergebnisse zeigten den hohen prognostischen Wert sowohl der punktuellen als auch der kinetischen MRD-Analyse (Ferrero, Blood 2022).
Studienanlage.
- Die Studienautoren liefern hier langfristige klinische und molekulare Ergebnisse mit einem mFU von 84 Monaten ab Aufnahme und 74 Monaten ab Randomisierung, einschließlich vier zusätzlicher später MRD-Zeitpunkte (M18, M24, M30, M36).
- Patienten (Alter 18–65 Jahre) mit fortgeschrittenem MCL und ohne klinisch signifikant Komorbiditäten wurden erfasst.
- Es waren 300 Patienten eingeschrieben (Durchschnittsalter 57 Jahre; 235 [78 %] Männer).
- 205 (68 %) Patienten wurden zufällig zugewiesen (104 Patienten LEN und 101 Patienten OBS).
- Zusätzliche Protokolldetails und Ergebnisse wurden an anderer Stelle beschrieben (Ladetto, Lancet Haem 2021) sowie Gewebe, Zeitpunkte und experimentelle Strategie für die MRD-Analyse (Ferrero, Blood 2022).
Behandlungsergebnisse:
- 84 Monate nach der Einschreibung, lagen das 72 Monate PFS und OS für die eingeschriebene Population bei 48 % (42–54) bzw. 75 % (70–80).
- In der randomisierten Population wurde ein 72M-PFS von 55 % (44–65) bei LEN gegenüber 50 % (39–60) bei OBS mit einer HR von 0,76 (0,50–1,13; P = 0,175) (vgl. Abb. 1A im Orginalabstract) beobachtet.
- Zeitvariierende Effektmodellierung zeigte einen PFS-Vorteil zugunsten der LEN bis zu 36 und 42 M (HR 0,58, 0,33–1,00; P = 0,047 bzw. HR 0,57, 0,33–0,96; P = 0,0314).
- Allerdings wurde in der nachfolgenden FU nach 36 und 42 Monaten ein anschließender Rückgang des PFS-Vorteils festgestellt (jeweils: HR 1,07, 0,58–1,96; P = 0,83 und HR 1,21, 0,62–2,35; P = 0,57).
- Tatsächlich lag die monatliche PFS-Hazardrate bei LEN in den ersten 24 Monaten nach der Randomisierung (als LEN verabreicht wurde) im Bereich von 0,5 % bis 0,7 %, verringerte sich dann jedoch zunehmend (0,7 % bis 0,95 % von 24 Monaten auf 36 Monate) und wurde schließlich überlagerbar in den beiden Armen (ca. 1 % von 36M bis 60M) (vgl. Abb. 1B im Orginalabstract).
- Es wurde kein langfristiger 72M-OS-Unterschied beobachtet [77 % (66–85) bei LEN vs. 75 % (64–83) bei OBS; P= 0,819].
- Bei 60 Monaten betrug die kumulative Inzidenz sekundärer Tumoren 9,4 % (3,1–15,6) bei LEN vs. 4,5 % (0,1–8,8) bei OBS, mit einer MIPI-bereinigten HR von 1,98 (0,67–5,87; P = 0,219).
- Eine Subgruppenanalyse für PFS, einschließlich Geschlecht, Alter, MIPI, systemische Symptome, Bulky Disease > 5 cm, erhöhtes Ki67 und Stratifizierungsdaten, zeigte, dass nur die Negativität des Knochenmarks (BM) LEN gegenüber OBS begünstigt.
- Während der Induktion/Konsolidierungsphase wurden 824 BM und 799 peripheres Blut (PB) gesammelt und alle 6 Monate während der FU (von M6 bis M36).
- Die aktualisierten Ergebnisse zeigten:
- anhaltend erhöhtes Progressionsrisiko nach einem positiven MRD-Ergebnis sowohl bei BM (HR=4,17,2,70–6,44) als auch bei PB (HR=2,64,1,69–4,12);
- anhaltende Stabilität kinetischer Modelle über die Zeit basierend auf der Akkumulation von MRD-negativen Ergebnissen.
