Gene therapy and cellular immunotherapy
Presentation during EHA2023: All Oral presentations will be presented between Friday, June 9, and Sunday, June 11, and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 19 until Monday, August 14, 2023, on the Congress platform.
Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- IMMUNE EFFECTOR CELL ASSOCIATED HEMATOTOXICITY (ICAHT) FOLLOWING CAR T-CELL THERAPY: INTERNATIONAL SURVEY AND CONSENSUS GUIDELINES ON ITS GRADING, DIAGNOSIS, AND MANAGEMENT ON BEHALF OF EHA AND EBMT
- FIRST IN HUMAN DATA OF NKX019, AN ALLOGENEIC CAR NK FOR THE TREATMENT OF RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B-CELL MALIGNANCIES
- SAFETY AND EFFICACY OF OBECABTAGENE AUTOLEUCEL (OBE-CEL), A FAST-OFF RATE CD19 CAR IN RELAPSED/REFRACTORY ADULT B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA:TOP LINE RESULTS OF THE PIVOTAL FELIX STUDY
- CYTOPENIAS, AGE AND CAR-HEMATOTOX SCORE PREDICT THE DEVELOPMENT OF POST CAR T-CELL THERAPY-RELATED MYELOID NEOPLASMS
- EDIT-301 SHOWS PROMISING PRELIMINARY SAFETY AND EFFICACY RESULTS IN THE PHASE I/II CLINICAL TRIAL (RUBY) OF PATIENTS WITH SEVERE SICKLE CELL DISEASE USING HIGHLY SPECIFIC AND EFFICIENT ASCAS12A ENZYME
EFFICACY & SAFETY OF TISAGENLECLEUCEL IN PEDIATRIC & YOUNG ADULT PATIENTS (PTS) WITH RELAPSED OR REFRACTORY (R/R) MATURE B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA (NHL)
Minard-Colin V., et al. Jun 11, 2022; 357119; S255
Tisagenlecleucel: Wirksam bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r reifem B-NHL – ermutigendes OS
Die Autoren berichten über die primären Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der globalen, multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-BIANCA-Studie (NCT03610724) bei Patienten ≤ 25 Jahre und ≥ 6 kg beim Screening mit histologisch bestätigtem CD19+ r/r reifem B-NHL nach ≥ 1 vorherigen Behandlungslinien und nach erfolgreicher Leukapherese. Therapieschema:
- Die Patienten erhielten eine optionale Überbrückungschemotherapie und Fludarabin/Cyclophosphamid oder Cytarabin/Etoposid zur Lymphdepletion vor einer intravenösen Einzelinjektion von Tisagenlecleucel (Zieldosisbereich 0,2-5 x 106/kg Körpergewicht [Pat. ≤ 50 kg] oder 0,1-2,5 x 108 [Pat. > 50 kg ] CAR+ lebensfähige T-Zellen).
Es erhielten 33/34 der eingeschlossenen Patienten Tisagenlecleucel (EAS, N=28).
- Durchschnittsalter: 13 Jahre (3–22 Jahre), 70 % männlich,
- 55 % mit BL
- 45 % mit LBCL.
- Patienten erhielten im Median 2 vorherige Therapien:
- - 18 % erhielten vorherige Stammzelltransplantation [SCT]),
- 85 % hatten bei Erstdiagnose eine Erkrankung im Stadium III/IV,
- 15 % waren primär refraktär,
- 30 % waren refraktär
- 55 % hatten einen Rückfall/ bei Studieneintritt fortgeschritten.
- mediane Zeit von der Aufnahme bis zur Infusion: 35 Tage (Bereich: 7–62 Tage).
- mediane Zeit von der Tisagenlecleucel-Infusion bis zum Datenschnitt: 16 Monate (Bereich: 6–30 Monate).
- 94 % erhielten eine Überbrückungschemotherapie.
Therapieergebnisse:
- ORR: 32 % (95 % KI: 15,9–52,4);
- CR: 7 % .
- Die Subgruppenanalyse legte nahe: Patienten mit BL hatten eine niedrigere ORR als Patienten mit LBCL (20 % vs. 46 %).
- medianes PFS: 2,5 Monate (95 % KI: 1,1–2,9);
- medianes OS: 11,4 Monate (95 % KI: 3,4 – nicht schätzbar);
- geschätztes 12-Monats-PFS und OS: 23 % (95 %-KI: 8,9–40,3) bzw. 47 % (95 %-KI: 26,6–65,0).
