Novel insights into the treatment of ALL
Presentation during EHA2023: All Oral presentations will be presented between Friday, June 9, and Sunday, June 11 and will be accessible for on-demand viewing from Monday, June 19 until Monday, August 14, 2023, on the Congress platform.
Abstract titles and summaries were obtained from the EHA website http://www.ehaweb.org, abstracts were translated, edited, and summarized in German.
- PHALLCON - A PHASE 3 STUDY COMPARING PONATINIB VERSUS IMATINIB IN NEWLY DIAGNOSED PH+ ALL
- TREATMENT OF POST-TRANSPLANT RELAPSE IN CHILDREN, ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS WITH BCP ALL USING CD19-CAR-T - A EUROPEAN RETROSPECTIVE ANALYSIS OF REAL-WORLD DATA
- THE EFFECT OF IMMUNOGLOBULIN PROPHYLAXIS ON INFECTIOUS MORBIDITY IN PEDIATRIC PATIENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA - RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL
- IMPACT OF IKZF1 DELETION IN RELAPSED AND/OR REFRACTORY B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA TREATED WITH CD19-CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL THERAPY
- OUTCOME OF OLDER PATIENTS (>55 YRS) WITH NEWLY DIAGNOSED PH/BCR:ABL POSITIVE ALL PROSPECTIVELY TREATED ACCORDING TO PEDIATRIC-BASED, AGE-ADAPTED GMALL PROTOCOLS
- CONSOLIDATION WITH BLINATUMOMAB IMPROVES OVERALL AND RELAPSE-FREE SURVIVAL IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: IMPACT OF AGE AND MRD LEVEL IN ECOG-ACRIN E1910
- DONOR-DERIVED CD5 CAR T CELLS FOR T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
- CHEMOTHERAPY-FREE TREATMENT WITH INOTUZUMAB OZOGAMICIN AND BLINATUMOMAB FOR OLDER ADULTS WITH NEWLY-DIAGNOSED, PH-NEGATIVE, CD22-POSITIVE, B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: ALLIANCE A041703
- A CHEMOTHERAPY-FREE COMBINATION OF PONATINIB AND BLINATUMOMAB FOR PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PHILADELPHIA CHROMOSOME-POSITIVE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: SUBGROUP ANALYSIS FROM A PHASE II STUDY
- COMBINATION OF MINI-HYPER-CVD AND INOTUZUMAB (INO) FOLLOWED BY BLINATUMOMAB (BLINA) CONSOLIDATION IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): A PHASE II TRIAL
PHALLCON - A PHASE 3 STUDY COMPARING PONATINIB VERSUS IMATINIB IN NEWLY DIAGNOSED PH+ ALL
Jabbour E. Jun 8, 2023; 387810; S110
Standardtherapie bei neu diagnostizierter Ph+ALL sind BCR::ABL1- TKI in Kombination mit Chemotherapie oder Steroiden. Bei der Behandlung mit TKIs der ersten oder zweiten Generation kommt es schließlich aufgrund einer Resistenzentwicklung zur Krankheitsprogredienz. Es gibt mehrere Studien zu vielversprechenden Raten der MRD-Negativität und des OS mit Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie oder chemotherapiefreien Therapien.
Studienanlage:
- PhALLCON (NCT03589326), die erste randomisierte Studie zum Vergleich von TKIs bei Patienten mit Ph+ ALL, untersucht Ponatinib im Vergleich zu Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität:
- In dieser offenen Phase-3-Studie wurden erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Ponatinib (30 mg einmal täglich [QD]) oder Imatinib (600 mg QD) in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität bis zum Ende der Induktion (EOI), Konsolidierung und Nachkonsolidierung zu erhalten.
- Nach der Nachkonsolidierung erhielten die Patienten Ponatinib oder Imatinib als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten.
- Der zusammengesetzte primäre Endpunkt war eine MRD-neg(BCR::ABL1 ≤0,01%) komplette Remission (CR) für 4 Wochen bei EOI.
- Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS: Tod jeglicher Ursache, Nichterreichen der CR bis zum EOI, Rückfall aus der CR).
