CLL: Clinical

Presentation during EHA2023: All Oral presentations will be presented between Friday, June 9, and Sunday, June 11, and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 19 until Monday, August 14, 2023, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

  • VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB FOR PREVIOUSLY UNTREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: 6-YEAR RESULTS OF THE RANDOMIZED CLL14 STUDY
  • EFFICACY AND SAFETY RESULTS OF MOLTO, A MULTICENTER, OPEN LABEL, PHASE II CLINICAL TRIAL EVALUATING VENETOCLAX, ATEZOLIZUMAB AND OBINUTUZUMAB COMBINATION IN RICHTER SYNDROME
  • TIME-LIMITED VENETOCLAX AND IBRUTINIB FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CLL WHO HAVE UNDETECTABLE MRD – 4-YEAR FOLLOW UP FROM THE RANDOMIZED PHASE II VISION/HO141 TRIAL
  • OTHER MALIGNANCIES IN THE HISTORY OF CLL: THE FINAL ANALYSIS OF THE INTERNATIONAL MULTICENTER STUDY CONDUCTED BY ERIC, IN HARMONY
  • IBRUTINIB VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH ASYMPTOMATIC, TREATMENT-NAÏVE EARLY STAGE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL): FINAL RESULTS OF THE PHASE 3, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED CLL12 TRIAL
  • FINAL 7-YEAR FOLLOW UP AND RETREATMENT SUBSTUDY ANALYSIS OF MURANO: VENETOCLAX-RITUXIMAB (VENR)-TREATED PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (R/R CLL)
  • ZANUBRUTINIB VS BENDAMUSTINE + RITUXIMAB IN PATIENTS WITH TREATMENT-NAÏVE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA/SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA (CLL/SLL): EXTENDED FOLLOW-UP OF THE SEQUOIA STUDY
  • ZANUBRUTINIB VS IBRUTINIB IN RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AND SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA (R/R CLL/SLL): IMPACT ON HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE (HRQOL)

VENETOCLAX-OBINUTUZUMAB FOR PREVIOUSLY UNTREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA: 6-YEAR RESULTS OF THE RANDOMIZED CLL14 STUDY

Al-Sawaf O. Jun 8, 2023; 387845; S145

The presentation was given at Press Briefing

 

Einjähriges Ven-Obi-Regime wirksame Option mit fester Dauer für Patienten mit CLL und Begleiterkrankungen

Venetoclax-Obinutuzumab (Ven-Obi) mit fester einjähriger Dauer ist laut den Studienautoren eine Standardbehandlung für Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).  Aufgrund der laufenden Nachbeobachtung bietet die CLL14-Studie einzigartige Einblicke in die Langzeitergebnisse von Patienten nach Abschluss der Ven-Obi-Behandlung. Ziel dieses Berichts ist es, aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus der laufenden Nachbeobachtung bereitzustellen.

Studienanlage:

  • Patienten mit zuvor unbehandelter CLL und Begleiterkrankungen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 12 Zyklen Venetoclax mit 6 Zyklen Obinutuzumab oder 12 Zyklen Chlorambucil mit 6 Zyklen Obinutuzumab ( Clb-Obi).
  • Der primäre Endpunkt war das vom Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS).
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten Sicherheit, minimale Resterkrankungsrate (MRD), Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) und Gesamtüberleben (OS).
  • Die Nachbeobachtung läuft.

Behandlungsergebnisse:

  • Von den 432 eingeschlossenen Patienten wurden 216 nach dem Zufallsprinzip der Behandlung mit Ven-Obi und 216 der Behandlung mit Clb-Obi zugewiesen.
  • Bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 76,4 Monaten (Interquartilbereich 52,5–80,5) blieb das PFS für Ven-Obi im Vergleich zu Clb-Obi überlegen (median 76,2 vs. 36,4 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,40 [95 %-KI 0,31–0,52], p <0,0001).
  • Sechs Jahre nach der Randomisierung betrug die geschätzte, vom Prüfer ermittelte PFS-Rate 53,1 % nach Ven-Obi und 21,7 % nach Clb-Obi.
  • Eine fortschreitende Erkrankung (Progressive Disease, PD) trat in 67 Fällen im Ven-Obi-Arm mit 39 Einleitungen der Zweitlinienbehandlung und in 141 Fällen im Clb-Obi-Arm (mit 103 Zweitlinienbehandlungen) auf.
  • Die TTNT war nach Ven-Obi signifikant länger (6-Jahres-TTNT 65,2 % vs. 37,1 %; HR 0,44, 95 %-KI 0,33–0,58, p<0,0001).
  • In beiden Armen waren BTK-Inhibitoren die häufigsten Zweitlinienbehandlungen (61,5 % im Ven-Obi-Arm, 55,4 % im Clb-Obi-Arm).
  • Der PFS- und TTNT-Unterschied zwischen den beiden Armen blieb in allen Risikogruppen erhalten, einschließlich Patienten mit TP53-Mutation/Deletion (medianes PFS 51,9 vs. 20,8 Monate; medianes TTNT 57,3 vs. 29,0 Monate) und nicht mutiertem IGHV-Status (medianes PFS 64,8 vs. 26,9 Monate; medianes TTNT). 85,4 vs. 40,6 Monate).
  • Die multivariate Analyse identifizierte TP53-Deletion/Mutation, nicht mutiertes IGHV und eine Lymphknotengröße ≥ 5 cm als unabhängige negative Prognosefaktoren für PFS bei mit Ven-Obi behandelten Patienten.
  • Fünf Jahre nach Abschluss der Behandlung hatten 17 (7,9 % der zu behandelnden Population) Patienten im Ven-Obi-Arm immer noch uMRD (<10-4 nach NGS im peripheren Blut), 22 (10,2 %), hatten einen niedrigen (L )-MRD (≥ 10-4 und < 10-2) und 23 (10,6 %) hohe (H)-MRD (≥ 10-2), im Vergleich zu 4 (1,9 %) uMRD und 9 (4,2 %) L-MRD und 18 (8,3 %) H-MRD im Clb-Obi-Arm.
  • Insgesamt wurden 48 Todesfälle im Ven-Obi-Arm (9 PD-bedingt) und 70 im Clb-Obi-Arm (26 PD-bedingt) gemeldet;
  • Die OS-Rate nach 6 Jahren betrug 78,7 % im Ven-Obi-Arm und 69,2 % im Clb-Obi-Arm (HR 0,69 [0,48–1,01], p = 0,052). Sekundäre maligne Erkrankungen wurden bei 30 Patienten im Ven-Obi-Arm und 18 im Clb-Obi-Arm gemeldet; Die kumulativen Inzidenzen 6 Jahre nach der Randomisierung betrugen 14,2 % bzw. 8,5 % (p = 0,071). Zwei Richter-Transformationen wurden im Ven-Obi-Arm und vier im Clb-Obi-Arm gemeldet. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit:

Diese Daten bestätigen laut den Studienautoren einen langfristigen PFS-Vorteil der Ven-Obi-Behandlung mit fester Dauer im Vergleich zu Clb-Obi, einschließlich Patienten mit Hochrisiko-CLL. Fünf Jahre nach Abschluss von Ven-Obi befanden sich über die Hälfte der Patienten weiterhin in Remission und über 60 % benötigten keine Zweitlinienbehandlung. Das einjährige Ven-Obi-Regime ist nach Ansicht der Autoren eine wirksame Option mit fester Dauer für Patienten mit CLL und Begleiterkrankungen.