- Von den 18 BL-Patienten sind 7 (39 %) nach der Infusion am Leben (1 erhielt eine allogene SCT, 1 eine Operation, 3 andere tx und 2 keine anderen tx).
Verträglichkeit:
- keine tx-bedingten Todesfälle;
- Die meisten tx-bedingten unerwünschten Ereignisse ≥ 3 (94 %) und schwere (52 %) traten ≤ 8 Wochen nach der Infusion auf.
- Ein neurologisches Ereignis (NE) trat bei 27 % auf;
- 15 % hatten eine gr ≥ 3 NE
- keiner hatte eine gr 5 NE.
- Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS; gemäß Kriterien von Lee 2014) trat bei 70 % auf, 9 % hatten ein CRS der Gr. 3 und es gab kein CRS der Gr. ≥ 4.
- mediane Zeit bis zum Einsetzen und der Dauer der CRS: 6 Tage (Bereich 1–27 Tage) bzw. 5 Tage (Bereich 1–13 Tage).
- Nur 1 Patient starb ≤ 30 Tage nach der Infusion aufgrund von Krankheitsprogression.
Kinetik:
- Der geometrische Mittelwert der maximalen Expansion (Cmax) über alle Patienten betrug 5730 Kopien/μg,
- mediane Zeit bis zur Cmax: 12,8 Tage (Bereich: 2,5–21,9 Tage) gemäß qPCR.
- mediane Persistenz der CAR-T-Zellen bei Patienten mit CR oder PR: 182 Tage (Bereich: 20,9–562 Tage).
Tisagenlecleucel zeigte laut den Studienautoren Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r reifem B-NHL und eine vergleichbare Sicherheit wie bei Erwachsenen mit DLBCL. Das OS ist ermutigend; Für die optimale Positionierung von Tisagenlecleucel bei der Behandlung von pädiatrischem r/r B-NHL fordern die Autoren jedoch weitere Untersuchungen, insbesondere für BL, das sehr aggressiv und in der Rezidivsituation schwierig zu behandeln ist.
TABELECLEUCEL FOR EBV-DRIVEN POST-TRANSPLANT LYMPHOPROLIFERATIVE DISEASE FOLLOWING ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL OR SOLID ORGAN TRANSPLANT AFTER FAILURE OF RITUXIMAB ± CHEMOTHERAPY (ALLELE)
Prockop S., et al. Jun 11, 2022; 357120; S256
Tabelecleucel: Vvielversprechende ORR und OS in einer Patientenpopulation mit schlechtem Überleben und ohne zugelassene Therapien
Tabelecleucel ist eine in der Entwicklung befindliche, handelsübliche, allogene Epstein-Barr-Virus (EBV)-spezifische T-Zell-Immuntherapie, die bei Patienten (PTS) mit EBV-bedingter lymphoproliferativer Erkrankung nach Transplantation (EBV+ PTLD) untersucht wird. In der vorliegenden Studie berichten die Autoren die Daten aus der laufenden Phase-3-ALLE-Studie (NCT03394365), einer multizentrischen, offenen Studie zur Untersuchung von Tabelecleucel bei Patienten mit EBV+ PTLD nach HCT nach R-Versagen (n=33) und nach SOT nach R±C-Versagen (n=33).
Therapieschema:
Die Patienten erhalten Tabelecleucel mit 2 x 106 Zellen/kg an den Tagen 1, 8 und 15 in 35-Tage-Zyklen.
Baselinecharakteristika:
- 38 Patienten (14 HCT, 24 SOT) von IORA waren auswertbar und hatten die Möglichkeit eines 6-monatigen FU.
- medianes Alter: 52,9 (Bereich 3,2–81,5) Jahre,
- 44,4 %/47,2 % der Patienten hatten ein hohes/mittleres Risiko pro PTLD-adaptiertem prognostischem Index
- die mediane Anzahl der Linien einer vorherigen systemischen Behandlung betrug 1 (Bereich 1–5).
- R/R HCT- und SOT-Patienten erhielten einen Median (Bereich) von 3 (1–5) bzw. 2 (1–6) Zyklen Tabelecleucel.
Behandlungsergebnisse:
- ORR: 50,0 % (19/38, 95 % KI: 33,4; 66,6)
- 50,0 % (7/14, 95 % KI: 23,0; 77,0) in HCT
- 50,0 % (12/24, 95 % KI: 29,1). , 70,9) in SOT (vgl. Tabelle im Abstract).
- Insgesamt betrug die mediane TTR 1,1 (0,7–4,7) Monate,
- 11 von 19 Respondern hatten eine DOR > 6 Monate
- die mediane DOR wurde nicht erreicht (vgl. Tabelle im Abstract).