- Bei drei BM MRD-negativen Ergebnissen betrug die HR für die Zeit bis zur Progression (TTP) im Vergleich zu MRD-positiv 0,13 (0,07–0,24), während sie bei drei PB MRD-negativen Ergebnissen 0,19 (0,10–0,34) betrug.
- Darüber hinaus schienen dieselben Parameter prädiktiv für das OS zu sein, mit einer HR von 0,35 (0,16–0,73) für BM und 0,42 (0,19–0,90) für PB;
- Die aktualisierten Ergebnisse zeigten zudem:
- einen hohen prognostischen Wert der TTP sowohl in BM als auch in PB durch RQ-PCR während der Nachbeobachtung mit hervorragender Leistung zu bisher nicht gemeldeten späten Zeitpunkten (vgl. Abb. 1C im Orginalabstract).
Fazit:
Das zweijährige LEN-Programm bot laut den Studienautoren einen frühen PFS-Vorteil, der nicht aufrechterhalten wurde, nachdem LEN ohne OS-Vorteil unterbrochen wurde. Langfristige MRD-Ergebnisse unterstreichen den prädiktiven Wert dieses Tools, insbesondere im Kontext des kinetischen Modells.
EPCORITAMAB WITH RITUXIMAB + LENALIDOMIDE (R2) PROVIDES DURABLE RESPONSES IN PATIENTS WITH HIGH-RISK FOLLICULAR LYMPHOMA, REGARDLESS OF POD24 STATUS
Sureda A. Jun 8, 2023; 387922; S222
Epcoritamab + R2 mit starker Antitumoraktivität und beherrschbarem Sicherheitsprofil
Das follikuläre Lymphom (FL) ist eine heterogene Erkrankung. Ein frühes Fortschreiten nach der Erstbehandlung mit Chemoimmuntherapie (POD24) tritt bei etwa jedem fünften Patienten als starker Prädiktor für schlechte Ergebnisse auf. Es gibt laut den Studienautoren keinen Standardbehandlungsansatz für Patienten mit Hochrisiko-, rezidivierendem oder refraktärem (R/R) FL, auch nicht für Patienten mit primär refraktärer, doppelt refraktärer oder refraktärer Erkrankung gegenüber einer vorherigen Anti-CD20-Behandlung und Patienten mit POD24. Neue Optionen zur Verbesserung der Wirksamkeit sind darum erforderlich. Epcoritamab ist ein subkutaner T-Zell-bindender bispezifischer Antikörper mit einer beeindruckenden Einzelwirkstoff-Antitumoraktivität und einem beherrschbaren Sicherheitsprofil bei R/R FL (Hutchings et al, Lancet 2021) und ist vielversprechend, kombiniert mit Pflegestandards. Vorliegend präsentieren die Studienautoren gepoolte Analysen aus den Kohorten 2a und 2b der laufenden Phase-1/2-Studie EPCORE™ NHL-2 (NCT04663347) mit Epcoritamab + R2 in R/R FL.
Studienanlage:
- Patienten mit R/R CD20+ FL erhielten subkutan Epcoritamab + R2 über 12 Zyklen (28 d jeweils).
- Epcoritamab wurde QW in den Zyklen 1–3, Q2W in den Zyklen 4–9 und Q4W in Zyklen ≥10 (2a) oder QW in den Zyklen 1–2 und Q4W in Zyklen ≥3 (2b) für ≤2 Jahre verabreicht.
Baseline:
- Es hatten 109 R/R FL-Patienten in 2a und 2b Epcoritamab 48 mg + R2 erhalten.
- Das mittlere Alter betrug 65 Jahre,
- 56 % der Patienten hatten FLIPI 3–5,
- 61 % hatten eine Erkrankung im Stadium IV und
- 59 % hatten nur eine vorherige Behandlungslinie.