Behandlungsergebnisse:
- Insgesamt 245 Patienten wurden zu Ponatinib (n=164) oder Imatinib (n=81) randomisiert;
- medianes Alter: 54 Jahre (37% ≥ 60 Jahre).
- Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (August 2022) befanden sich 78 Patienten (Ponatinib vs. Imatinib: 42 % vs. 12 %) in der Studienbehandlung;
- die drei wichtigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren hämatopoetische Stammzelltransplantation (30 % vs. 37 %), unerwünschte Ereignisse (12 % vs. 12 %) und mangelnde Wirksamkeit (7 % vs. 26 %).
- mediane Nachbeobachtungszeit: 20 Monate vs. 18 Monaten (Ponatinib vs. Imatinib).
- Der primäre Endpunkt wurde erreicht (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einer signifikant höheren MRD-neg CR-Rate bei EOI für Ponatinib vs. Imatinib (34% vs. 17%; P=0,0021).
- die MRD-neg-Rate war unabhängig von der CR bei EOI unter Ponatinib signifikant höher als unter Imatinib (43% vs. 21%; P=0,0017).
- Die mediane Dauer von MRD-neg und die Zeit bis zum Therapieversagen wurden für Ponatinib nicht erreicht und betrugen 20,9 Monate bzw. 21,9 Monate für Imatinib.
- Die Daten zur Überlebensdauer waren noch nicht ausgereift;
- die mediane Überlebensdauer wurde jedoch bei Imatinib erreicht und bei Ponatinib nicht, mit einem Trend zur Verbesserung (Hazard Ratio [HR] 0,65, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,39-1,10).
Verträglichkeit:
- Die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) (jeder Grad und Grad 3/4/5) waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.
- Die häufigsten hämatologischen TEAEs beliebigen Grades waren Anämie (Ponatinib 72 %, Imatinib 67 %) und Abnahme der Thrombozytenzahl (Ponatinib 68 %, Imatinib 69 %).
- Die häufigsten nicht-hämatologischen TEAEs des Grades 3/4 waren Kopfschmerzen (Ponatinib und Imatinib 43 %) und Übelkeit (Ponatinib 35 %, Imatinib 50 %).
- Arterielle Verschlussereignisse (AOEs) traten nur selten auf und waren in beiden Gruppen ähnlich (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Fazit
Ponatinib war Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit Ph+ ALL laut den Studienautoren überlegen, mit einer signifikant höheren MRD-negativen CR-Rate bei EOI. Ponatinib zeigte ein tieferes und dauerhafteres Ansprechen, mit einem Trend zu einem verbesserten EFS und einer vergleichbaren Sicherheit gegenüber Imatinib.
TREATMENT OF POST-TRANSPLANT RELAPSE IN CHILDREN, ADOLESCENTS AND YOUNG ADULTS WITH BCP ALL USING CD19-CAR-T - A EUROPEAN RETROSPECTIVE ANALYSIS OF REAL-WORLD DATA
Bader P. Jun 8, 2023; 387811; S111
Ein Rückfall nach ASCT bei ALL mit sehr hohem Risiko hat eine schlechte Prognose. Die potenziell heilende Wirkung einer zweiten ASCT wird durch eine hohe Rückfallquote oder behandlungsbedingte Sterblichkeit gefährdet. Tisagenlecleucel (Tisa-cel), ein CD19-gesteuertes CAR-T-Zell-Produkt, ist für die Behandlung von Rückfällen nach Transplantation bei Patienten bis 25 Jahre mit CD19-positiver ALL zugelassen.
Studienanlage:
- Retrospektive Studie zur Bewertung der Ergebnisse von Patienten, die mit Tisa-cel wegen eines Rückfalls nach ASCT in 27 Zentren aus 7 europäischen Ländern behandelt wurden.
- 145 Patienten (medianes Alter 9 Jahre, Spanne: 1-25), die mit Tisa-cel wegen eines Post-SCT-Rückfalls behandelt wurden, wurden in die Studie aufgenommen.