- Das mediane OS betrug insgesamt 18,4 (95 % KI: 6,9, NE) Monate,
- noch nicht erreicht für HCT,
- 16,4 (95 % KI: 3,5, NE) Monate für SOT.
- Die 1-Jahres-Überlebensraten betrugen insgesamt 61,1 % (95 %-KI: 42,9; 75,0), 66,8 % (95 %-KI: 32,4; 86,6) für HCT und 57,4 % (95 %-KI: 35,2; 74,5) für SOT.
- Das mediane OS war NR (95 % KI: 16,4, NR) für Responder und 5,7 (95 % KI: 1,8; 12,1) Monate für Non-Responder.
- Responder hatten eine höhere 1-Jahres-Überlebensrate als Non-Responder: 89,2 % (95 %-KI: 63,1; 97,2) vs. 32,4 % (95 %-KI: 12,1; 54,9) (vgl. Tabelle im Abstract).
Verträglichkeit:
- Schwerwiegende behandlungsbedingte UEs (TEAEs) und tödliche TEAEs wurden bei 57,1 % bzw. 7,1 % der HCT-Patienten und 62,5 % bzw. 16,7 % der SOT-Patienten berichtet.
- Kein tödliches TEAE war behandlungsbedingt.
- Es gab keine Berichte über TFR, Infusionsreaktionen, Zytokinfreisetzungssyndrom, Markabstoßung oder Übertragung von Infektionskrankheiten
- keine Fälle von Graft-versus-Host-Reaktion oder Organabstoßung, die im Zusammenhang mit Tabelecleucel berichtet wurden.
Die Phase-3-Daten von Tabelecleucel zeigen laut den Studienautoren klinisch bedeutsame Ergebnisse und vielversprechende ORR und OS in einer Patientenpopulation mit schlechtem Überleben und ohne zugelassene Therapien. Tabelecleucel war gut verträglich. Es gab keine typischerweise bei anderen adoptiven T-Zell-Therapien beobachteten Anzeichen von Sicherheitsbedenken.
A PHASE 1, FIRST-IN-HUMAN, DOSE-ESCALATION CLINICAL TRIAL OF MEMORY-ENRICHED CD30-CAR T-CELL THERAPY FOR THE TREATMENT OF RELAPSED OR REFRACTORY HODGKIN LYMPHOMA AND CD30+ T-CELL LYMPHOMA
Carolina Caballero A., et al. Jun 11, 2022; 357121; S257
Belege für die Machbarkeit und Sicherheit von HSP-CAR30 für stark vorbehandelte HL-Patienten
Die Autoren haben ein verfeinertes CD30-CAR-T (HSP-CAR30) entwickelt, das auf ein proximales Epitop innerhalb des CD30-Moleküls abzielt, um lösliches CD30 zu überwinden, und Produkte erzeugt, die in Gedächtnis-T-Zellen angereichert sind, um eine effiziente Transplantation, Persistenz und Verbesserung der Antitumorwirksamkeit zu gewährleisten (Alvarez- Fernandez et al., 2021). Hier berichten sie über die Ergebnisse ihrer Phase-1-Studie zur Bewertung von HSP-CAR30 zur Behandlung von R/R HL und CD30+ T-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (T-NHL) (NCT04653649).
Sie führten eine Dosiseskalationsstudie der Phase 1 bei 11 Patienten mit R/R HL oder CD30+ T-NHL durch. HL-Patienten waren refraktär (R/R) für Behandlungen einschließlich Chemotherapie, Brentuximab und Anti-PD-1-Antikörper, während T-NHL-Patienten R/R für mindestens 2 Chemotherapiebehandlungen waren.
- T-Zellen wurden mit einem Lentivirus transduziert, das für ein kostimuliertes 4-1BB-CAR der zweiten Generation codiert, das ein scFv enthält, das gegen ein Epitop aus dem proximalen, nicht spaltbaren Teil des CD30-Proteins gerichtet ist. Drei Zelldosisniveaus wurden bewertet: DL1 (3 x 106/kg), DL2 (5 x 106/kg) und DL3 (10 x 106/kg) CAR30+ T-Zellen.
Es wurden 11 Patienten (9 HL und 2 CD30+ T-NHL) aufgenommen und einer Leukapherese unterzogen.
- Davon erhielten 10 Patienten HSP-CAR30: 3 Patienten bei DL1, 3 bei DL2 und 4 bei DL3. Das Durchschnittsalter betrug 49,9 Jahre (Bereich 21–65).
