EHA2022 Congress, AML, - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Novel insights into AML treatment

Presentation during EHA2023: All Oral presentations will be presented between Friday, June 9, and Sunday, June 11 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 19 until Monday, August 14, 2023, on the Congress platform.

Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.

PRELIMINARY RESULTS OF QUIWI: A DOUBLE BLINDED, RANDOMIZED CLINICAL TRIAL COMPARING STANDARD CHEMOTHERAPY PLUS QUIZARTINIB VERSUS PLACEBO IN ADULT PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED FLT3-ITD WILD-TYPE AML
A RANDOMISED ASSESSMENT OF THE SEQUENTIAL ADDITION OF THE KINASE INHIBITOR QUIZARTINIB TO INTENSIVE CHEMOTHERAPY IN OLDER ACUTE MYELOID LEUKAEMIA (AML) PATIENTS: RESULTS FROM THE NCRI AML18 TRIAL
UPDATED RESULTS OF VEN-A-QUI STUDY: A PHASE 1-2 TRIAL TO ASSESS THE SAFETY AND EFFICACY OF TRIPLETS FOR NEWLY DIAGNOSED UNFIT AML PATIENTS: AZACITIDINE OR LOW-DOSE CYTARABINE WITH VENETOCLAX AND QUIRZATINIB
AN ENTIRELY ORAL REGIMEN OF ORAL-ATO, ATRA AND ASCORBIC ACID IN RISK-ADAPTED TREATMENT OF NEWLY-DIAGNOSED APL RESULTED IN EXCELLENT CLINICAL/MOLECULAR RESPONSES WITH DURABLE REMISSION
FLAG-IDA COMBINED WITH GEMTUZUMAB OZOGAMICIN (GO) REDUCED MRD LEVELS AND IMPROVED OVERALL SURVIVAL IN NPM1MUT AML INDEPENDENT OF FLT3 AND MRD STATUS, RESULTS FROM THE AML19 TRIAL
NEXT-GENERATION SEQUENCING-BASED MEASURABLE RESIDUAL DISEASE MONITORING IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH FLT3 INTERNAL TANDEM DUPLICATION TREATED WITH INTENSIVE CHEMOTHERAPY PLUS MIDOSTAURIN
ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH LONG-TERM SURVIVAL IN A LARGE ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA (APL) PATIENT COHORT: A HARMONY ALLIANCE STUDY
IMPACT OF ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION IN FIRST COMPLETE REMISSION PLUS FLT3 INHIBITION WITH QUIZARTINIB IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH FLT3-ITD: RESULTS FROM QUANTUM-FIRST
VALIDATION OF THE REVISED 2022 EUROPEAN LEUKEMIANET (ELN) RISK STRATIFICATION IN ADULT PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA
INTERIM ANALYSIS OF A REGISTRATION ENABLING STUDY OF PIVEKIMAB SUNIRINE (PVEK, IMGN632) A CD123-TARGETING ANTIBODY-DRUG CONJUGATE, IN PATIENTS WITH BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM (BPDCN)

PRELIMINARY RESULTS OF QUIWI: A DOUBLE BLINDED, RANDOMIZED CLINICAL TRIAL COMPARING STANDARD CHEMOTHERAPY PLUS QUIZARTINIB VERSUS PLACEBO IN ADULT PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED FLT3-ITD WILD-TYPE AML

Montesinos P. Jun 8, 2023; 387830; S130

Studie legt nahe: Zusatz von Quiz zu 3+7 kann OS bei neu diagnostizierter FLT3-ITD WT AML verlängern

Die randomisierte SORAML-Studie der SAL-Gruppe, die FLT3-ITD-mutierte und WT-Patienten einschloss, zeigte laut den Studienautoren, dass die Zugabe des Typ-II-Inhibitors Sorafenib bei neu diagnostizierten fitten AML-Patienten das leukämiefreie, nicht aber das Gesamtüberleben (OS) verbesserte. Der potente Typ-II-Inhibitor Quizartinib (Quiz) zeigt als Monotherapie bei rezidivierten/refraktären Patienten komplette Remissionen (CR). Daher konzipierte die PETHEMA-Gruppe die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie QUIWI (NCT04107727).

Studienanlage:

Das primäre Ziel der QUIWI-Studie war der Vergleich des ereignisfreien Überlebens (Nichterreichen von CR/CRi nach 1 oder 2 Zyklen, Tod in CR/CRi oder Rückfall, je nachdem, was zuerst eintritt) zwischen Quiz- und PBO-Armen.
Die Autoren berichten hier über eine im Voraus geplante Zwischenanalyse, die 12 Monate nach dem letzten Patienteneinschluss durchgeführt wurde.
Patienten mit neu diagnostizierter FLT3-ITD-WT-AML im Alter von 18 bis 70 Jahren, die für eine intensive Chemotherapie geeignet waren, wurden vor der Randomisierung zentral auf FLT3-ITD untersucht.
Die Studie wurde in zwei Phasen durchgeführt:
- eine offene Sicherheitsphase, in der Cytarabin 200 mg/m² (Tage 1-7), Idarubicin 12 mg/m² (Tage 1-3) und Quiz 60 mg/d x 14 Tage untersucht wurden, um die Dosierung für die randomisierte Phase festzulegen.
- In der doppelblinden Phase 2:1 wurde die Randomisierung nach dem Alter (<60 vs. ≥60 Jahre) bei der Diagnose geschichtet.
Ein zweiter identischer Induktionszyklus war zulässig, wenn nach dem ersten Zyklus keine CR/CRi erreicht wurde.
Die Konsolidierung (bis zu 4 Zyklen) bestand aus hochdosiertem Cytarabin an den Tagen 1, 3 und 5 plus Quiz oder PBO für 14 Tage.
Patienten mit hohem genetischem Risiko oder intermediär mit MRD-Positivität wurde eine allo-SCT empfohlen.
Nach der Konsolidierung oder nach der allo-SCT wurde eine Erhaltungsphase von 12 Zyklen mit 60 mg Quiz oder PBO eingeleitet.
Die MRD-Überwachung erfolgte über die zentralisierte PETHEMA-Plattform.
NPM1- und CBF-Patienten wurden mittels standardisierter RT-qPCR-Techniken auf MRD untersucht, die übrigen Untergruppen mittels standardisierter multiparametrischer Durchflusszytometrie.

Baseline:

Von September 2019 bis November 2021 wurden 284 Patienten in 45 spanischen PETHEMA-Zentren rekrutiert, von denen 11 in die Sicherheitsphase einbezogen wurden, in der 60 mg/Tag Quiz oder PBO für die randomisierte Phase eingeführt wurden.

273 Patienten wurden auf Quiz (n=180) oder PBO (n=93) randomisiert.
Das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre [IQR, 48 - 64 Jahre].
Die Ausgangspatienten und die Krankheitsmerkmale waren zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen.