- Die meisten hatten Alkylierungsmittel (92 %) oder Anthrazykline (62 %) erhalten;
- 2 hatten zuvor eine CAR-T.
Verträglichkeit:
- Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 8,8 Monaten (Bereich: 1,2–18,5) befanden sich 82 % noch in Behandlung.
- Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren CRS und Neutropenie (jeweils 48 %), Reaktionen an der Injektionsstelle (38 %) und Müdigkeit (33 %).
- CRS-Ereignisse waren meist von geringem Schweregrad (G; 46 % G1–2, 2 % G3) und traten meist nach der ersten vollen Dosis (Zyklus 1, Tag 15) auf;
- alle Nebenwirkungen waren beherrschbar und führten nicht zu einem Behandlungsabbruch.
- ICANS trat bei 2 Patienten (G1, G2) auf und verschwand.
Behandlungsergebnisse:
- Bei 101 Patienten mit auswertbarer Wirksamkeit betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 97 %, mit einer vollständigen metabolischen Reaktion (CMR) bei 86 %.
- Die mittlere Zeit bis zu einer Reaktion und CMR betrug 1,4 Monate.
- Das geschätzte progressionsfreie 6-Monats-Überleben betrug 93 %.
- Für die Studienautoren bemerkenswert erreichten die Patienten mit Epcoritamab + R2 höhere ORR/CMR-Raten im Vergleich zu ihrer unmittelbaren vorherigen Therapie (ORR: 97 % gegenüber 85 %; CMR: 86 % gegenüber 60 %; vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Hohe ORR/CMR-Raten waren in allen Hochrisiko-Untergruppen konsistent:
- POD24 (Progression innerhalb von 2 Jahren nach der Erstlinienbehandlung mit Chemoimmuntherapie, n = 38; vgl. Abbildung im Originalabstract), 95 %/82 %;
- Untergruppe der POD24-Patienten, die Epcoritamab in der zweiten Linie erhielten (n=20), 95 %/90 %;
- doppelt refraktär (refraktär gegenüber Anti-CD20 und einem Alkylierungsmittel, n=39; Abbildung), 92 %/79 %;
- refraktär gegenüber der letzten Therapielinie (kein Ansprechen oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Therapielinie, n=40; Abbildung), 93 %/80 %;
- primär refraktär (kein Ansprechen oder Rückfall innerhalb von 6 Monaten nach Erstlinienbehandlung, n = 39), 97 %/87 %;
- refraktär gegenüber einer vorherigen Anti-CD20-Behandlung (n=49), 94 %/84 %. Zusätzliche Daten mit längerer Nachbeobachtungszeit werden am Kongress vorgestellt.
Fazit:
Epcoritamab + R2 zeigte laut den Studienautoren eine starke Antitumoraktivität und ein beherrschbares Sicherheitsprofil in einer großen R/R-FL-Population. Ermutigende Reaktionen wurden bei Patienten mit Hochrisikoerkrankungen beobachtet. Dies weits für die Studienautoren darauf hin, dass die subkutane Gabe von Epcoritamab die negativen Auswirkungen von Hochrisikomerkmalen beseitigen könnte.
REAL-WORLD EARLY OUTCOMES OF AXICABTAGENE CILOLEUCEL FOR RELAPSED OR REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA
Jacobson C. Jun 8, 2023; 387923; S223
Ergebnisse unterstützen weitere breite Anwendung von axi-cel zur Behandlung des follikulären R/R-Lymphoms
Axicabtagene ciloleucel (axi-cel) ist eine autologe CAR-T-Zelltherapie, zugelassen für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom nach ≥2 Linien systemischer Therapie. In der primären Analyse der zulassungsrelevanten ZUMA-5-Studie erzielten laut den Studienautoren 94 % der Patienten mit axi-cel ein objektives Ansprechen, wobei die Rate des vollständigen Ansprechens 79 % betrug (Jacobson et al. Lancet Oncol. 2022). Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) des Grades ≥3 und neurologische Ereignisse traten bei 6 % bzw. 15 % der Patienten auf. Hier stellen die Autoren die realen Ergebnisse von Patienten vor, die Axi-Cel zur Behandlung des follikulären R/R-Lymphoms erhalten haben, einschließlich derer, die für ZUMA-5 nicht in Frage gekommen wären.