- mittlere Anzahl vorheriger Behandlungslinien: 4,6 (Bereich 3–7).
- Ein Patient wurde wegen fehlender T-Zell-Expansion nicht behandelt.
- Alle Patienten erhielten LD vor der Infusion, Fludarabin/Bendamustin bei HL-Patienten (n=8) und Fludarabin/Cyclophosphamid bei T-NHL (n=2).
- mittlere HSP-CAR30-Expression: 94,79 ± 3,38 % (±SD).
- Die Untergruppe der Gedächtnis-T-Zellen umfasste 93,07 ± 4,8 % (± SD) bei CD4+ und 91,64 ± 4,9 % (± SD) bei CD8+.
Verträglichkeit:
- Die mittlere Zeit bis zum Erreichen des HSP-CAR30-Zellspitzenspiegels betrug über alle Dosierungen hinweg 29 Tage (Bereich 6–98).
- CAR+ T-Zellen waren bis zu 11 Monate nach der Infusion mittels Durchflusszytometrie nachweisbar.
- Die HSP-CAR30-Infusion wurde gut vertragen;
- es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs).
- Relevante Nebenwirkungen sind in der Tabelle im Abstract aufgeführt.
- Bei 6 (60 %) Patienten wurde ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 1 beobachtet.
- Kein Patient entwickelte eine Neurotoxizität.
- Selbstlimitierender Hautausschlag wurde bei 4 (40 %) Patienten beobachtet.
- Ein Patient mit Cytomegalovirus (CMV)-Infektionen in der Vorgeschichte hatte eine CMV-Pneumonie.
- Ein anderer Patient entwickelte Lungentuberkulose.
Behandlungsergebnisse:
- Beim Datenschnitt (21. Februar 2021) betrug das mediane FU 204 Tage (60–351).
- Das beste objektive Ansprechen war 100 %, einschließlich 5 (50 %) Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR), alle mit HL (DL1=1; DL2=3; DL3=1).
- Drei Patienten sind an fortschreitender Erkrankung gestorben (2 T-NHL und 1 HL).
- Es gab keine Mortalitätsereignisse ohne Rückfall.
- medianes PFS und medianes OS wurden nicht erreicht.
- Das sechsmonatige PFS für HL-Patienten betrug 75 %.
In dieser ersten europäischen akademischen CART-Studie, in der ein mit T-Zellen-Gedächtnis angereichertes CART 30 bewertet wird, lieferte die Phase-1-Studie laut den Studienautoren Belege für die Machbarkeit und Sicherheit von HSP-CAR30. Darüber hinaus hat HSP-CAR30 eine vielversprechende Wirksamkeit bei stark behandelten HL-Patienten gezeigt, die in einer bereits begonnenen Phase-2-Studie untersucht wird.
LISOCABTAGENE MARALEUCEL (LISO-CEL) AS SECOND-LINE THERAPY FOR R/R LARGE B-CELL LYMPHOMA (LBCL) IN PATIENTS NOT INTENDED FOR HSCT: PRIMARY ANALYSIS FROM THE PHASE 2 PILOT STUDY
Sehgal A., et al. Jun 11, 2022; 357122; S258
Liso-Cel 2nd-Line beim LBCL mit ≥ 1 Frailty-Kriterium und nicht vorgesehenem HSZT: Deutliches und dauerhaftes ORR und CR.
Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) LBCL nach Erstlinienbehandlung, die sich keiner Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) und hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen können, haben schlechte Ergebnisse und begrenzte Behandlungsoptionen. PILOT (NCT03483103) untersuchte Liso-Cel, ein autologes, auf CD19 gerichtetes T-Zellprodukt des chimären Antigenrezeptors (CAR) als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit R/R LBCL, die nicht für eine HSZT vorgesehen sind und die folgenden Frailty-Kriterien ≥ 1 erfüllten:
- Alter ≥ 70 Jahre,
- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 2,
- Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid ≤ 60 %,
- linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %,
- Kreatinin-Clearance < 60 ml/min oder
- Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase > 2 × der oberen Normgrenze.
- Eine Überbrückungstherapie war erlaubt.
Therapieschema:
- Die Patienten erhielten eine Lymphdepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin, gefolgt 2–7 Tage später von einer Liso-Cel-Infusion mit einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen.
Von 74 Patienten, die sich einer Leukapherese unterzogen, erhielten 61 Liso-Cel und 1 ein fehlerhaftes Produkt (d.h. ein Produkt, bei dem eine der CD8- oder CD4-Zellkomponenten eine der Anforderungen nicht erfüllte, um als Liso-Cel zu gelten).