Behandlungsergebnisse:

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Februar 2023) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 17 Monate.
Das mediane EFS betrug 16,6 Monate mit Quiz vs. 10,6 Monate mit PBO (Hazard Ratio [HR], 0,729; 95% CI, 0,522-1,018; 2-seitiger P=0,062) (vgl. Abbildung 1A Originalabstract).
Was das OS betrifft, so starben 50 von 180 Patienten in der Quiz-Gruppe und 45 von 93 in der PBO-Gruppe.
Das mediane OS wurde mit Quiz im Vergleich zu 15 Monaten mit PBO nicht erreicht (HR, 0,558; 95% CI, 0,373-0,834; P=0,004), und
das 2-Jahres-OS betrug 63,5% mit Quiz gegenüber 47% mit PBO. (vgl. Abbildung 1B Originalabstract).
Das krankheitsfreie Überleben wurde mit Quiz gegenüber 15,4 Monaten mit PBO nicht erreicht (HR 0,643; 95% CI 0,411-1,005; P=0,050).
Die CR/CRi-Rate nach 2 Zyklen betrug 76,7% in der Quiz-Gruppe und 76,4% in der PBO-Gruppe.
Eine CR/CRi mit MRD-Negativität nach 2 Zyklen wurde in 41,5 % im Quiz-Arm und in 41,6 % in der PBO-Gruppe erreicht.
Im Quiz-Arm wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit:

Die Studie legt nahe, dass der Zusatz von Quiz zu 3+7 das OS bei neu diagnostizierter FLT3-ITD WT AML verlängern kann.

A RANDOMISED ASSESSMENT OF THE SEQUENTIAL ADDITION OF THE KINASE INHIBITOR QUIZARTINIB TO INTENSIVE CHEMOTHERAPY IN OLDER ACUTE MYELOID LEUKAEMIA (AML) PATIENTS:

RESULTS FROM THE NCRI AML18 TRIAL

Knapper S. Jun 8, 2023; 387831; S131

Nicht signifikanter Trend zu einem Überlebensvorteil

Der Nutzen einer zusätzlichen Tyrosinkinase (TK)-Hemmung zur intensiven Chemotherapie (IC) ist bei Patienten im Alter von mehr als 60 Jahren mit neu diagnostizierter AML laut den Studienautoren nicht nachgewiesen. Quizartinib (Quiz) zeigt eine starke Aktivität gegen FLT3 und klinische Aktivität bei rezidivierter/refraktärer FLT3-ITD+ AML. Die Autoren haben bereits gezeigt, dass Quiz bei älteren AML-Patienten nach einer IC sicher verabreicht werden kann (Burnett et al., Blood 2013; 122:622).

Studienanlage:

Die Autoren haben untersucht, ob die zusätzliche Gabe von Quiz nach einer IC und als Erhaltungstherapie das Überleben älterer AML-Patienten verbessert.
Die NCRI AML18-Studie untersuchte mehrere therapeutische Fragen bei älteren Patienten mit AML oder Hochrisiko-MDS (>10% Blasten).
Nach der Genesung von Kurs 1, bestehend aus Daunorubicin 60mg/m² d1, 3, 5, AraC 100mg/m² bd d1-10 mit 1 oder 2 Dosen Gemtuzumab Ozogamicin, wurden die Patienten randomisiert (1:1), um Quiz zu erhalten oder nicht, unabhängig vom FLT3-Status;
diejenigen, die Quiz erhielten, wurden zusätzlich randomisiert (1:1) zwischen kurzer und langer Therapie.
Die Patienten in beiden Gruppen erhielten Quiz 40mg/Tag für 14 Tage unmittelbar nach den Chemotherapiezyklen 2 (DA oder FLAG-Ida) und 3 (DA, mini-FLAG-Ida oder IDAC) und für weitere 28 Tage nach der Erholung von der letzten Behandlung.
Nach einer vorläufigen Empfehlung des IDMC im Juni 2019 wurden die Quiz-Randomisierungen auf FLT3-mutierte Patienten (ITD und TKD) beschränkt.

Baseline:

Zwischen November 2014 und April 2022 wurden 464 Patienten zu Quiz (n=233, lang 116, kurz 117) oder nicht (n=231) randomisiert.
Das mittlere Alter betrug 68 Jahre (51-79), der AML-Remissionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung war CR 68% (317), CRi 9% (40), Flow MRD+ 43% (174), MRD- 57% (234), MRD unbekannt bei 56 Patienten.
96 Patienten (22%) hatten eine FLT3-ITD-Mutation, 23 (5%) eine FLT3-TKD-Mutation, 2 (<1%) hatten sowohl ITD als auch TKD und 314 (73%) waren FLT3-Wildtyp (WT).
Alle Merkmale, einschließlich des FLT3-Mutationstyps, der allelischen Belastung und der NPM1-Ko-Mutation, waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen.

Behandlungsergebnisse:

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 54 Monate.
Es wurde kein Unterschied im medianen OS zwischen Quiz- und Nicht-Quiz-Patienten (29 vs. 29 Monate [HR = 1,035 (0,822-1,303); P = 0,768]) (vgl. Abb. 1a im Originalabstract) oder zwischen kurzem und langem Quiz (27 vs. 30 Monate) festgestellt.
Es gab einen nicht signifikanten Trend zu einem verbesserten OS bei FLT3-mutierten Patienten, die Quiz erhielten (33 vs. 26 Monate; HR 0,69 (0,43-1,12); P = 0,123) (vgl. Abb. 1b im Originalabstract) und keinen Unterschied zwischen kurzem und langem Quiz.
Es wurden keine Unterschiede im medianen RFS zwischen Quiz oder nicht in der gesamten Studienpopulation (18 vs. 19 Monate; HR =1,07 (0,86 - 1,34); P = 0,550) oder bei FLT3-mutierten Patienten (21 vs. 13 Monate; HR = 0,77 (0,49 - 1,21); P = 0,254) beobachtet.
Eine allogene HSCT wurde bei 36 % (168) der Patienten durchgeführt (53 % [89] Quiz [26 % (46) kurz, 27 % (43) lang] und 47 % (79) ohne Quiz), und
nach Zensierung für SCT wurde kein signifikanter differentieller Effekt von Quiz auf das OS beobachtet, weder in der Gesamtpopulation [HR = 0. 99 (0,75 - 1,30); P = 0,916] oder der FLT3-mutierten Kohorte [HR = 0,58 (0,32 - 1,04); P =0,067].

Verträglichkeit:

Es wurden nur minimale Unterschiede in der Toxizität festgestellt;
die Raten von unerwünschten Ereignissen des Grades ≥3 und der Bedarf an unterstützender Pflege waren ähnlich, wobei es keinen Unterschied in der Zeit bis zur Erholung der Neutrophilen- oder Thrombozytenzahl gab.

Fazit:

Bei älteren AML-Patienten wurde die sequenzielle Zugabe von Quiz zu IC gut vertragen, führte aber laut den Studienautoren nicht zu einer Verbesserung des Überlebens. Eine Untergruppenanalyse von Patienten mit FLT3-Mutation zeigte einen nicht signifikanten Trend zu einem Überlebensvorteil, der mit den Ergebnissen der QuANTUM-First-Studie übereinstimmt (Erba et al., EHA, 2022).

UPDATED RESULTS OF VEN-A-QUI STUDY: A PHASE 1-2 TRIAL TO ASSESS THE SAFETY AND EFFICACY OF TRIPLETS FOR NEWLY DIAGNOSED UNFIT AML PATIENTS: AZACITIDINE OR LOW-DOSE CYTARABINE WITH VENETOCLAX AND QUIRZ

Bergua Burgues J. Jun 8, 2023; 387832; S132

Triplets (VEN-AZA-QUI oder VEN-LDAC-QUI) für neu diagnostizierte unfitte AML-Patienten mit substanzieller VEN-Reduktion machbar

Venetoclax (VEN) mit Azacitidin (AZA) oder niedrig dosiertem Cytarabin (LDAC) hat sich als neue therapeutische Option für nicht fitte Patienten mit AML herauskristallisiert. Doch meist treten Primärresistenz und Rückfälle auf. Die Zugabe eines oralen FLT3-Inhibitors könnte laut den Studienautoren die Ergebnisse in dieser Situation verbessern.