Studienanlage:
- Aus dem Register des Center for International Blood andMarrow Transplant Research wurden insgesamt 230 Patienten aus 72 US-amerikanischen Zentren identifiziert, die zwischen März 2021 und Oktober 2022 zum ersten Mal axi-cel bei R/R follikulärem Lymphom erhielten.
- Die folgenden Patienten wurden ausgeschlossen: keine Einwilligung, vorherige nicht-transplantationszelluläre Therapie und follikuläres Lymphom Grad 3b oder 3a/3b unspezifiziert.
- Von den 230 Patienten wurden 151 Patienten nach der Infusion untersucht und in die Analyse der Ergebnisse einbezogen.
- Zu den Wirksamkeitsergebnissen gehörten die Gesamtansprechrate, die vollständige Ansprechrate, die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben.
- Zu den unerwünschten Ereignissen gehörten CRS, das mit Immuneffektorzellen assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) und eine verlängerte Zytopenie.
Baseline:
- Von den 230 Patienten war das Durchschnittsalter 62 Jahre und 60% waren männlich.
- Vor der Infusion hatten 98 % einen ECOG-Performance-Score von 0-1, 33 % hatten eine erhöhte LDH und 66 % waren chemoresistent.
- Klinisch bedeutsame Komorbiditäten lagen bei 74 % der Patienten vor.
- Zweiundneunzig Patienten (40 %) wären für ZUMA-5 nicht in Frage gekommen, hauptsächlich aufgrund von Komorbiditäten.
- Die Patienten hatten im Median 4 (Spanne 1-13) vorangegangene Therapielinien, darunter 14 % mit einer vorgängigen ASZT.
- Die mediane Zeit von der Leukapherese bis zur Infusion betrug 28 Tage (Interquartilsbereich 26-34).
- 9 % der Patienten erhielten eine Überbrückungstherapie. 151 Patienten, bei denen eine Nachbeobachtungszeit (Median 6,2 Monate) vorlag, wurden auf ihre Ergebnisse hin untersucht.
Behandlungsergebnisse:
- Die objektive Ansprechrate und die vollständige Ansprechrate lagen bei 93 % (95 % CI 88-97 %) bzw. 84 % (95 % CI 77-89 %).
- Das geschätzte progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben nach 6 Monaten betrugen 88 % (95 % CI 81-92 %) bzw. 96 % (95 % CI 91-98 %).
Verträglichkeit:
- Grad ≥3 CRS (ASTCT-Konsens) und ICANS (ASTCT-Konsens) traten bei 2% (95% CI 0-6%) bzw. 13% (95% CI 8-19%) der Patienten auf.
- Der Median der kumulativen Inzidenzschätzung für die Auflösung des CRS lag bei 5 Tagen, für die Auflösung der ICANS bei 4 Tagen.
- Von den Patienten, die am 30. Tag noch lebten (n=150), traten bei 11 % eine verlängerte Zytopenie auf (4 % Neutropenie, 9 % Thrombozytopenie).
- Das progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit nach 6 Monaten waren unabhängig von der ZUMA-5-Tauglichkeit vergleichbar, während bei den Patienten, die für ZUMA-5 in Frage kamen, weniger ICANS des Grades ≥3 (10 % gegenüber 16 %) und eine schnellere Auflösung der ICANS auftraten (92 % gegenüber 71 %, die innerhalb von 2 Wochen gelöst wurden).