GENOMIC EVOLUTION AND RESISTANCE TO PIRTOBRUTINIB IN COVALENT BTK-INHIBITOR (CBTKI) PRE-TREATED CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL) PATIENTS: RESULTS FROM THE PHASE I/II BRUIN STUDY

Brown J. Jun 8, 2023; 387846; S146

Viele erworbene BTK-Mutationen zu Studienbeginn bei niedrigem VAF bereits vorhanden

Pirtobrutinib, ein hochselektiver, nicht-kovalenter (reversibler) BTKi, zeigte eine breite Wirksamkeit bei Patienten (Patienten) mit CLL/SLL, die gegen cBTKi resistent waren. Doch Resistenzmechanismen gegen deb BTKi wurden bisher nicht systematisch analysiert.

Studienanlage:

  • Die Studienautoren untersuchten die genomische Entwicklung der Pirtobrutinib-Resistenz bei mit cBTKi vorbehandelten CLL/SLL-Patienten, die in der Phase 1/2 mit Pirtobrutinib-Monotherapie behandelt wurden.
  • In diese Analyse wurden Patienten der BRUIN-Studie (NCT03740529) einbezogen, bei denen es später zu einer Krankheitsprogression (PD) kam.
  • Die gezielte Next-Generation-Sequenzierung (NGS) aller Exons von 74 relevanten Genen wurde zentral an mononuklearen Zellen des peripheren Blutes durchgeführt, die zu Studienbeginn und bei oder nahe der PD gesammelt wurden.
  • Somatische Mutationen wurden mit einer Nachweisgrenze (LoD) von 5 % der Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) gemeldet.
  • Eine manuelle Inspektion von BTK-Exons mit einer LoD von 1 % wurde durchgeführt, um festzustellen, ob bei PD identifizierte BTK-Mutationen zu Studienbeginn bei <5 % VAF vorhanden waren.

Baseline:

  • Bei 49 mit cBTKi vorbehandelte CLL-Patienten, bei denen es unter Pirtobrutinib zu einer Progression kam, waren gepaarte NGS-Daten zu Studienbeginn und PD verfügbar.
  • In dieser Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 69 Jahren (Bereich: 36–86),
  • die mittlere Anzahl der vorherigen Linien betrug 4 (Bereich: 1–10) und
  • 41 Patienten (84 %) hatten die vorherige cBTKi aufgrund von PD abgebrochen.
  • Die Patienten erhielten einen oder mehrere der folgenden cBTKi:
    • Ibrutinib (n = 44, 90 %),
    • Acalabrutinib (n = 10, 20 %) oder
    • Zanubrutinib (n = 1, 2 %).

Studienergebnisse:

  • Die ORR gegenüber Pirtobrutinib (einschließlich PR-L) betrug 80 %.
  • Die häufigsten Veränderungen zu Studienbeginn waren Mutationen in BTK (51 %), TP53 (49 %), ATM (27 %), NOTCH1 (20 %), SF3B1 (18). %), und PLCG2 (10 %).
  • Unter den 25 Patienten mit ≥1 BTK-Mutation, die zu Studienbeginn festgestellt wurde, waren BTK-Mutationen C481S (n=23), C481R (n=4), C481Y (n=2), C481F (n=1) und T474I (n=1).
  • BTK C481 VAF-Abnahme oder vollständige Clearance wurde bei PD bei fast allen Patienten beobachtet (92 %, 22/24, mittlere VAF-Abnahme = 100 %).
  • NGS-Proben bei PD zeigten, dass 71 % (35/49) der Patienten eine Mutation ≥ 1 erwarben, wobei 55 % (27/49) eine Mutation ≥ 1 BTK erwarben.
  • Unter diesen 27 Patienten wurden insgesamt 36 erworbene BTK-Mutationen identifiziert;
  • Am häufigsten waren Gatekeepermutationen (T474I/F/L/Y, 17/49, 35 %), Kinase-gestörte Mutationen (L528W, 9/49, 18 %) und Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) proximal zur ATP-Bindung Tasche (6/49, 12 %; einschließlich V416L (n=2), A428D (n=2), D539G/H (n=1), Y545N (n=1)) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die manuelle Untersuchung auf erworbene BTK-Mutationen bei PD in den entsprechenden Ausgangsproben ergab, dass 9 Mutationen (bei 8 Patienten) bereits zu Beginn bei niedrigen VAFs (1–4 %) vorlagen.
  • Dazu gehörten 6 Gatekeeper T474I/L, 2 Kinase-gestörte L528W und 1 VUS A428D.
  • Diese Patienten sprachen auf Pirtobrutinib an (6/8, 75 % ORR) und hatten zuvor Ibrutinib (n=5) und Acalabrutinib (n=4) erhalten.
  • Die am häufigsten erworbenen Nicht-BTK-Mutationen waren TP53 (7/49, 14 %) und PLCG2 (4/49, 8 %).

Fazit:

Patienten, die unter Pirtobrutinib Fortschritte machten, zeigten eine Clearance von BTK-C481-Klonen und das Auftreten oder Wachstum von Nicht-BTK-Mutationen. C481-Klone, insbesondere Gatekeeper-T474- und Kinase-beeinträchtigte L528W-Mutationen, sowie andere VUS. Die Studienautoren konnten zeigen, dass viele erworbene BTK-Mutationen zu Studienbeginn bei niedrigem VAF bereits vorhanden waren. Dies ist auf das Auftreten bei früheren cBTKi-Mutationen zurückzuführen. Wichtig für die Autoren ist, dass diese Baseline-Kinasedomänen-BTK-Mutationen die Wirksamkeit von Pirtobrutinib nicht ausschlossen. Rund die Hälfte der Patienten zeigten keine BTK-Mutationen und 29 % bekamen keine

Mutationen in diesem gezielten Panel. Dies lässt auf alternative Resistenzmechanismen schließen. Ob ähnliche Resistenzmuster auftreten würden, wenn Pirtobrutinib in früheren Therapielinien oder vor der cBTKi-Behandlung eingesetzt würde, bleibt für die Autoren ungewiss.