Studienanlage:

Vorliegend eine Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von VEN-AZA oder VEN-LDAC in Kombination mit Quizartinib (QUI) (VEN-A-QUItrial; EUDRACT2020-000406-28) in einer klinischen Studie der Phase 1-2.
Aufgenommen wurden neu diagnostizierte Patienten, > 70 Jahre und/oder > 65 Jahre und für eine intensive Induktionstherapie ungeeignet, einschließlich sekundärer AML mit oder ohne vorherige Exposition gegenüber HMAs.
Die Phase 1 bestand aus zwei parallelen Armen (VEN-AZA-QUI und VEN-LDAC-QUI), die in 3+3-Kohorten dosiseskaliert wurden, um dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) zu bestimmen und die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) festzulegen.
Die Phase 2 umfasste eine randomisierte 1:1-Zuweisung von 60 Patienten (12 FLT3-ITD+) zu VEN-AZA-QUI vs. VEN-LDAC-QUI, wobei die CR/CRi-Rate beider Arme verglichen wurde.

Baseline:

Zwischenanalyse im Februar 2023, einschließlich 77 Patienten aus 11 spanischen Einrichtungen, 16 in Phase 1 und 61 in Phase 2.
Das mediane Alter der Phase 1 war 74 Jahre (70-88), frühere MDS und/oder MPN bei 10 Patienten (62%), und 7 Patienten (44%) erhielten frühere HMAs.
9 Patienten wurden mit AZA-Triplet und 7 mit LDAC behandelt.
Die RP2D von QUI betrug 60 mg im AZA-Arm und 40 mg im LDAC-Arm.
DLTs im LDAC-Arm waren eine Hirnblutung nach mehr als 40 Tagen Thrombozytopenie bei einer Dosis von 60 mg.
Für beide Triplets empfahl der Sicherheitsausschuss eine frühzeitige (Tag 14-21) Knochenmarkuntersuchung in Zyklus 1, die im Falle eines aplastischen Knochenmarks zur Unterbrechung der VEN-Behandlung führte.

Verträglichkeit:

Es wurden keine extra-hämatologischen unerwünschten Ereignisse von Grad≥3 festgestellt.

Behandlungsergebnisse:

CR+CRh+CRi wurde bei 7 Patienten (44 %) erreicht, PR 2 (12 %), stabile Erkrankung 3 (19 %) und Induktionstod 4 (25 %).
Die Phase 2 umfasste 61 Patienten (30 LDAC und 31 AZA), davon 12 FLT3-ITD+.
Das mediane Alter im LDAC-Arm betrug 75,5 Jahre (69-79), 10 Patienten (33%) hatten bereits eine MDS- und/oder MPN-Erkrankung, und 8 Patienten (27%) hatten bereits HMA erhalten.
Das mittlere Alter im AZA-Arm lag bei 74 Jahren (69-84), 12 Patienten (39 %) hatten bereits ein MDS und/oder eine MPN, und 8 Patienten (26 %) hatten bereits ein HMA erhalten.
Insgesamt wurde CR+CRi+CRh bei 26 Patienten (43%), PR bei 8 (13%), morphologische Leukämiefreiheit (MLFS) bei 7 (11%) und Induktionstod bei 10 (16%) beobachtet (CR+CRh+CRi+MLFS betrug 54%).
Bei CR+CRi+CRh gab es keine Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen (LDAC 40% vs. AZA 45%), aber der Induktionstod trat bei LDAC häufiger auf (20%) als bei AZA (13%).

Aufgrund der erheblichen Myelotoxizität wurde die VEN durch eine Protokolländerung auf 7 Tage nach Erreichen des Ansprechens (CR+CRh+CRi+MLFS) reduziert.

Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs betrug 14,4 Monate.
Das mediane OS wurde nicht erreicht (NR) (CI 9,7-NR), ohne signifikante Unterschiede zwischen LDAC und AZA (11,6 Monate, CI 5,6-NR vs. median NR, CI 9,6-NR; vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
Das mediane Überleben war zwischen LDAC (6,5 Monate; KI 2,3-NR) und AZA (8,0 Monate, KI 3,8-NR) ähnlich.
FLT3-ITD+-Patienten hatten ein besseres OS und EFS als Wildtypen (median NR vs. 11,9 Monate, p=0,04, vgl. Abb. 1B im Originalabstract; bzw. NR vs. 4,3 Monate, p=0,09).
HMA-naive Patienten hatten ein besseres OS als zuvor exponierte Patienten (medianes NR vs. 8,4 Monate, p=0,06, vgl. Abb. 1C im Originalabstract).

Fazit:

Triplets (VEN-AZA-QUI oder VEN-LDAC-QUI) für neu diagnostizierte unfitte AML-Patienten könnten gemäss den Studienautoren mit einer substanziellen VEN-Reduktion machbar sein. FLT3-ITD+-Patienten und HMA-naive Patienten erreichten das mediane OS nicht.

AN ENTIRELY ORAL REGIMEN OF ORAL-ATO, ATRA AND ASCORBIC ACID IN RISK-ADAPTED TREATMENT OF NEWLY-DIAGNOSED APL RESULTED IN EXCELLENT CLINICAL/MOLECULAR RESPONSES WITH DURABLE REMISSION

Gill H. Jun 8, 2023; 387833; S133

Vollständig orale AAA-basierte Induktion sehr wirksam und sicher

Oral verabreichtes ATO in Kombination mit Transretinsäure (ATRA) und Ascorbinsäure (AAA-Schema) hat sich laut den Studienautoren als hochwirksam bei der Erstbehandlung von neu diagnostizierter akuter promyelozytärer Leukämie (APL) in Kombination mit einer Chemotherapie erwiesen.

Diese laufende multizentrische Phase-2-Studie bei neu diagnostizierten APL-Patienten bezweckte:

die Wirksamkeit und Sicherheit einer vollständig oralen AAA-Induktion in einer risikoadaptierten Strategie ohne Chemotherapie und mit minimaler Chemotherapie bei Niedrig- und Hochrisikofällen (Leukozyten ≤ 10 x 109/L und > 10 x 109/L) zu bewerten;
das molekulare Ansprechen während der Behandlung mit oraler AAA-basierter Induktion/Konsolidierung/Erhaltung zu evaluieren.

Studienanlage:

Patienten mit neu diagnostizierter APL erhielten eine orale AAA-Induktion, bestehend aus
- oralem ATO (Arsenol ®, JacobsonPharma, Hongkong) (10mg/Tag oder 0,16mg/kg bei Patienten < 18 Jahre, Tage 1-42),
- ATRA (45mg/m²/Tag oder25mg/m2/Tag bei Patienten < 18 Jahre, in zwei geteilten Dosen, Tage 1-42) und
- oraler Ascorbinsäure (1g/Tag oder15mg/kg/Tag bei Patienten < 18 Jahre, Tage 1-42) bestand.
Daunorubicin (50 mg/m²/Tag intravenös über 3 Tage) wurde Patienten < 65 Jahre mit Hochrisikokrankheit verabreicht.
Nach Erreichen der ersten kompletten Remission (CR1) wurde eine Konsolidierungsbehandlung mit oralem AAA (Tage 1-14) alle 28 Tage für 2 Zyklen durchgeführt, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit oralem AAA (Tage 1-14) alle 8 Wochen für 12 Zyklen.
Quantitative Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit für PML:RARA wurde wöchentlich während der Induktion, alle 4 Wochen während der Konsolidierung, alle 8 Wochen während der Erhaltungstherapie und alle 12 Wochen für 2 Jahre danach durchgeführt.

