Brown J. Jun 8, 2023; 387846; S146

Viele erworbene BTK-Mutationen zu Studienbeginn bei niedrigem VAF bereits vorhanden

Pirtobrutinib, ein hochselektiver, nicht-kovalenter (reversibler) BTKi, zeigte eine breite Wirksamkeit bei Patienten (Patienten) mit CLL/SLL, die gegen cBTKi resistent waren. Doch Resistenzmechanismen gegen deb BTKi wurden bisher nicht systematisch analysiert.

Studienanlage:

• Die Studienautoren untersuchten die genomische Entwicklung der Pirtobrutinib-Resistenz bei mit cBTKi vorbehandelten CLL/SLL-Patienten, die in der Phase 1/2 mit Pirtobrutinib-Monotherapie behandelt wurden.
• In diese Analyse wurden Patienten der BRUIN-Studie (NCT03740529) einbezogen, bei denen es später zu einer Krankheitsprogression (PD) kam.
• Die gezielte Next-Generation-Sequenzierung (NGS) aller Exons von 74 relevanten Genen wurde zentral an mononuklearen Zellen des peripheren Blutes durchgeführt, die zu Studienbeginn und bei oder nahe der PD gesammelt wurden.
• Somatische Mutationen wurden mit einer Nachweisgrenze (LoD) von 5 % der Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) gemeldet.
• Eine manuelle Inspektion von BTK-Exons mit einer LoD von 1 % wurde durchgeführt, um festzustellen, ob bei PD identifizierte BTK-Mutationen zu Studienbeginn bei <5 % VAF vorhanden waren.

Baseline:

• Bei 49 mit cBTKi vorbehandelte CLL-Patienten, bei denen es unter Pirtobrutinib zu einer Progression kam, waren gepaarte NGS-Daten zu Studienbeginn und PD verfügbar.
• In dieser Gruppe lag das Durchschnittsalter bei 69 Jahren (Bereich: 36–86),
• die mittlere Anzahl der vorherigen Linien betrug 4 (Bereich: 1–10) und
• 41 Patienten (84 %) hatten die vorherige cBTKi aufgrund von PD abgebrochen.
• Die Patienten erhielten einen oder mehrere der folgenden cBTKi:
  • Ibrutinib (n = 44, 90 %),
  • Acalabrutinib (n = 10, 20 %) oder
  • Zanubrutinib (n = 1, 2 %).

Studienergebnisse:

• Die ORR gegenüber Pirtobrutinib (einschließlich PR-L) betrug 80 %.
• Die häufigsten Veränderungen zu Studienbeginn waren Mutationen in BTK (51 %), TP53 (49 %), ATM (27 %), NOTCH1 (20 %), SF3B1 (18). %), und PLCG2 (10 %).
• Unter den 25 Patienten mit ≥1 BTK-Mutation, die zu Studienbeginn festgestellt wurde, waren BTK-Mutationen C481S (n=23), C481R (n=4), C481Y (n=2), C481F (n=1) und T474I (n=1).
• BTK C481 VAF-Abnahme oder vollständige Clearance wurde bei PD bei fast allen Patienten beobachtet (92 %, 22/24, mittlere VAF-Abnahme = 100 %).
• NGS-Proben bei PD zeigten, dass 71 % (35/49) der Patienten eine Mutation ≥ 1 erwarben, wobei 55 % (27/49) eine Mutation ≥ 1 BTK erwarben.
• Unter diesen 27 Patienten wurden insgesamt 36 erworbene BTK-Mutationen identifiziert;
• Am häufigsten waren Gatekeepermutationen (T474I/F/L/Y, 17/49, 35 %), Kinase-gestörte Mutationen (L528W, 9/49, 18 %) und Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) proximal zur ATP-Bindung Tasche (6/49, 12 %; einschließlich V416L (n=2), A428D (n=2), D539G/H (n=1), Y545N (n=1)) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
• Die manuelle Untersuchung auf erworbene BTK-Mutationen bei PD in den entsprechenden Ausgangsproben ergab, dass 9 Mutationen (bei 8 Patienten) bereits zu Beginn bei niedrigen VAFs (1–4 %) vorlagen.
• Dazu gehörten 6 Gatekeeper T474I/L, 2 Kinase-gestörte L528W und 1 VUS A428D.
• Diese Patienten sprachen auf Pirtobrutinib an (6/8, 75 % ORR) und hatten zuvor Ibrutinib (n=5) und Acalabrutinib (n=4) erhalten.
• Die am häufigsten erworbenen Nicht-BTK-Mutationen waren TP53 (7/49, 14 %) und PLCG2 (4/49, 8 %).