EFFICACY AND SAFETY RESULTS OF MOLTO, A MULTICENTER, OPEN LABEL, PHASE II CLINICAL TRIAL EVALUATING VENETOCLAX, ATEZOLIZUMAB AND OBINUTUZUMAB COMBINATION IN RICHTER SYNDROME

Frustaci A. Jun 8, 2023; 387847; S147

Kombination aus Atezolizumab, Obinutuzumab und Venetoclax beim zuvor unbehandelten DLBCL-RS wirksam

Die Chemoimmuntherapie ist die konventionelle Erstbehandlung von Patienten mit der Variante des DLBCL, des Richter-Syndroms (RS). Antwortrate und Antwortdauer sind jedoch für die Studienautoren unbefriedigend. Die Biologie von RS (z. B. die hohe Defektrate des DNA-Schadensreaktionswegs und die hohe Tumormutationslast in Verbindung mit der Expression der PD1/PDL1-Achse) veranlasst die Untersuchung von Nicht-Chemo-Kombinationen mit wirksamen Wirkstoffen, die TP53-Anomalien umgehen und eine Antitumor Immunantwort auslösen.

Studienanlage:

  • Die multizentrische internationale Phase-2-Studie MOLTO (NCT04082897) soll die Aktivität und Sicherheit der Kombination von Ofatezolizumab (humanisierter monoklonaler PD-L1 Antikörper), Venetoclax (BCL2-Inhibitor) und Obinutuzumab (Anti-CD20-MoAb) in der Behandlung therapienaiver Patienten mit DLBCL-Variante von RS bewerten.
  • Die Behandlung bestand aus 35 q21 Zyklen mit Obinutuzumab (1000 mg C1-8), Atezolizumab (1200 mg C1-18) und Venetoclax (400 mg/Tag C1-35).

Baseline:

  • Insgesamt wurden 28 geplante Patienten aufgenommen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract). Drei Patienten waren für den primären Endpunkt aufgrund einer G5-Infektion (n=1) oder eines vorzeitigen Abbruchs (n=2) nicht auswertbar.

Behandlungsergebnisse:

  • Laut Intention-to-Treatment betrug die ORR 67,9 % (19/28) und erreichte damit den primären Endpunkt.
  • Die Rate der vollständigen Remission (CR) betrug 28,6 % (8/28).
  • Keines der klinischen Merkmale beeinflusste die ORR-Leistung bei C6.
  • Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 11,6 Monaten befinden sich 11/19 Patienten (57,9 %) in kontinuierlicher Remission (8 unter aktiver Therapie, 2 erhielten eine allogene Transplantation, 1 wurde aufgrund von MDS abgebrochen), darunter 6 für ≥24 Monate.
  • Von den verbleibenden 8 Patienten kam es bei 7 nach durchschnittlich 14 Zyklen zu einer Progression, 1 starb an einer Sepsis bei C9 in Remission.
  • Die mittlere Ansprechdauer betrug 11,7 Monate, das mittlere PFS 16,2 Monate und das mittlere OS 31,6 Monate.
  • Von den 13 Patienten, bei denen es zu einer Progression kam, erhielten 4 eine Salvage-Therapie und sind nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 24,3 Monaten am Leben.
  • Bulky Disease und ECOG PS >1 beeinflussten das PFS.
  • Auf dem Treffen werden die Rate nicht messbarer MRD und die Auswirkungen von Mutationen und der Beziehung zwischen chronischer Lymphozyticleukämie und RS-Klon auf die Ergebnisse vorgestellt.

Verträglichkeit:

  • Bei 17 Patienten (60,7 %) wurden insgesamt 43 unerwünschte Ereignisse (AE) der G3-4-Klasse erfasst, überwiegend hämatologischer Natur (51,2 %).
  • Bei 6 Patienten (G3-4 bei 2) wurden immunbedingte Nebenwirkungen jeglichen Grades gemeldet, und keiner führte zum Abbruch.
  • Ein Tumorlysesyndrom wurde nicht beobachtet.
  • Infektionen ≥G3 traten bei 6 Patienten auf, darunter zwei G5.
  • Ein Patient entwickelte MDS.

Fazit:

Die Kombination aus Atezolizumab, Obinutuzumab und Venetoclax ist laut den Studienautoren bei Patienten mit zuvor unbehandeltem DLBCL-RS wirksam und führte bei einem Drittel der Responder zu dauerhaften, länger als zwei Jahre anhaltenden Remissionen.

TIME-LIMITED VENETOCLAX AND IBRUTINIB FOR PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CLL WHO HAVE UNDETECTABLE MRD – 4-YEAR FOLLOW UP FROM THE RANDOMIZED PHASE II VISION/HO141 TRIAL

Kater A. Jun 8, 2023; 387848; S148

MRD-gesteuerte V+I-Therapie für Patienten mit RR-CLL: Günstige Option

Beim RR CLL wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der MRD-gesteuerten Behandlungsunterbrechung von Venetoclax + Ibrutinib (V+I) mit der Option, V+I basierend auf dem Wiederauftreten der MRD wieder aufzunehmen, in der randomisierten Phase-2-Studie Ho141/VISION untersucht. Die Primäranalyse zeigte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil der MRD-basierten Beendigung und Wiedereinleitung.

Studienanlage:

  • Vorliegend die Analyse des langfristigen klinischen Ergebnisses und der MRD-Kinetik mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 50,8 Monaten für Patienten, die an der VISION-Studie teilnehmen.
  • Die Patienten erhielten I für 2 (28-tägige) Zyklen, gefolgt von einer V+I-Kombination.
  • Patienten, die bei Zyklus 15 (C15) eine zumindest teilweise Remission (PR) und eine flussbasierte nicht nachweisbare (u)MRD (<10-4) in Blut (PB) und Knochenmark (BM) erreichten, wurden im Verhältnis 1:2 zwischen I Erhaltungstherapie (Arm A) oder Behandlungsabbruch (Arm B) eingeteilt.
  • Bei Patienten in Arm B, die MRD-positiv wurden (>10-2), wurde die V+I-Therapie wieder aufgenommen.
  • MRD-positive Patienten bei C15 blieben auf I.