Behandlungsergebnisse:

Zwischen dem 1. Januar 2018 und dem 31. Januar 2023 wurden 41 Männer und 64 Frauen mit einem medianen Alter von 49 Jahren (Bereich: 3-91 Jahre) in die Studie aufgenommen, wobei 77 Patienten (73,3 %) und 28 Patienten (26,7 %) der Niedrig- und Hochrisikogruppe angehörten.
Sieben Patienten (6,7 %) starben bei der Vorstellung vor der Induktion (intrakranielle Blutung, N=6; Differenzierungssyndrom, DS, N=1).
Achtundneunzig Patienten erhielten eine orale AAA-basierte Induktion (AAA allein, N=77; AAA+Daunorubicin, N=21).
Alle behandelten Patienten erreichten CR1.
Nach 8 Wochen erreichten alle Patienten eine MRD-Ratio von <0,01.
Nach Abschluss der AAA-Erhaltung erreichten alle auswertbaren Patienten eine MRD-Ratio von <0,0001.
Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 27 Monate (Interquartilsbereich: 7-44 Monate), wobei 40 Patienten zum Zeitpunkt der Datenzensierung eine 2-jährige AAA-Erhaltung abgeschlossen hatten.
Während des Studienzeitraums hatte nur ein Patient 12 Monate nach Beendigung der AAA-Erhaltung einen molekularen Rückfall, gefolgt von einem hämatologischen Rückfall 2 Wochen später und starb an refraktärer APL.
Dieser Patient wies die A216V-Variante der PML-B2-Domäne auf, die eine Resistenz gegen ATO verleiht.
Ein Patient starb in Remission an einer gastrointestinalen Blutung, die nicht auf die Behandlung zurückzuführen war.
Das 3-Jahres-OS und RFS lagen bei 98,9 % bzw. 97,1 %.

Verträglichkeit:

Kardiotoxizität und Hepatotoxizität des Grades 3/4 im Zusammenhang mit oralem ATO wurden nicht beobachtet.
59 Patienten (60 %) traten nach Beginn der AAA (alle innerhalb der ersten 14 Tage) mit APL-DS auf, die alle vollständig auf Dexamethason ansprachen.

Fazit:

Die Verwendung einer vollständig oralen AAA-basierten Induktion in einer risikoangepassten Strategie, die die Chemotherapie minimierte, war laut den Studienautoren bei neu diagnostizierter APL aller Risikokategorien sehr wirksam und sicher und führte zu einem tiefen molekularen Ansprechen.

FLAG-IDA COMBINED WITH GEMTUZUMAB OZOGAMICIN (GO) REDUCED MRD LEVELS AND IMPROVED OVERALL SURVIVAL IN NPM1MUT AML INDEPENDENT OF FLT3 AND MRD STATUS, RESULTS FROM THE AML19 TRIAL

Russell N. Jun 8, 2023; 387834; S134

FLAG-Ida-GO verbesserte OS bei NPM1mut AML und reduzierte Anzahl der PB PC2MRD+ve im Vergleich zu DA-GO

Vorliegend eine Analyse der Auswirkungen von FLAG-Ida-GO auf die MRD und das Ergebnis der Post-Induktions-Therapie bei NPM1mut-AML mit und ohne FLT3-Mutation.

Studienanlage:

Die MRD von NPM1mut-Patienten wurde nach jedem Chemotherapiezyklus gemessen.
Patienten, die PC2 PB MRD+ve waren, wurden für eine Transplantation in CR1 empfohlen.
Die Postremissionstherapie für MRD-ve-Patienten bestand aus bis zu 2 KursenHDAC.

Behandlungsergebnisse:

Der Überlebensvorteil für FLAG-Ida-GO wurde sowohl bei FLT3mut- (HR 0,32, 95CI 0,17-0,62) als auch bei FLT3wt-Patienten (HR0,75, 95CI 0,37-1,51) gesehen, wobei es bei Tests auf Heterogenität keine Hinweise auf einen unterschiedlichen Nutzen gab (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
FLAG-Ida-GO erhöhte die Anzahl der Patienten, die PC2 PB MRD-ve waren (88% vs. 77% mit DA-GO, p=0,02), sowie die Anzahl mit einem MRD-ve Knochenmark (BM) sowohl PC2 (56% vs. 37%, p=0,004) als auch am Ende der Behandlung (70% vs. 58%, p=0,32).
Bei den Patienten mit nicht nachweisbarer PB-MRD war das Ansprechen im Knochenmark in der FLAG-Ida-GO-Gruppe stärker ausgeprägt, wobei 60 % auch im Knochenmark MRD-ve waren, verglichen mit 47 % bei DA-GO (p=0,069).
Die gleiche Tendenz für ein tieferes BM-Ansprechen wurde bei denjenigen beobachtet, die PB PC2 MRD+ve waren.
Die verbesserte FLAG-Ida-GO MRD-Antwort wurde sowohl bei FLT3mut (PC2 PB-ve 83% vs. 68%) als auch bei FLT3wt (PC2 PB-ve 92% vs. 82%) beobachtet.
Im DAGO-Arm führte GO2 zu einer Erhöhung der Anzahl der PC2-PB-MRD-ve-Tests (84% vs. 69% für GO1, p=0,04), verbesserte aber nicht das Überleben.
Es gab keinen Einfluss der GO-Dosis auf die MRD im FLAG-Ida-GO-Arm.
61 % der PB PC2 MRD+ve-Patienten wurden in CR transplantiert, und dies unterschied sich nicht nach Randomisierung.
Bei diesen Patienten lag das 3-Jahres-OS bei 59 %, wobei die Patienten, die in den FLAG-Ida-GO-Arm randomisiert wurden, tendenziell besser überlebten als die Patienten, denen DA-GO zugewiesen wurde (74 % gegenüber 51 % nach 3 Jahren, HR 0,52, 95CI 0,17-1,57).
Bei PC2-PB-MRD-ve-Patienten waren die Ergebnisse mit beiden Therapien hervorragend, aber auch hier war das Überleben bei den mit FLAG-Ida-GO behandelten Patienten besser (3-Jahres-OS90% vs. 78%, HR 0,43, 95CI 0,22-0,87).
Es gab keine Heterogenität beim Nutzen von FLAG-Ida-GO auf der Grundlage der MRD-Reaktion (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Die Patienten konnten bis zu zwei Konsolidierungszyklen mit HDAC erhalten.
Für Patienten, die nach FLAG-Ida-GO PBMRD-ve waren (n=115), gab es keine Hinweise darauf, dass das Gesamt- oder rückfallfreie Überleben (RFS) durch die Konsolidierung verbessert wurde (für 0, 1 bzw. 2 Konsolidierungszyklen, 3-Jahres-OS 90% vs. 83% vs. 93%, p=0,53; 3-Jahres-RFS 75% vs. 65% vs. 81%, p=0,14).