- Nach der lymphozytendepletierenden Chemotherapie (LDC) hatten 71 Patienten (57%) <5% und 53 Patienten (43%) >5% leukämische Blasten im Knochenmark (bei 21 Patienten fehlten Daten).
- Von den Konditionierungsschemata der ersten ASCT bestanden 56 (39 %) aus TBI, 32 (23 %) waren Treo-basiert, und andere Schemata wurden bei 56 (39 %) Patienten verwendet.
- Ein Rückfall nach der ASCT trat innerhalb von 6 Monaten bei 38 (30 %) Patienten auf, die als "Frührezidiv" bezeichnet wurden, und nach 6 Monaten bei 87 (70 %) Patienten, die als "Spätrezidiv" bezeichnet wurden.
Behandlungsergebnisse:
- CRS und ICANS:
- Bei 79 (63 %) Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) auf; der maximale Grad des CRS war Grad I-II bei 69 (55 %), Grad III-IV bei 8 (6 %) und Grad V bei 2 (2 %).
- Dreizehn (11%) Patienten entwickelten ein ICANS (Grad I: n=6, Grad III-IV: n=7).
- Bei 20 Patienten lagen noch keine Daten vor.
- Ansprechen und Überleben
- Das 2-Jahres-EFS betrug 44,3 % (±4,8 %) und das 2-Jahres-OS 64,0 % (±4,7 %).
- Bei den 135/145 Patienten, die zum Zeitpunkt d28 in Remission waren, betrug das 2-Jahres-RFS 46,1 % (±5,1 %),
- die 2-Jahres-Wahrscheinlichkeit einer persistierenden B-Zell-Aplasie (pBCA) 46,3 % (±6,7 %) und
- die 2-Jahres-Mortalität ohne Rückfall 1,6 % (±1,1 %).
- Alter, Art des Spenders und Leukämiebelastung zum Zeitpunkt der LDC hatten keinen Einfluss auf das Ergebnis, wohl aber der Zeitpunkt des Rückfalls nach der ASCT.
- Nur 5 Patienten erhielten eine weitere HSCT zur Konsolidierung, während sie sich nach der CAR-T-Zellbehandlung in Remission befanden.
- Das 2-Jahres-EFS betrug 19,5 % (±8,3 %) bei Patienten mit frühem Rezidiv (mediane Nachbeobachtung 29,3 Monate, Spanne 1,7-41,9) und
- 53,0 % (±6,3 %) (p=0,001) bei Patienten mit spätem Rezidiv (mediane Nachbeobachtung 25,0 Monate, Spanne 0,6-59,9).
- In ähnlicher Weise betrug das 2-Jahres-OS 35,9 % (±9,2 %) und 78,2 % (±5,3 %) (p<0,001) und
- das 2-Jahres-RFS 24,0 % (±10,0 %) und 51,9 % (±6,6 %) (p=0,020) für Patienten mit frühem bzw. spätem Rückfall.
- Dieser Unterschied war sogar noch ausgeprägter bei Patienten, die nach der ASCT nach Konditionierung mit Treosulfan im Vergleich zu einem TBI-basierten Regime einen Rückfall erlitten (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
- Die 2-Jahres-CIR nach Tisa-cel betrug 70,4 % (±10,2 %) bei Patienten mit frühem Rückfall, verglichen mit 42,8 % (±6,3 %) bei Patienten mit spätem Rückfall
- Patienten (p=0,006).
- Rückfälle waren bei den Patienten mit frühem Rückfall tendenziell CD19+ (CIR 43,5%±10,9%) und bei den Patienten mit spätem Rückfall weniger häufig (CIR 24,6%±0,06%) (p=0,050).
- Eine 2-Jahres-PBCA von 13,7 % (±11,4 %) wurde für Patienten mit frühem Rezidiv und von 55,8 % (±7,5 %) für Patienten mit spätem Rezidiv berichtet (p=0,011).
- Dies könnte für die Autoren darauf hindeuten, dass bei Patienten mit frühem Rezidiv nach HSCT die Generierung von CAR-T-Zellen zu signifikant "sub-potenten CAR-T-Zellen" führte.