Baseline:

  • 225 Patienten wurden aufgenommen: mittleres Alter 68 Jahre (IQR 61–72),
  • mittlerer CIRS-Score 2 (IQR 1–4), Binet-Stadium B/C 84 %,
  • IGHV unmutiert: 64 %, TP53-Aberrationen: 24 %.
  • Zweiundsiebzig (32 %) der 225 Patienten erreichten uMRD und wurden randomisiert dem I-Erhaltungsarm (Arm A; n=24) oder dem Behandlungsabbrucharm B (n=48) zugeteilt.
  • Patienten, die die uMRD nicht erreichten (n=116), setzten die I-Erhaltungstherapie ohne Randomisierung fort, während 37 Patienten vor der Randomisierung vom Protokoll abwichen.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei allen eingeschlossenen Patienten (n=225) zeigte die Langzeitnachbeobachtung mit einem Median von 51 Monaten ein OS, PFS und Zeit bis zur nächsten Behandlung (TtNT) von 88 %, 79 % bzw. 83 %.
  • Patienten, die I-Erhaltungstherapie erhielten (nicht randomisiert), betrugen OS, PFS und TtNT 86 %, 76 % und 81 %.
  • Bei den in Arm A randomisierten Patienten betrugen OS, PFS und TtNT 95 %, 90 % bzw. 86 % und in Arm B 91 %, 85 % bzw. 88 %.
  • Während der 3 Jahre nach C15-Follow-up wurden 36 (31 %) der Patienten randomisiert.
  • Bei nicht randomisierten Patienten wurde das Protokoll aufgrund von Toxizität (n = 19, 16 %), Progression (n = 2, 2 %), Tod (n = 3, 3 %) oder anderen Gründen (n = 12, 10 %) nicht eingehalten.
  • Von den 24 uMRD-Patienten mit Onibrutinib in Arm A wichen 13 (54 %) aufgrund von Toxizität (n = 6, 25 %), Progression (n = 1, 4 %), Tod (n = 1, 4 %) oder Tod vom Protokoll ab, anderer Grund (n=5, 21 %).
  • 29 der 48 Patienten im Behandlungsabbrucharm B (60 %) erhielten keine Behandlung.
  • Zum Datenstichtag wichen 8 davon vom Protokoll ab (Toxizität (n=1), Progression (n=1), Tod (n=2) und andere Gründe (n=4).
  • In Arm B wurde die Behandlung gemäß Protokoll wieder aufgenommen aufgrund der MRD-Konvertierung bei 19 Patienten (40 %), von denen 4 aufgrund von Toxizität (n=1), Progression (n=2 einschließlich 1 Todesfall) und anderen Gründen (n=1) das Protokoll abbrachen.
  • Nach 12 Zyklen der erneuten Behandlung mit V+I wurde bei 8 (42 %) eine zweite uMRD-Reaktion erreicht, während 3 (16 %) und 2 (11 %) niedrige bzw. hohe MRD-positive Reaktionen aufwiesen.
  • Die erneute Behandlung führte bei 10 (53 %) zu einer klinischen Remission, während 2 (11 %) Fortschritte machten und 1 Patient vom Protokoll abwich (Toxizität).
  • Sechs Patienten werden noch auf Ansprechen und MRD untersucht.
  • Die uMRD-Rate im PB von nicht randomisierten Patienten mit Erhaltungstherapie liegt am Ende der Nachbeobachtung bei 22 %.
  • Die uMRD-Rate für die 24 uMRD-Patienten in Arm A blieb am Ende des 2. Jahres (C39) bei 67 %.
  • Die uMRD-Rate für die 48 Patienten in Arm B bei Beendigung der Behandlung blieb bei 38 % bzw. 21 % im Monat 39 und 51, während 11 (23 %) bzw. 19 (40 %) Patienten die Behandlung wieder aufnahmen (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Im Arm B sind genomische Komplexität (GC; ≥3 Aberrationen) und TP53-Aberrationen bei Patienten mit MRD-Konvertierung tendenziell stärker ausgeprägt als bei Patienten ohne MRD-Konvertierung: GC 47 % gegenüber 24, TP53ab 26 % gegenüber 14 %.
  • Für den IGHV-Status wurde kein solches Muster festgestellt.

Fazit:

Die MRD-gesteuerte V+I-Therapie für Patienten mit RR-CLL ist laut den Studienautoren eine günstige Option. Für Patienten, die nach 15 Behandlungszyklen eine uMRD erreichen, ist die Beendigung der Behandlung mit MRD-gesteuerter Wiederaufnahme ein praktikabler Ansatz.

OTHER MALIGNANCIES IN THE HISTORY OF CLL: THE FINAL ANALYSIS OF THE INTERNATIONAL MULTICENTER STUDY CONDUCTED BY ERIC, IN HARMONY

Andere Malignome bei CLL wirken sich auf das OS aus

Patienten mit CLL haben verglichen mit der Allgemeinbevölkerung ein höheres Risiko, andere maligne Erkrankungen (OMs) zu entwickeln. Allerdings ist der Einfluss von CLL-bezogenen Risikofaktoren und CLL-gerichteter Behandlung noch unklar.

Studienanlage:

  • Die vorliegende retrospektive internationale multizentrische Studie, die von der Europäischen Forschungsinitiative zu CLL im Rahmen von HARMONY durchgeführt wurde, sollte
    • die Inzidenz von OMs in einer Population von Patienten mit CLL bestimmen,
    • das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit CLL und OM bewerten und
    • Risikofaktoren für das Auftreten von OM bei Patienten mit CLL finden.
  • Forscher an jedem teilnehmenden Standort lieferten Daten zu aufeinanderfolgenden Gruppen von Patienten, bei denen zwischen 2000 und 2016 CLL/kleines lymphozytisches Lymphom (SLL) oder hochzählige CLL-ähnliche monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) diagnostiziert wurde.