- Patienten im Alter von ≥65 gegenüber <65 Jahren wiesen vergleichbare Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile auf.
Fazit:
Dies ist der erste Bericht über axi-cel zur Behandlung des follikulären R/R-Lymphoms unter realen Bedingungen. Trotz einer breiteren Patientenpopulation zeigen die ersten Ergebnisse laut den Studienautoren Wirksamkeits- und Sicherheitsprofile, die mit denen der ZUMA-5-Studie übereinstimmen. Die Autoren beabsichtigen die Ergebnisse aus einem aktualisierten Datensatz mit längerer Nachbeobachtung zu präsentieren. Insgesamt unterstützen diese Ergebnisse gemäss den Autoren die weitere breite Anwendung von axi-cel zur Behandlung des follikulären R/R-Lymphoms.
ZANUBRUTINIB PLUS OBINUTUZUMAB VERSUS OBINUTUZUMAB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY FOLLICULAR LYMPHOMA: UPDATED ANALYSIS OF THE ROSEWOOD STUDY
Poster Presentation: Judith Trotman (New South Wales, Australia)
Zanubrutinib plus Obinutuzumab bei Patienten mit stark vorbehandeltem R/R FL potenziell neue Therapie
In einer Frühphasenstudie wurde die Kombination von Zanubrutinib plus Obinutuzumab bei Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) gut vertragen und war mit einem frühen Wirksamkeitssignal verbunden (Tam et al. Blood Adv 2020). ROSEWOOD (NCT03332017) ist eine randomisierte Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Zanubrutinib plus Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) FL.
Studienanlage
- Vorliegend erfolgt eine Präsentation einer aktualisierten Analyse mit einem medianen Follow-up von 20,2 Monaten.
- Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL (Grad 1-3a), die ≥2 Therapielinien einschließlich eines Anti-CD20-Antikörpers und eines Alkylierungsmittels erhalten hatten, wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Zanubrutinib plus Obinutuzumab oder Obinutuzumab.
- Zanubrutinib wurde in einer Dosis von 160 mg zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten verabreicht.
- Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR) durch eine unabhängige zentrale Überprüfung.
- Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS), die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.
Baseline:
- Insgesamt wurden 217 Patienten randomisiert (145 für Zanubrutinib plus Obinutuzumab; 72 für Obinutuzumab).
- Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre.
- Von den 217 Patienten hatten 114 (52,5 %) beim Screening einen hohen FLIPI-Score (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) und 123 (56,7 %) Patienten wiesen gemäß den Kriterien der Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (GELF) eine hohe Tumorlast auf.
- Der Medianwert für die Anzahl der vorangegangenen Therapielinien lag bei 3 (Spanne 2-11).
- Insgesamt 114 (52,5 %) Patienten waren refraktär gegenüber Rituximab;
- 214 (98,6 %) Patienten hatten zuvor eine Immunchemotherapie erhalten.
- Zu den zuvor verabreichten Krebsmedikamenten gehörten Anthrazykline (80,6%), Cyclophosphamid (94,0%) und Bendamustin (54,8%).
Behandlungsergebnisse:
- Die ORR betrug 69,0% (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) gegenüber 45,8% (Obinutuzumab) (P = 0,0012).
- Die Rate des vollständigen Ansprechens betrug 39,3 % (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) gegenüber 19,4 % (Obinutuzumab);
- die 18-Monats-DOR-Rate betrug 69,3 % (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) gegenüber 41. 9% (Obinutuzumab);
- das mediane PFS betrug 28,0 Monate (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) vs. 10,4 Monate (Obinutuzumab) (Hazard Ratio [HR], 0,50 [95% CI: 0,33, 0,75]; P = 0,0007).
- Die mediane TTNT war für Zanubrutinib plus Obinutuzumab nicht auswertbar und für Obinutuzumab 12,2 Monate (HR, 0,34 [95% CI: 0,22, 0,52]; P < 0,0001).