Fazit:

Patienten, die unter Pirtobrutinib Fortschritte machten, zeigten eine Clearance von BTK-C481-Klonen und das Auftreten oder Wachstum von Nicht-BTK-Mutationen. C481-Klone, insbesondere Gatekeeper-T474- und Kinase-beeinträchtigte L528W-Mutationen, sowie andere VUS. Die Studienautoren konnten zeigen, dass viele erworbene BTK-Mutationen zu Studienbeginn bei niedrigem VAF bereits vorhanden waren. Dies ist auf das Auftreten bei früheren cBTKi-Mutationen zurückzuführen. Wichtig für die Autoren ist, dass diese Baseline-Kinasedomänen-BTK-Mutationen die Wirksamkeit von Pirtobrutinib nicht ausschlossen. Rund die Hälfte der Patienten zeigten keine BTK-Mutationen und 29 % bekamen keine

Mutationen in diesem gezielten Panel. Dies lässt auf alternative Resistenzmechanismen schließen. Ob ähnliche Resistenzmuster auftreten würden, wenn Pirtobrutinib in früheren Therapielinien oder vor der cBTKi-Behandlung eingesetzt würde, bleibt für die Autoren ungewiss.

Kater A. Jun 8, 2023; 387848; S148

MRD-gesteuerte V+I-Therapie für Patienten mit RR-CLL: Günstige Option

Beim RR CLL wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der MRD-gesteuerten Behandlungsunterbrechung von Venetoclax + Ibrutinib (V+I) mit der Option, V+I basierend auf dem Wiederauftreten der MRD wieder aufzunehmen, in der randomisierten Phase-2-Studie Ho141/VISION untersucht. Die Primäranalyse zeigte ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil der MRD-basierten Beendigung und Wiedereinleitung.

Studienanlage:

• Vorliegend die Analyse des langfristigen klinischen Ergebnisses und der MRD-Kinetik mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 50,8 Monaten für Patienten, die an der VISION-Studie teilnehmen.
• Die Patienten erhielten I für 2 (28-tägige) Zyklen, gefolgt von einer V+I-Kombination.
• Patienten, die bei Zyklus 15 (C15) eine zumindest teilweise Remission (PR) und eine flussbasierte nicht nachweisbare (u)MRD (<10-4) in Blut (PB) und Knochenmark (BM) erreichten, wurden im Verhältnis 1:2 zwischen I Erhaltungstherapie (Arm A) oder Behandlungsabbruch (Arm B) eingeteilt.
• Bei Patienten in Arm B, die MRD-positiv wurden (>10-2), wurde die V+I-Therapie wieder aufgenommen.
• MRD-positive Patienten bei C15 blieben auf I.

Baseline:

• 225 Patienten wurden aufgenommen: mittleres Alter 68 Jahre (IQR 61–72),
• mittlerer CIRS-Score 2 (IQR 1–4), Binet-Stadium B/C 84 %,
• IGHV unmutiert: 64 %, TP53-Aberrationen: 24 %.
• Zweiundsiebzig (32 %) der 225 Patienten erreichten uMRD und wurden randomisiert dem I-Erhaltungsarm (Arm A; n=24) oder dem Behandlungsabbrucharm B (n=48) zugeteilt.
• Patienten, die die uMRD nicht erreichten (n=116), setzten die I-Erhaltungstherapie ohne Randomisierung fort, während 37 Patienten vor der Randomisierung vom Protokoll abwichen.