Studienergebnisse:

  • Es wurden Daten von 19.705 Patienten aus 85 verschiedenen Zentren in 33 Ländern gesammelt.
  • Das mittlere Alter bei der CLL-Diagnose betrug 65 Jahre [Interquartilbereich (IQR) 57–73] und die mittlere Nachbeobachtungszeit nach der CLL-Diagnose betrug 6,2 Jahre (IQR 3,72–9,6).
  • Die Mehrzahl der Patienten hatte eine CLL (18.386, 93,3 %), während bei 528 (2,7 %) und 791 (4 %) eine SLL bzw. MBL diagnostiziert wurde.
  • Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 10.146 (53 %) Patienten mindestens eine Behandlungslinie erhalten (Median 1, IQR 1-2).
  • Die Diagnose einer OM wurde bei 4.134/19.705 (21 %) Patienten mit CLL gemeldet
  • [633 (3,2). % hatten eine Richter-Transformation (RT) oder eine prolymphozytäre B-Zell-Leukämie].
  • Bei 2.910/4.134 (70,4 %) Patienten erfolgte die Diagnose der CLL durch den OM nachträglich;
  • bei 854/4.134 (20,6 %) wurde die CLL durch OM entweder bereits vor der Diagnose gestellt oder gleichzeitig mit dieser diagnostiziert;
  • schließlich wurde bei 322/4.134 (7,8 %) ein OM sowohl vor als auch nach der CLL-Diagnose diagnostiziert.
  • Insgesamt wurden in der Nachbeobachtungszeit von 130.166,9 Jahren nach der CLL-Diagnose 3.513 OMs diagnostiziert (26,9 OMs/1.000 Personenjahre).
  • Die häufigsten hämatologischen OMs waren das myelodysplastische Syndrom (MDS) (87/19.705, 0,44 %),
  • gefolgt vom akuten myeloischen Syndrom Leukämie (AML) (42/19.705, 0,21 %) und
  • multiples Myelom (37/19.705, 0,19 %).
  • Die Behandlung mit Fludarabin und Cyclophosphamid mit/ohne Rituximab (FC+/-R) war der einzige statistisch signifikante Risikofaktor für MDS/AML in der multivariaten Analyse, während nur 13q-Deletionen mit hämatologischen OMs assoziiert waren (ausgenommen MDS/AML und RT).
  • Nicht melanozytärer Hautkrebs (NMSC) (986/19.705, 5 %) und Prostatakrebs (PC) (530/19.705, 2,7 %) waren die häufigsten soliden Tumoren (ST), gefolgt von Dickdarmkrebs (382/19.705, 1,9 %) und Brustkrebs(343/19.705, 1,7 %).
  • Männliche Patienten und solche mit dem Status des nicht mutierten schweren variablen Immunglobulin-Gens (IGHV) hatten ein höheres Risiko, einen ST zu entwickeln (mit Ausnahme von NMSC).
  • Die häufigsten STs (> 100 Fälle) wurden separat analysiert und waren statistisch signifikant (p<0,05).
  • Zusammenhänge wurden gefunden zwischen
    • NMSC-Entwicklung und männlichem Geschlecht, höherem Alter bei Diagnose und FC+/-R-Behandlung;
    • männliches Geschlecht sowie Darm- und Blasenkrebs;
    • nicht mutierter IGHV-Genstatus und Melanome, Lungen- und Brustkrebs.
  • Die Wirkung einer CLL-gerichteten Behandlung variierte zwischen verschiedenen STs.
  • Behandelte Patientinnen entwickelten häufiger NMSC und PC (OR = 1,8; 95 %-KI = 1,36–2,41; p < 0,001/OR = 2,11; 95 %-KI = 1,12–3,97; p = 0,021),
  • während Brustkrebs bei unbehandelten Patienten häufiger auftrat Patienten (OR = 0,17; 95 % KI = 0,08–0,33; p < 0,001).
  • Patienten mit CLL und einem OM hatten ein schlechteres OS als diejenigen ohne.
  • MDS/AML verursachte das schlechteste OS (vgl. Abbildung im Originalabstract).

Fazit:

OMs in CLL wirken sich auf das OS aus. FC+/-R ist mit einem erhöhten Risiko für MDS/AML verbunden. Eine genaue Einschätzung des Risikos von OMs bei Patienten, die mit chemofreien Therapien behandelt werden, erfordert laut den Studienautoren weitere Untersuchungen.

IBRUTINIB VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH ASYMPTOMATIC, TREATMENT-NAÏVE EARLY STAGE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (CLL):

FINAL RESULTS OF THE PHASE 3, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED CLL12 TRIAL

Langerbeins P. Jun 8, 2023; 387900; S200

„Beobachten und Abwarten“ weiterhin Standard bei CLL im Frühstadium und inaktiver Erkrankung

Die Studienautoren haben bereits gezeigt, dass eine frühe Intervention mit Ibrutinib bei einer Untergruppe von Patienten mit CLL im Frühstadium zu einem längeren ereignisfreien Überleben führte. Die Ergebnisse rechtfertigten ihrer Ansicht nach jedoch keine Änderung des aktuellen Pflegestandards, da eine Überlebensanalyse noch ausstand.

Studienanlage.

  • Vorliegend präsentieren sie nun die endgültige Analyse der doppelblinden, placebokontrollierten CLL12-Studie der Phase 3, in der stationäre Ibrutinib-Patienten mit CLL im Frühstadium mit erhöhtem Risiko untersucht wurden. Die Progression wurde durch einen umfassenden Score (NCT02863718) definiert.
  • Die Patienten mit asymptomatischer, behandlungsnaiver CLL im Binet-Stadium A mit erhöhtem Progressionsrisiko wurden im Verhältnis 1:1 nach dem Zufallsprinzip entweder Ibrutinib (n=182) in einer Dosis von 420 mg täglich oder Placebo (n=181) zugewiesen.
  • Patienten mit CLL mit geringem Risiko wurden der Watch-and-Wait-Gruppe zugeordnet (W&W; n=152).
  • Die abschließende Analyse bewertete das ereignisfreie Überleben (EFS; definiert als Zeit bis zur symptomatischen Progression, CLL-Behandlung oder Tod), das PFS, die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) und das OS.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 69,3 Monaten betrug die Gesamtansprechrate in der Ibrutinib-Gruppe 72,5 %.
  • PFS, EFS und TTNT wurden im Vergleich zu Placebo in der Ibrutinib-Gruppe nicht erreicht: 14 Monate (P < 0,001; HR 0,174, 95 %-KI 0,122–0,246), 51,6 Monate (P < 0,001; HR 0,276, 95 %-KI 0,188–0,407);
  • Placebogruppe: 68,5 Monate (P<0,001; HR 0,244, 95 % KI 0,156–0,380).
  • Insgesamt wurden in der Ibrutinib-, Placebo- bzw. W&W-Gruppe 29 (15,9 %), 79 (43,6 %) und 25 (16,4 %) nachfolgende Behandlungslinien verabreicht.
  • Das mittlere Gesamtüberleben wurde in keiner der Behandlungsgruppen erreicht (P = 0,562, HR 0,791, 95 %-KI 0,358–1,748), mit 12 (6,6 %) Todesfällen in der Ibrutinib-Gruppe und 14 (7,7 %). %) Todesfälle in der Placebogruppe.
  • Die geschätzte Überlebensrate nach 5 Jahren betrug für mit Ibrutinib und Placebo behandelte Patienten 93,3 % bzw. 93,6 %.
  • In der W&W-Gruppe kam es zu insgesamt 6 (3,9 %) Todesfällen, wobei die mittlere Überlebenszeit nach CLL-Diagnose nicht erreicht wurde, verglichen mit 258 Monaten für Placebo und ebenfalls nicht erreicht für die Ibrutinib-Gruppe.
  • Todesursachen waren fortschreitende Erkrankung (1x Ibrutinib), Richter-Transformation (3x Placebo), behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (1x Ibrutinib, Subduralhämatom), Infektion (2x Ibrutinib, 1x Placebo, 1x W&W), Begleiterkrankungen (4x Ibrutinib, 5x Placebo, 4x W&W) und andere (4x Ibrutinib, 5x Placebo, 1x W&W).