- Die geschätzte OS-Rate nach 24 Monaten betrug 77,3 % (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) und 71,4 % (Obinutuzumab), wobei das mediane OS nicht erreicht wurde (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) und 34,6 Monate (Obinutuzumab).
Verträglichkeit:
- Nicht-hämatologische, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades, die bei Zanubrutinib plus Obinutuzumab im Vergleich zu Obinutuzumab häufiger auftraten (>5 % Unterschied), waren Petechien (6,3 % vs. 0 %) und Herpes-Zoster-Infektionen (6,3 % vs. 0 %);
- im Gegensatz dazu traten Pyrexie (13,3 % vs. 19,7 %) und infusionsbedingte Reaktionen (2,8 % vs. 9,9 %) häufiger bei Zanubrutinib plus Obinutuzumab auf.
- Bereinigt um die Dauer der Behandlungsexposition war die Inzidenz von Infektionen und Zytopenien ähnlich, und die
- Inzidenz aller Blutungsarten betrug 2,4 (Zanubrutinib plus Obinutuzumab) gegenüber 1,3 (Obinutuzumab) Personen pro 100 Personenmonate.
- Zwei Patienten in jeder Behandlungsgruppe berichteten über schwere Blutungen.
- Das Auftreten von Vorhofflimmern und Bluthochdruck war gering und in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
Fazit:
Zanubrutinib plus Obinutuzumab zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit stark vorbehandeltem R/R FL eine sinnvolle Aktivität und ein überschaubares Sicherheitsprofil und stellt damit eine potenzielle neue Therapie dar.
HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA (WM) TREATED WITH ZANUBRUTINIB VS IBRUTINIB: RESULTS FROM THE PHASE 3 ASPEN TRIAL LONG-TERM FOLLOW-UP
Poster Presentation: Alessandra Tedeschi (Milan, Italy)
Behandlung mit ZANU im Vergleich zu IBR mit früherer und dauerhafter Verbesserung der HRQoL
ASPEN (NCT03053440) ist eine randomisierte, offene Phase-3-Studie zum Vergleich von ZANU, einem potenten und selektiven Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor der nächsten Generation, mit IBR bei Patienten mit WM. Die Ergebnisse zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) wurden in Kohorte 1 (Patienten mit aktivierenden Mutationen in MYD88) sowohl in der Intention-to-Treat-Population (ITT) als auch bei Patienten, die ein komplettes Ansprechen oder ein sehr gutes partielles Ansprechen (CR + VGPR) erzielten, bewertet.
Studienanlage:
- Patientenberichtete Ergebnisse (PROs) waren explorative Endpunkte, die mit dem EORTC QLQ-C30 und EQ-5D-5L VAS-Scores bewertet wurden.
- Die Patienten in Kohorte 1 füllten die Fragebögen zu Studienbeginn (Zyklus 1, Tag 1), alle 3 Zyklen bis Zyklus 13 und danach alle 6 Zyklen aus.
- Jeder Zyklus dauerte in beiden Gruppen 28 Tage.
- Die deskriptive Analyse wurde anhand aller Skalen durchgeführt.
- Ein lineares Modell mit gemischten Effekten für die Analyse wiederholter Maßnahmen bewertete die Unterschiede zwischen den Studienarmen in Bezug auf die PRO-Endpunkte globaler Gesundheitszustand (GHS), körperliche Funktion und Rollenfunktion sowie Symptome wie Müdigkeit, Durchfall und Übelkeit/Erbrechen.
- Zu den klinischen Schlüsselzyklen in den ITT- und VGPR-Populationen (Patienten, die bis zum Zyklus 25 eine VGPR erreichten) gehörten die Zyklen 4, 7, 13 und 25;
- die Schlüsselzyklen entsprachen den medianen Zeiten bis zum Hauptansprechen.