Behandlungsergebnisse:

• Bei allen eingeschlossenen Patienten (n=225) zeigte die Langzeitnachbeobachtung mit einem Median von 51 Monaten ein OS, PFS und Zeit bis zur nächsten Behandlung (TtNT) von 88 %, 79 % bzw. 83 %.
• Patienten, die I-Erhaltungstherapie erhielten (nicht randomisiert), betrugen OS, PFS und TtNT 86 %, 76 % und 81 %.
• Bei den in Arm A randomisierten Patienten betrugen OS, PFS und TtNT 95 %, 90 % bzw. 86 % und in Arm B 91 %, 85 % bzw. 88 %.
• Während der 3 Jahre nach C15-Follow-up wurden 36 (31 %) der Patienten randomisiert.
• Bei nicht randomisierten Patienten wurde das Protokoll aufgrund von Toxizität (n = 19, 16 %), Progression (n = 2, 2 %), Tod (n = 3, 3 %) oder anderen Gründen (n = 12, 10 %) nicht eingehalten.
• Von den 24 uMRD-Patienten mit Onibrutinib in Arm A wichen 13 (54 %) aufgrund von Toxizität (n = 6, 25 %), Progression (n = 1, 4 %), Tod (n = 1, 4 %) oder Tod vom Protokoll ab, anderer Grund (n=5, 21 %).
• 29 der 48 Patienten im Behandlungsabbrucharm B (60 %) erhielten keine Behandlung.
• Zum Datenstichtag wichen 8 davon vom Protokoll ab (Toxizität (n=1), Progression (n=1), Tod (n=2) und andere Gründe (n=4).
• In Arm B wurde die Behandlung gemäß Protokoll wieder aufgenommen aufgrund der MRD-Konvertierung bei 19 Patienten (40 %), von denen 4 aufgrund von Toxizität (n=1), Progression (n=2 einschließlich 1 Todesfall) und anderen Gründen (n=1) das Protokoll abbrachen.
• Nach 12 Zyklen der erneuten Behandlung mit V+I wurde bei 8 (42 %) eine zweite uMRD-Reaktion erreicht, während 3 (16 %) und 2 (11 %) niedrige bzw. hohe MRD-positive Reaktionen aufwiesen.
• Die erneute Behandlung führte bei 10 (53 %) zu einer klinischen Remission, während 2 (11 %) Fortschritte machten und 1 Patient vom Protokoll abwich (Toxizität).
• Sechs Patienten werden noch auf Ansprechen und MRD untersucht.
• Die uMRD-Rate im PB von nicht randomisierten Patienten mit Erhaltungstherapie liegt am Ende der Nachbeobachtung bei 22 %.
• Die uMRD-Rate für die 24 uMRD-Patienten in Arm A blieb am Ende des 2. Jahres (C39) bei 67 %.
• Die uMRD-Rate für die 48 Patienten in Arm B bei Beendigung der Behandlung blieb bei 38 % bzw. 21 % im Monat 39 und 51, während 11 (23 %) bzw. 19 (40 %) Patienten die Behandlung wieder aufnahmen (vgl. Abbildung im Originalabstract).
• Im Arm B sind genomische Komplexität (GC; ≥3 Aberrationen) und TP53-Aberrationen bei Patienten mit MRD-Konvertierung tendenziell stärker ausgeprägt als bei Patienten ohne MRD-Konvertierung: GC 47 % gegenüber 24, TP53ab 26 % gegenüber 14 %.
• Für den IGHV-Status wurde kein solches Muster festgestellt.

Fazit:

Die MRD-gesteuerte V+I-Therapie für Patienten mit RR-CLL ist laut den Studienautoren eine günstige Option. Für Patienten, die nach 15 Behandlungszyklen eine uMRD erreichen, ist die Beendigung der Behandlung mit MRD-gesteuerter Wiederaufnahme ein praktikabler Ansatz.

Kater A. Jun 8, 2023; 387901; S201

Weiterhin PFS- und OS-Vorteile für VenR gegenüber BR – erneut VenR praktikable Option für Vorbehandelte

Die Phase-3-MURANO-Studie (NCT02005471) berichtete über ein überlegenes PFS und OS mit VenR mit fester Dauer versus Bendamustin (B)R beim R/R-CLL. Bei der 5-Jahres-Aktualisierung betrug das (m)PFS 53,6 vs. 17,0 Monate (P < 0,0001). Die 5-Jahres-OS-Raten betrugen 82,1 % vs. 62,2 % (P < 0,0001) bei Patienten, die mit VenR bzw. BR behandelt wurden (Seymour et al. Blood 2022).

Studienanlage:

• Die Studienautoren berichten über die endgültigen Analysen von MURANO mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren (FU): insbesondere aktualisiertes PFS und OS mit Bewertung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei hauptsächlich behandelten Patienten Studie sowie bei mit VenR behandelten Patienten in der Teilstudie.
• Patienten mit R/R CLL wurden randomisiert VenR (Ven 400 mg täglich für 2 Jahre + monatliche R für die ersten 6 Monate) oder BR (6 Monate) zugeteilt.
• In der Teilstudie (ab 2018) erhielten Patienten mit fortschreitender Erkrankung (PD) VenR (gleiches Schema wie in der Hauptstudie) entweder als erneute Behandlung oder als Crossover-Behandlung von BR.