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse wurden bei 99,4 % der mit Ibrutinib und Placebo behandelten Patienten dokumentiert, mit 71,8 % und 66,1 % CTC-Grad 3–5 Ereignissen.
  • Mehr Blutungsereignisse (36,5 % vs. 14,9 %), Herzrhythmusstörungen (22,4 % vs. 9,5 %), andere Herzereignisse (17,6 % vs. 15,5 %), Durchfall (40,6 % vs. 28,6 %) und hypertensive Störungen (19,4 % vs. 8,3 %) traten bei Ibrutinib im Vergleich zu Placebo auf.

Fazit:

Die frühe Ibrutinib-Behandlung von Patienten mit asymptomatischer CLL im Binet-Stadium A und hohem Progressionsrisiko konnte im Vergleich zu Placebo keinen Gesamtüberlebensvorteil nachweisen. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte laut den Studienautoren „Beobachten und Abwarten“ weiterhin der Standard der Versorgung von Patienten mit CLL im Frühstadium und inaktiver Erkrankung bleiben – unabhängig von genetischen, labortechnischen oder klinischen Risikofaktoren.

FINAL 7-YEAR FOLLOW UP AND RETREATMENT SUBSTUDY ANALYSIS OF MURANO: VENETOCLAX-RITUXIMAB (VENR)-TREATED PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA (R/R CLL)

Kater A. Jun 8, 2023; 387901; S201

Weiterhin PFS- und OS-Vorteile für VenR gegenüber BR – erneut VenR praktikable Option für Vorbehandelte

Die Phase-3-MURANO-Studie (NCT02005471) berichtete über ein überlegenes PFS und OS mit VenR mit fester Dauer versus Bendamustin (B)R beim R/R-CLL. Bei der 5-Jahres-Aktualisierung betrug das (m)PFS 53,6 vs. 17,0 Monate (P < 0,0001). Die 5-Jahres-OS-Raten betrugen 82,1 % vs. 62,2 % (P < 0,0001) bei Patienten, die mit VenR bzw. BR behandelt wurden (Seymour et al. Blood 2022).

Studienanlage:

  • Die Studienautoren berichten über die endgültigen Analysen von MURANO mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren (FU): insbesondere aktualisiertes PFS und OS mit Bewertung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei hauptsächlich behandelten Patienten Studie sowie bei mit VenR behandelten Patienten in der Teilstudie.
  • Patienten mit R/R CLL wurden randomisiert VenR (Ven 400 mg täglich für 2 Jahre + monatliche R für die ersten 6 Monate) oder BR (6 Monate) zugeteilt.
  • In der Teilstudie (ab 2018) erhielten Patienten mit fortschreitender Erkrankung (PD) VenR (gleiches Schema wie in der Hauptstudie) entweder als erneute Behandlung oder als Crossover-Behandlung von BR.

Behandlungsergebnisse:

  • Die Basiseigenschaften sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
  • Zum endgültigen Datenschnitt hatten mit VenR behandelte Patienten (n=194) ein mPFS (95 %-Konfidenzintervall [KI]) von 54,7 Monaten (52,3, 59,9) gegenüber 17,0 Monaten (15,5, 21,7) für BR- behandelte Patienten (n=195; Hazard Ratio [HR] 0,25).
  • Die Sieben-Jahres-PFS-Raten (95 %-KI) lagen mit VenR bei 23,0 % (16,1; 29,9), während zu diesem Zeitpunkt kein Patient, der mit BR behandelt wurde, progressionsfrei blieb;
  • Die 7-Jahres-OS-Raten (95 %-KI) betrugen 69,6 % (62,8, 76,5) mit VenR und 51,0 % (43,3, 58,7) mit BR (HR 0,53).
  • Die mittlere Zeit bis zur nächsten Behandlung mit VenR betrug 63,0 Monate vs. 24,0 Monate mit BR (HR 0,30);
  • 37,1 % der mit VenR behandelten Patienten erhielten keine anschließende Anti-CLL-Behandlung.
  • Unter den mit VenR behandelten Patienten, die am Ende der Behandlung eine uMRD (EOT) ohne PD hatten (n = 83/118; 70,3 %), betrug das mPFS (95 %-KI) ab EOT 52,5 Monate (44,5, 61,5) gegenüber 18,0 Monaten (8,5, 29,3; p<0,0001) bei Patienten, die zum EOT MRD+ hatten (n = 35; 29,7 %).
  • Vierzehn (16,9 %) Patienten hatten bei der 7-Jahres-Aktualisierung weder eine PD noch eine bestätigte MRD-Konversion;
  • Bei den 63 (75,9 %) Patienten mit MRD-Umstellung betrug die mittlere Zeit bis zur Umstellung (95 %-KI) 19,4 Monate (8,7; 28,0).
  • Von den 63 Patienten, die konvertierten, hatten 39 später ein PD oder starben;
  • Die mittlere Zeit bis zur PD (95 %-KI) betrug 28,3 Monate (23,2; 35,0).
  • In der Teilstudie (n = 34) erhielten 25 Patienten eine erneute VenR-Behandlung (vgl. Tabelle im Originalabstract), von denen 92,0 % mindestens eines der folgenden Hochrisiko-Symptome aufwiesen: IGHV-unmutierte Erkrankung, genomische Komplexität oder del(17p)- und/oder TP53-Mutationen (Wu et al. EHA 2021);
  • Trotzdem erreichten 14/25 (56,0 %) in der Hauptstudie die uMRD bei EOT.
  • Die beste Gesamtansprechrate (ORR) auf eine erneute Behandlung betrug 72,0 % und das mPFS (95 %-KI) betrug 23,3 Monate (15,6; 24,3).
  • Die mittlere (Bereichs-)Zeit zwischen der letzten Ven-Dosis in der Hauptstudie und dem Ven-Anstieg in der Teilstudie betrug 2,3 (1,2–3,1) Jahre.
  • Acht (32,0 %) Patienten erreichten am Ende der erneuten Behandlung eine uMRD; jedoch behielt kein Patient seinen uMRD-Status zum EOT der erneuten Behandlung bei.
  • Es wurden keine neuen Sicherheitsbefunde beobachtet.