Fazit:

FLAG-Ida-GO verbesserte laut den Studienautoren das OS von Patienten mit NPM1mut AML und reduzierte die Anzahl der PB PC2MRD+ve im Vergleich zu DA-GO. Dieser Überlebensvorteil war unabhängig vom FLT3-Mutationsstatus und wurde sowohl bei Patienten mit PB PC2 MRD+ve als auch bei Patienten mit MRD-ve beobachtet.

Dieser Vorteil wird dadurch unterstützt, dass die MRD-Werte im BM in beiden Gruppen unter FLAG-Ida-GO niedriger waren, auch bei Patienten, die PB post C2 negativ waren. Für die Patienten, die nach 2 Zyklen FLAG-Ida-GO PB MRD-ve waren, scheint diese Behandlung laut den Studienautoren ausreichend zu sein.

NEXT-GENERATION SEQUENCING-BASED MEASURABLE RESIDUAL DISEASE MONITORING IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH FLT3 INTERNAL TANDEM DUPLICATION TREATED WITH INTENSIVE CHEMOTHERAPY PLUS MIDOSTAURIN

Rücker F. Jun 8, 2023; 387835; S135

NGS-basierte FLT3-ITD-MRD-Überwachung ermöglicht die Identifizierung von hohem Rückfall- und Sterberisiko

Die Studienautoren haben einen MRD-Assay auf Basis von Next-Generation-Sequencing (NGS) entwickelt, um FLT3-ITD mit sehr hoher Sensitivität zu überwachen (Blätte et al., Leukemia 2019).

Vorliegend sollte die prognostische Bedeutung des MRD-Status evaluiert werden bei Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit FLT3-ITD+ AML, die an derAMLSG16-10-Studie (NCT01477606) teilgenommen haben und bei der eine intensive Chemotherapie mit Midostaurin (Mido) und anschließender Midomaintenance kombiniert wurde.

Studienanlage:

Unter Verwendung von FLT3-ITD paired-end NGS (Illumina MiSeq) mit einer Varianz-Allel-Häufigkeit (VAF) Sensitivität von 10-4-10-5 wurden 497 Knochenmark- (BM) und 66 Blutproben von 157 FLT3-ITD+ AML zum Zeitpunkt der Diagnose (Dx, n=157), nach zwei Zyklen Chemotherapie (Cy2, n=142), am Ende der Behandlung (EOT, n=116) und während der 3-12 monatigen Nachbeobachtung (FU, n=148) analysiert.
Alle Patienten erreichten bei Zy2 eine komplette Remission (CR).
Eine allogene hämatopoetische Zelltransplantation in der ersten CR (HCT_CR1) wurde bei 121 (77 %) der Patienten durchgeführt.
Der NPM1- und DNMT3A-Mutationsstatus war für alle Patienten verfügbar (NPM1mut, n=111; DNMT3Amut, n=74).

Behandlungsergebnisse:

465 ITDs wurden bei Dx identifiziert.
Die mediane Länge betrug 51 Nukleotide (Bereich 9-284),
der mediane VAF 0,312% (0,006-92,26),
der mediane Gesamt-VAF pro Patient 31,54% (0,46-92,26), und
69% der Patienten wiesen >1 ITD auf (median 2; Bereich 1-16).
Bei Cy2 und EOT nahm die Gesamt-ITD-VAF der Patienten signifikant ab (mediane log10-Reduktion: 4,6 und 4,7; jeweils P<.001), und
MRD-Negativität (MRD-) wurde bei 78 % bzw. 94 % erreicht.
Die gleichzeitige NPM1mut wirkte sich positiv auf die log10-VAF-Reduktion (Median, 4,7 vs. 3,7; P<.001) und die MRD- (88% vs. 53%; P<.001) bei Cy2 aus.
Die mediane Nachbeobachtung betrug 3,9 Jahre.
Das Erreichen von MRD- bei Cy2 sagte eine bessere 4-Jahres-Rate der kumulativen Rezidivinzidenz (CIR) (4y-CIR, 29% vs. 51%; P<.001) und des Gesamtüberlebens (OS) (4y-OS, 70% vs. 42%; P=.004) voraus (vgl. Abbildung 1A und B im Originalabstract),
auch für Patienten, die sich einer HCT_CR1 unterzogen (4y-CIR, 16% vs. 40%; P<.001; 4y-OS, 74% vs. 48%; P=.014).
Multivariate Modelle für CIR und OS, die Alter, Anzahl der weißen Blutkörperchen, BM-Blasten, NPM1mut, DNMT3Amut, FLT3-ITD-Allelverhältnis, FLT3-ITD MRD+ bei Cy2 und HCT_CR1 als zeitabhängige Variable einschlossen, ergaben FLT3-ITD MRD- als einzige konsistent günstige Variable für CIR (HR, 0. 22; P<.001) und OS (HR, 0.37; P=.005);
NPM1mut (HR, 0.17;P<.001) und HCT_CR1 (HR, 0.08; P<.001) waren günstig für CIR.
Bei EOT wurde kein signifikanter Nutzen beobachtet, was hauptsächlich auf die hohe MRD-Rate zurückzuführen ist.
Während der FU wandelten sich 16 Patienten von MRD- zu MRD+ (MRDconv) um, und
13/16 Patienten erlitten innerhalb einer medianen Zeit von 7 Tagen (Bereich 0-197 Tage) einen Rückfall, was zu einem signifikant erhöhten Rückfallrisiko (2 Jahre CIR, 81% vs. 14%; P<.001) und einem schlechteren OS (2 Jahre OS, 31% vs. 83%; P<.001) führte (vgl. Abbildung 1C und D im Originalabstract).
In der Cox-Regression war MRDconv als zeitabhängige Variable von nachteiligem Einfluss auf CIR (HR, 10,99; P<.001) und OS (HR, 4,27; P<.001).

Fazit:

Die NGS-basierte FLT3-ITD-MRD-Überwachung ermöglicht laut den Studienautoren die Identifizierung von Patienten mit hohem Rückfall- und Sterberisiko. Die Kombination von Mido mit intensiver Chemotherapie MRD- bei Cy2 und EOT wurde bei einem hohen Anteil der Patienten erreicht; MRD- bei Cy2 erwies sich als stärkster unabhängiger günstiger Prognosefaktor für Rückfallrisiko und OS. Gleichzeitige NPM1mut korrelierte laut den Studienautoren mit tieferen molekularen Reaktionen und höheren Raten von MRD-. FU war MRDcon erwies sich als der stärkste ungünstige Faktor für CIR und OS.

ANALYSIS OF FACTORS ASSOCIATED WITH LONG-TERM SURVIVAL IN A LARGE ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA (APL) PATIENT COHORT: A HARMONY ALLIANCE STUDY

Voso M. Jun 8, 2023; 387836; S136

Patienten in klinischen Studien zeigten ein verbessertes Überleben

Die APL, die laut den Studienautoren einst als die am schnellsten tödlich verlaufende AML galt, ist heute bei 75-90 % der Patienten heilbar, sofern gezielte Wirkstoffe [All-trans-Retinsäure (ATRA)+Arsentrioxid (ATO)] oder ATRA in Kombination mit einer Chemotherapie (ATRA+Idarubicin, AIDA-basiert) eingesetzt werden. Das große HARMONY-Register erlaubte APL-Patientenpopulationen zusammenzuführen, die in klinischen Studien eingeschlossen oder in der Praxis behandelt wurden, um offene Fragen des Krankheitsmanagements zu klären. Vorliegend ging es um die langfristige Nachverfolgung einer großen Patientenkohorte, die mit APL diagnostiziert und in 2 europäischen Studien (UK AML-17 und GIMEMA APL0406) sowie in nationalen Registern aus 6 Ländern behandelt wurde.