- Häufige Gründe für den Abbruch vor der Infusion waren Tod und Verlust der Anspruchsberechtigung (jeweils 5).
- Bei mit Liso-Cel behandelten Patienten betrug das mediane Alter 74 Jahre (Bereich 53–84; 79 % ≥ 70 Jahre) und 69 %, 26 % und 5 % erfüllten 1, 2 bzw. 3 Frailty-Kriterien;
- 26 % hatten einen ECOG PS von 2
- 44 % hatten einen Hämatopoetischen Zelltransplantations-spezifischen Komorbiditätsindex-Score ≥ 3.
Behandlungsergebnisse:
- Nach der Erstlinienbehandlung waren 54 % Chemotherapie-refraktär,
- 21 % innerhalb von 12 Monaten mit Rückfall
- 25 % nach 12 Monaten mit Rückfall;
- 51 % der Patienten erhielten eine Überbrückungs-Chemotherapie.
- medianer FU während der Studie: 12,3 Monate (1,2–26,5).
- ORR und CR: 80 % bzw. 54 % (vgl. Tabelle im Abstract).
- mediane Ansprechdauer und PFS: 12,1 Monate bzw. 9,0 Monate.
- medianes OS: nicht erreicht.
Verträglichkeit:
- häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) waren Neutropenie (51 %), Müdigkeit (39 %) und CRS (38 %),
- wobei CRS Grad 3 bei 1 Patient (2 %) und keine CRS-Ereignisse Grad 4/5.
- NE jeden Grades wurden bei 31 % (n = 19) der Patienten beobachtet;
- NE Grad 3 bei 5 % (n = 3) der Patienten aber keine NE Grad 4/5.
- 7% (n = 4) erhielten nur Tocilizumab, 3 % (n = 2) erhielten nur Kortikosteroide und 20 % (n = 12) erhielten sowohl Tocilizumab als auch Kortikosteroide zur Behandlung von CRS und/oder NE.
- Insgesamt traten TEAEs Grad ≥ 3 bei 79 % (n = 48) der Patienten auf,
- TEAEs Grad 5 bei 2 Patienten (beide aufgrund von COVID-19).
- An Tag 29 hatten zwei Patienten (3 %) Infektionen vom Grad 3/4
- 15 (25 %) eine Neutropenie vom Grad ≥ 3.
In der PILOT-Studie hat Liso-Cel als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit LBCL, die ≥ 1 Frailty-Kriterien erfüllten und für die keine HSZT vorgesehen war, zu einem deutlichen und dauerhaften Gesamt- und vollständiges Ansprechen geführt. Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken.
DUAL ANTIGEN TARGETING WITH CO-TRANSDUCED CD19/22 CAR T CELLS FOR RELAPSED/REFRACTORY ALL
Ghorashian S., et al. Jun 11, 2022; 357123; S259
CD19/22-Targeting-CAR-T-Zellen: Akzeptables Sicherheitsprofil mit robuster Expansion/Persistenz und früher Wirksamkeit
Negatives CD19-Escape ist eine Hauptursache für Rückfälle nach einer CD19-CAR-T-Zelltherapie bei rezidivierter/refraktärer (r/r) pädiatrischer ALL, und das duale Targeting von CD19/CD22 kann dies überwinden. AUTO1 ist eine autologe CD19-CART-T-Zelltherapie mit schneller Abschaltrate und bei ALL mit einer hervorragenden Persistenz (Ghorashian et al. Nat.Med. 2019). Darauf aufbauend haben die Autoren AUTO1/22 entwickelt, in dem autologe T-Zellen mit 2 verschiedenen lentiviralen Vektoren kotransduziert werden, die unser bestehendes CD19 CAR und ein neuartiges CD22CAR codieren. Letzteres ist darauf ausgelegt, Ziele mit geringer Antigendichte zu erkennen. AUTO1/22 wurde in einer Phase-I-Studie bei Kindern/jungen Erwachsenen mit r/rALL (NCT02443831) untersucht.
Die Autoren zeigen, dass duale CD19/22-Targeting-CAR-T-Zellen, die durch Kotransduktion erzeugt wurden, ein akzeptables Sicherheitsprofil mit robuster Expansion/Persistenz und früher Wirksamkeit in einer stark vorbehandelten Kohorte aufweisen. Bis heute haben sie bei begrenztem FU keinen Antigen-negativen Rückfall beobachtet, es ist jedoch ein längeres FU erforderlich.