Fazit:

In dieser abschließenden Langzeitanalyse der MURANO-Studie blieben laut den Studienautoren die PFS- und OS-Vorteile für VenR gegenüber BR bestehen. Darüber hinaus war das Erreichen von uMRD mit einem verlängerten PFS verbunden. Bei den mit VenR behandelten Patienten in der Teilstudie war die ORR hoch und uMRD war in dieser Hochrisikopopulation immer noch erreichbar. Diese Daten legen laut den Studienautoren weiterhin den Einsatz von VenR mit fester Dauer bei R/R-CLL nahe. Eine erneute Behandlung mit VenR ist eine praktikable Option für vorbehandelte Patienten.

ZANUBRUTINIB VS BENDAMUSTINE + RITUXIMAB IN PATIENTS WITH TREATMENT-NAÏVE CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA/SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA (CLL/SLL): EXTENDED FOLLOW-UP OF THE SEQUOIA STUDY

Poster Presentation: Talha Munir (Leeds, United Kingdom)

(ABSTRACT). POSTER

Zanubrutinib mit geringen Abbruchraten nach wie vor gut verträglich und bleibt eine wertvolle erste Behandlungsoption für CLL/SLL

ZANU ist ein Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der nächsten Generation, der darauf ausgelegt ist, Off-Target-Bindungen zu minimieren und die damit verbundenen Nebenwirkungen zu begrenzen. Er ist in den USA und der EU für CLL/SLL zugelassen. Die Ergebnisse der SEQUOIA-Studie (NCT03336333) zeigten bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,2 Monaten ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) für ZANU im Vergleich zu BR bei Patienten mit therapienaiver (TN) CLL/SLL ohne del(17p); bei Patienten mit del(17p), die in einer separaten Kohorte mit ZANU behandelt wurden, waren die Ergebnisse ähnlich wie bei Patienten ohne del(17p).
 
Studienanlage
  • Vorliegend soll über aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse aus der SEQUOIA-Studie nach etwa 18 Monaten zusätzlicher Nachbeobachtung (Datenstichtag 31. Oktober 2022) berichtet werden.
  • Patienten ohne del(17p) wurden randomisiert und erhielten ZANU oder BR. Patienten mit del(17p) wurden einer ZANU-Monotherapie zugewiesen.
  • Das PFS, das Gesamtüberleben (OS), die Gesamtansprechrate (ORR) und die Sicherheit/Verträglichkeit wurden anhand von Prüfarztuntersuchungen (INV) bewertet.
  • Unerwünschte Ereignisse (AE) wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Beginn der nächsten Therapielinie erfasst.
Behandlungsergebnisse:
  • Insgesamt 479 Patienten ohne del(17p) wurden randomisiert und erhielten entweder ZANU (n=241) oder BR (n=238).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 43,7 Monaten (Bereich: 0-60 Monate) wurde das mediane PFS für ZANU nicht erreicht;
  • für BR betrug das mediane PFS jedoch 42,2 Monate (HR 0,30; 95% CI: 0,21, 0,43; vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Nach 42 Monaten lag die geschätzte PFS-Rate für ZANU bei 82,4 %.
  • Bei zusätzlicher Nachbeobachtung wurde das PFS für ZANU im Vergleich zu BR nun für Patienten mit mutiertem IGHV verbessert (HR 0,35; 95% CI: 0,19, 0,64);
  • der Nutzen blieb auch für Patienten mit nicht mutiertem IGHV (HR 0,23; 95% CI: 0,14, 0,37) oder del(11q) (HR 0,26; 95% CI: 0,13, 0,51) erhalten.
  • Die Raten für vollständiges Ansprechen/vollständiges Ansprechen mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CR/CRi) bei Patienten ohne del(17p) betrugen 17,4 % bzw. 21,8 % mit ZANU und BR.
  • Das mediane OS wurde zwar in keinem der beiden Arme erreicht, aber die HR für das OS betrug 0,87 (95% CI: 0,50, 1,48) für ZANU gegenüber BR, und die geschätzten 42-Monats-Raten lagen bei 89,4% bzw. 88,3%.
  • Bei 110 Patienten mit del(17p), die einer ZANU-Monotherapie zugewiesen wurden, lag die geschätzte 42-Monats-PFS- und OS-Rate nach einem medianen Follow-up von 47,9 Monaten bei 79,4 % bzw. 89,5 %.
  • In dieser Population lag die CR/CRi-Rate bei 14,5 %.
  • Am 31. Oktober 2022 wurde die Behandlung mit ZANU bei 74,7 % der Patienten ohne del(17p) und bei 70,3 % der Patienten mit del(17p) fortgesetzt.
Verträglichkeit:
  • Die häufigsten Gründe für einen Behandlungsabbruch waren unerwünschte Wirkungen und ein Fortschreiten der Erkrankung sowohl bei Patienten ohne del(17p) (14,9 %, 5,8 %) als auch bei Patienten mit del(17p) (13,5 %, 13,5 %).
  • Interessante unerwünschte Wirkungen (AEI) unter Verwendung gepoolter Begriffe waren bei den Patienten ohne del(17p) (ZANU vs. BR) wie für die Klasse erwartet.
  • Zu den AEI gehörten Vorhofflimmern/Vorhofflattern (5,0 % vs. 2,6 %), Bluthochdruck (17,5 % vs. 13,7 %), Blutungen (48,8 % vs. 12,3 %), Infektionen (72,9 % vs. 62,6 %), Anämie (7,1 % vs. 20,7 %), Thrombozytopenie (6,3 % vs. 18,1 %) und Neutropenie (16,7 % vs. 56,8 %).
  • Zu den Gr≥3-AEI gehörten außerdem Blutungen (5,8% vs 1,8%), Infektionen (23,8% vs 22,0%), Anämie (0,4% vs 2,2%), Thrombozytopenie (2,1% vs 7,9%) und Neutropenie (12,5% vs 51,1%).
Fazit:
Bei einer verlängerten Nachbeobachtungszeit in der SEQUOIA-Studie konnte laut den Studienautoren die Wirksamkeit von ZANU bei Patienten ohne del(17p) aufrechterhalten werden. Das Sicherheitsprofil stimmte mit der Langzeitnachbeobachtung für die BTKi-Klasse überein. Zusätzlich zu dem zuvor berichteten Nutzen bei Patienten mit nicht mutiertem IGHV zeigt eine längere Nachbeobachtung nun auch einen Nutzen bei Patienten mit mutiertem IGHV. Und Patienten mit del(17p) zeigen weiterhin einen PFS-Vorteil in Übereinstimmung mit der randomisierten Kohorte. Die Raten von Vorhofflimmern sind weiterhin niedrig, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. ZANU ist nach wie vor gut verträglich, die Abbruchraten sind gering, und es bleibt eine wertvolle erste Behandlungsoption für CLL/SLL.