- Ein klinisch bedeutsamer Unterschied wurde als ≥5 Punkte Unterschied zum Ausgangswert definiert.
Baseline:
- Insgesamt wurden 201 Patienten (102 ZANU; 99 IBR) in die Kohorte 1 aufgenommen.
- Die Ausgangscharakteristika waren in beiden Gruppen ähnlich, mit Ausnahme von Patienten im Alter von >75 Jahren (33,3 % vs. 22,2 %) und Patienten mit Anämie (Hämoglobin ≤110 g/L, 65,7 % vs. 53,5 %) in den Gruppen ZANU bzw. IBR.
Verträglichkeit:
- Unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisbeibehaltung oder -reduzierung, zum Absetzen des Medikaments und zu Todesfällen führten, waren in der IBR-Gruppe häufiger als in der ZANU-Gruppe.
- Die Compliance-Raten waren hoch (ZANU: 92%-97%; IBR: 89%-98%).
- In der ITT-Population waren die Werte für Durchfall und Übelkeit/Erbrechen im ZANU-Arm von der Ausgangssituation über alle wichtigen klinischen Zyklen hinweg stabil;
- bei den IBR-Patienten kam es zu einer Verschlechterung von Durchfall und Übelkeit/Erbrechen gegenüber der Ausgangssituation.
Behandlungsergebnisse:
- Bei anderen wichtigen PRO-Endpunkten wurden bei beiden Behandlungen Verbesserungen gegenüber dem Ausgangswert beobachtet, die jedoch nicht signifikant unterschiedlich waren (vgl. Tabelle im Originalabstract).
- Es gab keine CR. Die mediane Zeit bis zur VGPR wurde bei Patienten unter ZANU schneller erreicht (8 Monate [mo]) als unter IBR (17 mo) (CR + VGPR-Ansprechrate: 38,2 % gegenüber 25,3 % (P=0,0374);
- 31 Patienten unter ZANU, die bis zum 25. Zyklus auf VGPR ansprachen, hatten im Vergleich zu 17 Patienten unter IBR allgemein bessere Ergebnisse bei den PRO-Endpunkten.
- Unter den VGPR-Respondern waren die Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen bei Zyklus 7 klinisch bedeutsam für die körperliche Funktionsfähigkeit (10,42 [95% CI: 0,57, 20,28]; P=0,0387) und die Müdigkeit (-11. 76 [95% CI: -22,24, -1,28]; P=0,0288);
- und erneut in Zyklus 25, (10,45 [95% CI: 0,12, 20,79]; P= 0,0476) für körperliche Funktionsfähigkeit und (-13,53 [95% CI: -25,00, -2,06]; P=0,0220) für Müdigkeit.
- IBR-Patienten hatten im Vergleich zu ZANU in Zyklus 4 schlechtere Ergebnisse bei Durchfall (-19,83 [95% CI: -33,43, -6,24]; P=0,0053) und Übelkeit/Erbrechen (-10,98 [95%CI: - 22,21, 0,24], P=0,0549).
Fazit:
In der ASPEN-Studie war die Behandlung mit ZANU im Vergleich zu IBR bei Patienten mit WM und MYD88-Mutationen laut den Studienautoren mit größeren Verbesserungen der Lebensqualität verbunden. Klinisch bedeutsame Unterschiede fanden die Autoren bei Durchfall und Übelkeit/Erbrechen sowohl in der ITT- als auch in der VGPR-Population in früheren Behandlungszyklen sowie bei der langfristigen körperlichen Funktionsfähigkeit und Müdigkeit bei Patienten, die eine VGPR erreichten. Bei Patienten, die bis Zyklus 25 eine VGPR erreichten, führte die Behandlung mit ZANU im Vergleich zu IBR zu einer früheren und dauerhaften Verbesserung der HRQoL, was mit einer kürzeren medianen Zeit bis zur VGPR vereinbar ist.