Studienanlage:

Die Harmony-Plattform umfasst bis heute 1868 Patienten, bei denen in den Jahren 2007-2020 neu eine APL diagnostiziert wurde.
Die Liste der Variablen umfasst: Alter, Geschlecht, Jahr der Diagnose, Sanz-Risikogruppe, FLT3-ITD-Mutationsstatus, Bcr-Subtyp, sekundäre vs. de novo APL, Rate des Differenzierungssyndroms und Rolle der intra-thekalen Prophylaxe, Rate der Rückfälle oder Todesfälle jeglicher Ursache.
Die vorliegende Analyse wurde bei 674 Patienten durchgeführt, die sich einer Behandlung unterzogen und die Anforderungen an die Datenqualität erfüllten.
Diese Patienten wurden im Rahmen der klinischen Studien APL0406 und AML17 behandelt oder waren in das nationale Register der Study Alliance Leukemia (SAL) aufgenommen worden.
Nach der Erfassung aus den Quellen wurden die Daten harmonisiert und unter Verwendung des Observational Medical Outcomes Partnership Common Data Model transformiert und schließlich in der HARMONY Big Data Platform registriert.

Baseline:

Von 674 Patienten wurden 320 mit ATRA-ATO (mittleres Alter 48,5 Jahre, Spanne 16-87; 47,8% weiblich) und 354 mit ATRA-Idarubicin (AIDA, mittleres Alter 47 Jahre, Spanne 17-82; 51,1% weiblich) behandelt.
Nach dem Sanz-Risiko-Score waren in der ATRA-ATO-Kohorte 141 Patienten (44 %) mit niedrigem Risiko (LR), 144 (45 %) mit mittlerem Risiko (IR) und 31 (10 %) mit hohem Risiko (HR, bei 4 Patienten (1 %) lagen keine Daten vor).
Die AIDA-Kohorte umfasste 116 (33 %) LR-, 153 (43 %) IR- und 78 (22 %) HR-Patienten, während für 7 Patienten (2 %) keine Daten verfügbar waren.

Behandlungsergebnisse:

Die 10-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) betrug 92 % bzw. 85 % in der ATRA-ATO- bzw. AIDA-Gruppe (p=0,024, vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,67 Jahren (Spanne 0,03-10,25) war das OS der mit ATRA-ATO behandelten Patienten in den Sanz-Risikoklassen ähnlich (LR: 93%, IR: 92%, HR: 87%, p=0,139).
Die mediane Nachbeobachtungszeit der mit AIDA behandelten Patienten betrug 5,88 Jahre (Spanne: 0-14,2), während die Überlebensrate bei LR 93 %, bei IR 84 % und bei HR APL 76 % betrug (p=0,05).
Das Überleben stand in signifikantem Zusammenhang mit dem Alter (<60 Jahre=523, 61-70 n=111, 71-80 n=37, >80 n=3), sowohl insgesamt (p<0,001) als auch bei den Patienten, die für die Behandlung gruppiert wurden (ATRA-ATO: p<0,001, AIDA: p=0,087).
Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Rate der frühen Todesfälle (<30 Tage nach der Diagnose) zwischen den beiden Gruppen (2,8 % bzw. 3,1 %).
Patienten, die in der Praxis behandelt wurden, hatten im Vergleich zu klinischen Studien eine schlechtere Überlebensrate, sowohl in der AIDA-Kohorte (7-Jahres-OS: 69 % vs. 89 %, p=0,003) als auch in der ATRA-ATO-Kohorte (7-Jahres-OS: 88 % vs. 95 %, p=0,058), und eine ähnliche Rate früher Todesfälle (4,4 % vs. 2,8 %).

Fazit:

Diese erste Analyse des Harmony-APL-Projekts zeigt laut den Studienautoren einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten, die mit dem chemofreien ATRA-ATO-Schema behandelt wurden, nach 10 Jahren FU, unabhängig vom Sanz-Risikoscore. Letzterer behält seine prognostische Bedeutung bei Patienten, die mit dem AIDA-Schema behandelt werden. Das Alter zeigte therapieunabhängig einen signifikanten Zusammenhang mit dem OS. Patienten in klinischen Studien zeigten sowohl in der AIDA- als auch in der ATRA-ATO-Kohorte ein verbessertes Überleben.

IMPACT OF ALLOGENEIC HEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION IN FIRST COMPLETE REMISSION PLUS FLT3 INHIBITION WITH QUIZARTINIB IN ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITH FLT3-ITD: RESULTS FROM QUANTUM-FIRST

Schlenk R. Jun 8, 2023; 387837; S137

Quizartinib: Längeres OS

Patienten mit AML und FLT3-ITD+ oder FLT3-Mutationen haben laut den Studienautoren schlechte Behandlungsergebnisse. Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie QUANTUM-First (NCT02668653) untersuchte den neuartigen, hochwirksamen und selektiven Typ-II-FLT3-Inhibitor Quizartinib (Quiz) zusammen mit einer Standardchemotherapie bei Patienten mit FLT3-ITD+ neu diagnostizierter AML (ndAML):

Quiz plus intensive Standardinduktion, Konsolidierung einschließlich allogener hämatopoetischer Zelltransplantation (allo-HCT) in der ersten kompletten Remission (CR1), gefolgt von einer Single-Agent-Fortsetzungstherapie (Tx) für bis zu 3 Jahre (y) verbesserte das Gesamtüberleben (OS) signifikant.

Die Autoren untersuchten

die Auswirkungen der allo-HCT in CR1 und die Wechselbeziehung mit Quiz auf die klinischen Ergebnisse und
den Zusammenhang zwischen minimaler FLT3-ITD-Restkrankheit (MRD) vor der allo-HCT und dem OS.

Studienanlage:

Patienten im Alter von 18-75 Jahren mit ndAML wurden vor Beginn der Standard-Induktionstherapie zentral auf FLT3-ITD untersucht.
Die Patienten wurden auf Quiz (40 mg/d, an den Tagen 8-21) oder Placebo (PBO) randomisiert und nach Region (Nord-/Südamerika, Europa und Asien/andere Regionen), Alter (<60 y, ≥60 y) und weißen Blutkörperchen (WBC; <40×109/L, ≥40×109/L) bei der Diagnose stratifiziert.
Patienten, die eine komplette Remission (CR) oder eine CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) erreichten, erhielten bis zu 4 Zyklen hochdosiertes Cytarabin plus Quiz (40 mg/d) oder PBO und/oder eine allo-HCT, gefolgt von bis zu 3 Jahren Quizkontinuationstherapie (30-60 mg/d) oder PBO.