ZANUBRUTINIB VS IBRUTINIB IN RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA AND SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA (R/R CLL/SLL): IMPACT ON HEALTH-RELATED QUALITY OF LIFE (HRQOL)

 

Behandlung mit Zanubrutinib: Positive Auswirkungen auf die HRQoL

Zanubrutinib ist laut den Studienautoren ein potenter und hochselektiver Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor der nächsten Generation. ZANU maximiert die BTK-Besetzung und minimiert Off-Target-Effekte. In der ALPINE-Studie (NCT03734016) wurde Zanubrutinib bei der Behandlung von R/R CLL/SLL direkt mit Ibrutinib verglichen, wobei sich Zanubrutinib sowohl beim progressionsfreien Überleben als auch bei der Gesamtansprechrate gegenüber Ibrutinib als überlegen erwies und ein günstigeres Sicherheitsprofil aufwies. Ziel der vorliegenden Analyse war die Bewertung der Lebensqualität bei Patienten, die mit Zanubrutinib und Ibrutinib behandelt wurden. Hier werden die Ergebnisse aus dem Datenschnitt der jüngsten PFS-Analyse (8. August 2022) berichtet.
 
Studienanlage:
  • Die HRQoL wurde anhand des EORTC QLQ-C30 und des EQ-5D-5L zu Studienbeginn, in Zyklus 1 und anschließend in jedem dritten 28-Tage-Zyklus bis zum Ende der Behandlung gemessen.
  • Zu den wichtigsten von den Patienten berichteten Ergebnissen (PRO) gehörten der globale Gesundheitszustand (GHS), körperliche und Rollenfunktionen, Müdigkeit, Schmerzen, Durchfall und Übelkeit/Erbrechen.
  • Für alle Skalen wurde eine deskriptive Analyse durchgeführt; eine gemischte Modellanalyse mit wiederholten Messungen unter Verwendung der wichtigsten PRO-Endpunkte in den wichtigsten klinischen Zyklen 7 (6 Monate) und 13 (12 Monate) wurde durchgeführt.
  • Die bereinigten Ausfüllraten wurden definiert als die Anzahl der Patienten, die die Fragebögen in jedem Zyklus ausfüllten, geteilt durch die Anzahl der noch in Behandlung befindlichen Patienten. Als klinisch bedeutsam wurde eine mittlere Veränderung von ≥5 % gegenüber dem Ausgangswert definiert.
Behandlungsergebnisse:
  • Insgesamt wurden 652 Patienten randomisiert, um Zanubrutinib (n=327) oder Ibrutinib (n=325) zu erhalten;
  • die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen in beiden Gruppen ähnlich, obwohl in der Zanubrutinib-Gruppe weniger Männer als in der Ibrutinib-Gruppe waren (65,1% vs. 71,4%).
  • Bei Studienbeginn waren die Ergebnisse der GHS-, Funktions- und Symptomskalen in den beiden Gruppen ähnlich.
  • Obwohl mehr mit Ibrutinib behandelte Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abbrachen als mit Zanubrutinib (22,2 % gegenüber 15,4 %), waren die bereinigten PRO-Abschlussraten in den Zyklen 7 und 13 sowohl im Zanubrutinib-Arm (89,6 % bzw. 94,3 %) als auch im Ibrutinib-Arm (87,7 % bzw. 92,3 %) hoch.
  • In Zyklus 7 verbesserten sich die GHS-Scores unter Zanubrutinib im Vergleich zu Ibrutinib (LS Mean change difference, 3,0 [95% CI: 0,23, 5,77]; nominal P=0,0338).
  • Im 13. Zyklus war der Unterschied in den GHS-Scores gegenüber dem Ausgangswert nicht mehr signifikant (LS Mean change difference, 1,34 [95% CI: -1,37, 4,06]; nominal P=0,3304) (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Die Patienten im Zanubrutinib-Arm erfuhren in den Zyklen 7 und 13 klinisch bedeutsame Verbesserungen in Bezug auf die körperliche Funktionsfähigkeit und das Rollenverhalten sowie auf Schmerzen und Müdigkeit, aber der Unterschied zwischen den beiden Armen war nicht signifikant.
  • Obwohl die Patienten im Zanubrutinib-Arm weniger Durchfall meldeten, war der Unterschied zwischen den Behandlungen nicht signifikant.
  • Die Werte für Übelkeit/Erbrechen blieben in beiden Gruppen gleich, ohne dass ein messbarer Unterschied bestand.
  • Die VAS-Werte zeigten sowohl im 7. Zyklus (7,92 vs. 3,44) als auch im 13. Zyklus (7,75 vs. 3,92) der Behandlung mit Zanubrutinib bzw. Ibrutinib eine größere Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert.
Fazit:
In der ALPINE-Studie zeigten Patienten mit R/R CLL/SLL, die mit Zanubrutinib behandelt wurden, nach Zyklus 7 (6 Monate) laut denStudienautoren eine Verbesserung gegenüber Ibrutinib auf der QLQ-30 GHS/QoL-Skala. Andere Endpunkte verbesserten sich weiter. Dies deutet gemäss den Autoren darauf hin, dass sich die Behandlung mit Zanubrutinib positiv auf die HRQoL auswirkte und dass sich die HRQoL im Laufe der Zeit verbesserte. Angesichts der allgemein guten HRQoL zu Studienbeginn in beiden Gruppen waren die Unterschiede zwischen den Gruppen erwartungsgemäß gering und nicht signifikant.

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