Behandlungsergebnisse:

• Die Basiseigenschaften sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
• Zum endgültigen Datenschnitt hatten mit VenR behandelte Patienten (n=194) ein mPFS (95 %-Konfidenzintervall [KI]) von 54,7 Monaten (52,3, 59,9) gegenüber 17,0 Monaten (15,5, 21,7) für BR- behandelte Patienten (n=195; Hazard Ratio [HR] 0,25).
• Die Sieben-Jahres-PFS-Raten (95 %-KI) lagen mit VenR bei 23,0 % (16,1; 29,9), während zu diesem Zeitpunkt kein Patient, der mit BR behandelt wurde, progressionsfrei blieb;
• Die 7-Jahres-OS-Raten (95 %-KI) betrugen 69,6 % (62,8, 76,5) mit VenR und 51,0 % (43,3, 58,7) mit BR (HR 0,53).
• Die mittlere Zeit bis zur nächsten Behandlung mit VenR betrug 63,0 Monate vs. 24,0 Monate mit BR (HR 0,30);
• 37,1 % der mit VenR behandelten Patienten erhielten keine anschließende Anti-CLL-Behandlung.
• Unter den mit VenR behandelten Patienten, die am Ende der Behandlung eine uMRD (EOT) ohne PD hatten (n = 83/118; 70,3 %), betrug das mPFS (95 %-KI) ab EOT 52,5 Monate (44,5, 61,5) gegenüber 18,0 Monaten (8,5, 29,3; p<0,0001) bei Patienten, die zum EOT MRD+ hatten (n = 35; 29,7 %).
• Vierzehn (16,9 %) Patienten hatten bei der 7-Jahres-Aktualisierung weder eine PD noch eine bestätigte MRD-Konversion;
• Bei den 63 (75,9 %) Patienten mit MRD-Umstellung betrug die mittlere Zeit bis zur Umstellung (95 %-KI) 19,4 Monate (8,7; 28,0).
• Von den 63 Patienten, die konvertierten, hatten 39 später ein PD oder starben;
• Die mittlere Zeit bis zur PD (95 %-KI) betrug 28,3 Monate (23,2; 35,0).
• In der Teilstudie (n = 34) erhielten 25 Patienten eine erneute VenR-Behandlung (vgl. Tabelle im Originalabstract), von denen 92,0 % mindestens eines der folgenden Hochrisiko-Symptome aufwiesen: IGHV-unmutierte Erkrankung, genomische Komplexität oder del(17p)- und/oder TP53-Mutationen (Wu et al. EHA 2021);
• Trotzdem erreichten 14/25 (56,0 %) in der Hauptstudie die uMRD bei EOT.
• Die beste Gesamtansprechrate (ORR) auf eine erneute Behandlung betrug 72,0 % und das mPFS (95 %-KI) betrug 23,3 Monate (15,6; 24,3).
• Die mittlere (Bereichs-)Zeit zwischen der letzten Ven-Dosis in der Hauptstudie und dem Ven-Anstieg in der Teilstudie betrug 2,3 (1,2–3,1) Jahre.
• Acht (32,0 %) Patienten erreichten am Ende der erneuten Behandlung eine uMRD; jedoch behielt kein Patient seinen uMRD-Status zum EOT der erneuten Behandlung bei.
• Es wurden keine neuen Sicherheitsbefunde beobachtet.

Fazit:

In dieser abschließenden Langzeitanalyse der MURANO-Studie blieben laut den Studienautoren die PFS- und OS-Vorteile für VenR gegenüber BR bestehen. Darüber hinaus war das Erreichen von uMRD mit einem verlängerten PFS verbunden. Bei den mit VenR behandelten Patienten in der Teilstudie war die ORR hoch und uMRD war in dieser Hochrisikopopulation immer noch erreichbar. Diese Daten legen laut den Studienautoren weiterhin den Einsatz von VenR mit fester Dauer bei R/R-CLL nahe. Eine erneute Behandlung mit VenR ist eine praktikable Option für vorbehandelte Patienten.