Ergebnisse:

In QuANTUM-First wurden 539 Patienten zu Quiz (n=268) oder PBO (n=271) randomisiert.
Das mediane Alter betrug 56 Jahre (Bereich 20-75 Jahre).
Es handelte sich um 294 (54,5 %) Frauen und 245 (45,5 %) Männer.
Von den 539 randomisierten Patienten erreichten 147 Patienten (54,9 %) unter Quiz und 150 (55,4 %) unter PBO eine CR,
während 45 (16,8 %) unter Quiz und 26 (9,6 %) unter PBO eine CR nach der Induktion erreichten.
Von den Patienten, die eine CR erreichten (Quiz, n=147; PBO, n=150), unterzogen sich 84 (57,1 %) unter Quiz und 73 (48,7 %) unter PBO einer allo-HCT in CR1, überwiegend mit Transplantaten von nicht verwandten Spendern (49,7 %), gefolgt von Geschwistern (32,5 %) und anderen verwandten Spendern (17,8 %).
Die mediane Zeit bis zur allo-HCT in CR1 betrug 3,5 Monate bei Quiz-Patienten und 3,3 Monate bei PBO-Patienten.
Nach Abschluss der allo-HCT begannen 61 Patienten (72,6 %) unter Quiz und 36 (49,3 %) unter PBO mit einer 3-jährigen Kontinuitätstherapie.
Weitere 115 allo-HCTs wurden außerhalb von CR1 durchgeführt (Quiz, n=60; PBO, n=55).

Bei allen randomisierten Patienten wurde eine multivariable erweiterte Cox-Regression durchgeführt, stratifiziert nach Region, Alter und WBC, einschließlich der allo-HCT in CR1 als zeitabhängig und angepasst an die Häufigkeit der FLT3-ITD-Variante und das Geschlecht.

In dieser Analyse erwiesen sich die Quiz-Behandlung (Hazard Ratio [HR], 0,770; 95% CI, 0,609-0,973; P = 0,0284) und die allo-HCT in CR1 (HR, 0,424; 95%CI, 0,301-0,597; P < 0,0001) als günstige Faktoren für das OS (vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
Der Simon-Makuch-Plot, mit dem die zeitabhängige Wirkung der allo-HCT in CR1 auf das OS analysiert wurde, zeigte, dass CR-Patienten nach Quiz ein längeres OS hatten, unabhängig davon, ob sie sich einer allo-HCT in CR1 unterzogen oder nicht (vgl. Abb. 2 im Originalabstract).
Die Kaplan-Meier-Darstellung des OS bei Patienten, die sich einer allo-HCT in CR1 unterzogen, nach dem letzten MRD-Status vor der allo-HCTFLT3-ITD (Cutoff 10-4), zeigte ein längeres OS mit Quiz im Vergleich zu PBO, insbesondere bei Patienten mit dem Status vor der allo-HCTTMRD+ (vgl. Abb. 3 im Originalabstract).

Fazit:

Patienten unter Quiz zeigten laut den Studienautoren ein längeres OS als Patienten unter PBO, unabhängig von einer allo-HCT in CR1. Patienten unter Quiz, die sich einer allo-HCT in CR1 unterzogen, demonstrierten ein längeres OS als Patienten unter PBO, unabhängig vom MRD-Status vor der allo-HCT.

VALIDATION OF THE REVISED 2022 EUROPEAN LEUKEMIANET (ELN) RISK STRATIFICATION IN ADULT PATIENTS WITH ACUTE MYELOID LEUKEMIA

Bill M. Jun 8, 2023; 387838; S138

ELN22-Risikostratifizierung verbessert prognostische Diskriminierung

Im Jahr 2022 wurde laut den Studienautoren die ELN-Risikostratifizierung für Patienten mit AML aktualisiert. Die wichtigsten Änderungen:

bZIP in-frame CEBPA-Mutationen werden nun als günstiges Risiko (ELN22fav) eingestuft, unabhängig vom Status der monoallelen/biallelen Mutation;
Patienten mit FLT3-ITD werden nun als Patienten mit mittlerem Risiko (ELN22int) eingestuft, unabhängig vom Allelverhältnis oder NPM1-Status; und
Patienten mit Veränderungen in Myelodysplasie-bezogenen (MR) Genen (BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 und ZRSR2) werden als AML mit ungünstigem Risiko (ELN22adv) kategorisiert.

Studienanlage:

Die Studienautoren wollten den prognostischen Wert der ELN22-Empfehlungen in einer großen, intensiv behandelten Patientenkohorte validieren und untersuchten 1.570 Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit neu diagnostizierter AML, die nach den Protokollen der Study AllianceLeukemia (SAL) (AML96, AML60+, AML2003 bzw. SORAML-Studie) intensiv behandelt wurden.
Die genetischen Veränderungen vor der Behandlung wurden mittels G-Banding, FISH, PCR, Fragmentlängenanalyse und gezielter Sequenzierung der nächsten Generation untersucht.

Untersuchungsergebnisse:

Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 55,5 Jahre (Spanne 18-89 Jahre), 47,3 % waren weiblich.
Bei den meisten Patienten (84,1 %) wurde eine neue AML (withde-novo) diagnostiziert.
Das ELN22-Risiko war bei 575 (36,6 %), 410 (26,1 %) bzw. 585 (37,3 %) Patienten günstig, intermediär und ungünstig.
340 Patienten (21,7 %) wurden im Vergleich zur ELN17-Klassifikation einer anderen Risikogruppe zugeordnet.
Die meisten Patienten wurden in die Risikogruppe ELN22int (45,6 %, vor allem wegen FLT3-ITD) bzw. ELN22adv (32,9 %, vor allem wegen des Nachweises von MR-Genveränderungen) eingestuft.
Es gab jedoch nur geringfügige Nettoeffekte auf den Prozentsatz der Patienten, die als günstiges, mittleres und ungünstiges Risiko eingestuft wurden (-0,7 %, -3,4 % bzw. +4,1 %) (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
Die CR-Raten bei Patienten, die den ELN22fav-, ELN22int- und ELN22adv-Risikogruppen zugewiesen wurden, betrugen 87,3 %, 76,6 % und 49,2 %, verglichen mit 86,4 %, 70,5 % und 53,2 % bei Patienten, die nach ELN17 stratifiziert wurden.
Die Einteilung der Patienten nach den ELN22-Risikokategorien führte zu einem signifikant unterschiedlichen EFS, RFS und OS.
Das 5-Jahres-OS für Patienten in den ELN22fav-, ELN22int- und ELN22adv-Risikokategorien betrug 53 %, 32 % bzw. 13 %, während das entsprechende 5-Jahres-OS bei Patienten, die nach ELN17 eingestuft wurden, 49 %, 30 % bzw. 16 % betrug;
dies deutet gemäss den Studienautoren auf eine genauere Unterscheidung von Patienten mit günstigem und ungünstigem Risiko in ELN22 hin (vgl. Abb. 1B im Originalabstract).
Innerhalb der ELN22fav-Risikogruppe zeigten Patienten mit CBF-AML oder CEBPA bZIP in-frame-Mutationen ein besseres OS als Patienten mit NPM1-Mutationen (5-Jahres-OS 59% und 58% vs. 41%).
Innerhalb der ELN22adv-Risikogruppe wurden deutliche Überlebensunterschiede zwischen den Mutationsgruppen beobachtet, wobei TP53-mutierte Patienten die schlechteste Prognose hatten (5-Jahres-OS 3,3 %), gefolgt von Patienten mit ASXL1- und/oder RUNX1-Mutationen (5-Jahres-OS 14 %) und Patienten mit MR-Genmutationen (5-Jahres-OS 22 %) (vgl. Abb. 1C im Originalabstract).
Bei Patienten mit MR-Gen-Mutationen wiesen EHZ2-, STAG2- und ZRSR2-Mutationen ein intermediäres OS auf (5-Jahres-OS ~30%), während Patienten mit U2AF1-Mutationen ein deutlich schlechteres OS hatten (5-Jahres-OS 4,6%).
Im Vergleich zu ELN17 führte die Reklassifizierung gemäß den ELN22-Empfehlungen zu einer verbesserten prognostischen Diskriminierung für das OS (2-Jahres-AUC 0,67 vs. 0,70, p=.003), wie durch die inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung der Fläche unter den zeitabhängigen Receiver-Operating-Characteristic-Kurven ausgewertet.

Fazit:

Die neuartige ELN22-Risikostratifizierung verbessert laut den Studienautoren die prognostische Diskriminierung in einer großen Kohorte von intensiv behandelten AML-Patienten. Angesichts der heterogenen Ergebnisse bei Patienten mit MR-Genmutationen, die zwischen denen von Patienten mit mittlerem und ungünstigem Risiko liegen, empfehlen die Studienautoren eine Neubewertung der Risikozuweisung bei diesen Patienten.

INTERIM ANALYSIS OF A REGISTRATION ENABLING STUDY OF PIVEKIMAB SUNIRINE (PVEK, IMGN632) A CD123-TARGETING ANTIBODY-DRUG CONJUGATE, IN PATIENTS

WITH BLASTIC PLASMACYTOID DENDRITIC CELL NEOPLASM (BPDCN)

Pemmaraju N. Jun 8, 2023; 387839; S139

PVEK bei überschaubarer Sicherheit mit überzeugender Wirksamkeit bei Frontline- und R/R-BPDCN

BPDCN ist laut den Studienautoren ein seltenes, aggressives hämatologisches Malignom mit Beteiligung von Haut, Lymphknoten, Blut, ZNS und Knochenmark. Eine Überexpression von CD123 (IL-3Rα) wird bei BPDCN-Blasten beobachtet, ist aber in normalem Gewebe nur begrenzt vorhanden. Für BPDCN gibt es derzeit eine zugelassene Therapie, Tagraxofusp (TAG) mit einer CR/CRc-Rate von 57 % und einer mOS von 15,8 Monaten (n=65; Pemmaraju JCO 2022). Pivekimab Sunirin (PVEK, IMGN632) ist ein erstes ADC seiner Klasse mit einem hochaffinen CD123-Antikörper, einem spaltbaren Linker und einem Anindolinobenzodiazepin-Pseudodimer (IGN) als Nutzlast. Sie alkyliert die DNA und verursacht Einzelstrangbrüche ohne Vernetzung.

Vorliegend der Bericht einer Zwischenanalyse der Daten zur Sicherheit und Antitumoraktivität bei Frontline-BPDCN-Patienten und aktualisierte Daten zu R/R-BPDCN-Patienten.

Studienanlage:

In dieser Phase 1b/2-Studie erhielten Erwachsene mit Frontline- oder R/R-BPDCN PVEK 0. 045 mg/kg IV an D1 eines 21-tägigen Zyklus als <30-minütige ambulante Infusion.

Baseline:

Für die Auswertung liegen Daten zur Antitumoraktivität und Sicherheit von 58 BPDCN-Patienten (16 Frontline-, 42 R/R-Patienten) vor.
Das Durchschnittsalter lag bei 74 Jahren (Spanne 60-80 Jahre) für Frontline-Patienten und 69 Jahren (Spanne 19-83 Jahre) für R/R-Patienten, wobei 88 % der Frontline-Patienten≥65 Jahre alt waren.
Beim Screening wiesen 76 % der Patienten eine Hautbeteiligung auf, 50 % eine BM-Beteiligung und 43 % eine Knoten-/Viszeralerkrankung per PET/CT-Scan.
Die Hälfte der BPDCN-Frontline-Patienten hatte eine vorherige oder begleitende hämatologische Malignität, z. B. MDS, CMML.
Von den 42 R/R-BPDCN-Patienten hatten 33 % eine SZT und 45 % eine vorherige TAG erhalten.
Die mediane Anzahl der insgesamt erhaltenen PVEK-Dosen betrug 3 (Spanne 1-19); Frontline-Patienten erhielten im Median 5 Dosen (Spanne 2-19).

Behandlungsergebnisse:

16 Frontline-BPDCN-Patienten verfügten über Ansprechdaten.
Die objektive Ansprechrate (ORR [CR, CRc, CRh, CRi, PR]) betrug 81 % (13/16) mit einer zusammengesetzten Komplettremission (CCR [CR, CRc, CRh, CRi]) von 75 % (12/16), wobei ein zusätzlicher Patient nach der Transplantation eine CR erreichte.
BM-Remissionen wurden bei 6/6 Frontline-Patienten mit BM-Beteiligung in der Grundlinie berichtet.
Vier (25 %) Frontline-Patienten wurden zu einer alloSCT übergeleitet.
Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1,5 Monate (0,5-3,7 Monate).
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) bei Frontline-Patienten betrug 10,7 Monate (bis zu 13,3 Monate ohne Transplantation);
7 Patienten sind weiterhin auf PVEK.
Bei R/R BPDCN-Patienten betrug die ORR 31 % (13/42), mit einer CCR von 19 % (8/42), einschließlich der Patienten, bei denen eine intensive Chemotherapie und eine Transplantation versagt hatten.
Bei Patienten, die zuvor eine TAG erhalten hatten, lag die ORR bei 26 % (5/19) und die CCR-Rate bei 16 % (3/19).
Die mediane DOR bei R/R BPDCN-Patienten betrug 3,1 Monate (bis zu 9,2 Monate);
10 Patienten sind weiterhin auf PVEK.

Verträglichkeit:

Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) (alle Gr [Gr 3+]) bei >20% aller Patienten waren periphere Ödeme (53% [12%]), Thrombozytopenie (31% [26%]), infusionsbedingte Reaktionen (26% [5%]), Verstopfung (24% [0%]), Müdigkeit (22% [5%]), Übelkeit (22% [0%]) und Neutropenie (22% [21%]).
Von den Patienten mit peripheren Ödemen hatten 24 (77 %) Ereignisse der Klasse 1 oder 2 und keines der Klasse 4;
eine Hypoalbuminämie der Klasse 3 wurde bei 3 % der Patienten festgestellt.
Es wurden keine CLS- oder CRS-Ereignisse gemeldet.
Bei einem Frontline-Patienten (6%) trat eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) des Grades 2 auf.
ALT/AST/TBILI-Laborerhöhungen des Grades ≥3 wurden bei 5%/2%/0% der Patienten festgestellt;
bei einem Patienten trat eine DLT (ALT-Erhöhung des Grades 3) auf.
Die gemeldete 30-Tage-Mortalität betrug 2 % (1 Patient starb aufgrund des Fortschreitens der Krankheit) und es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle.
Eine (2 %) behandlungsbedingte SAR (TRAE) führte zu einer Dosisreduzierung, und 2 Patienten (3 %) brachen PVEK aufgrund einer TRAE ab.

Fazit:

PVEK zeigt laut den Studienautoren bei überschaubarer Sicherheit eine überzeugende Wirksamkeit bei Patienten mit Frontline- und R/R-BPDCN, einschließlich eines dauerhaften Ansprechens im R/R-Resetting bei Patienten, die zuvor mit TAG behandelt wurden. Die Aufnahme in die zulassungsrelevante de novo Frontline-BPDCN-Kohorte (NCT03386513) wird fortgesetzt.