Fazit:
Patienten, die >6 Monate nach HSCT einen Rückfall erlitten, zeigen eine ausgezeichnete Prognose mit nur einer einzigen Tisa-Cel-Infusion und keiner weiteren Konsolidierung. Der frühe Verlust von CAR-T-Zellen könnte gemäss den Studienautoren auf eine minderwertige T-Zell-Effektor-Funktion, d. h. subpotentes Ausgangsmaterial für die CAR-T-Herstellung, früh nach der HSCT zurückzuführen sein, was für die weitere klinische Entscheidungsfindung relevant werden könnte.
THE EFFECT OF IMMUNOGLOBULIN PROPHYLAXIS ON INFECTIOUS MORBIDITY IN PEDIATRIC PATIENTS WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA - RESULTS OF A RANDOMIZED CONTROLLED TRIAL
Thus K. Jun 8, 2023; 387812; S112
Infektionen führen zu einer erheblichen Morbidität während der ALL-Therapie. Das adaptive Immunsystem wird unter der Therapie stark beeinträchtigt, was unter anderem zu einem Absinken des Serum-Immunglobulinspiegels (IgG) führt. Theoretisch könnte man das Infektionsrisiko teilweise überwinden, indem man die niedrigen IgG-Spiegel mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) auffüllt.
Studienanlage:
- Es wurde in der Diese randomisierten kontrollierten Studie untersucht, ob eine IVIG-Prophylaxe bei pädiatrischen Patienten mit ALL mit mittlerem Risiko (MR) Einweisungen wegen Fieber verhindern kann.
- Es hanelt6e sich um eine Teilstudie der nationalen niederländischen multizentrischen ALL-Studie (DCOG ALL-11).
- Patienten im Alter von 1-19 Jahren mit MR ALL wurden randomisiert entweder einer IVIG-Prophylaxe (0,7 g/kg IVIG alle drei Wochen) oder einer Kontrollgruppe (Standardbehandlung) zugeteilt.
- Um mögliche Korrelationen zwischen Episoden innerhalb desselben Patienten zu berücksichtigen, wurde eine verallgemeinerte Schätzgleichung (GEE) für Fiebereinweisungen, therapeutische Antibiotika, Chemotherapieanpassungen und Intensiveinweisungen aufgestellt.
- Das Alter wurde als Faktor in die GEE-Modelle aufgenommen.
Behandlungsergebnisse:
- Zwischen Oktober 2012 und März 2019 wurden 165 Patienten eingeschlossen; 82 (50 %) Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip der IVIG-Prophylaxe und 83 (50 %) dem Kontrollarm zugewiesen.
- Es gab keine signifikanten Unterschiede bei den Ausgangscharakteristika.
- In der IVIG-Prophylaxe-Gruppe wurden 198 Patienten wegen Fieber aufgenommen, in der Kontrollgruppe waren es 265 (p=0,055, basierend auf altersbereinigten GEE-Modellen, vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Während der Erhaltungstherapie der ALL war die IVIG-Prophylaxe mit einer signifikant geringeren Anzahl von Aufnahmen wegen Fieber verbunden (N=99 versus 163, für die IVIG-Prophylaxe- bzw. Kontrollgruppe, p=0,005, vgl. Abbildung im Originalabstract), was zu signifikant weniger Antibiotikabehandlungen führte (N=78 versus 136, für die IVIG-Prophylaxe- bzw. Kontrollgruppe, p=0,011, vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Die IVIG-Prophylaxe war mit einer signifikanten Verringerung der Einweisungen wegen Fiebers mit negativen Blutkulturen im Vergleich zur Kontrollgruppe verbunden (N=108 versus 198, für IVIG-Prophylaxe versus Kontrolle, jeweils, p=0,009, vgl. Abbildung im Originalabstract), insbesondere während der Erhaltungstherapie der ALL (N=52 versus N=124, für IVIG-Prophylaxe versus Kontrolle, jeweils,p=0,014, vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Außerdem führte die IVIG-Prophylaxe zu einer signifikanten Verringerung der Chemotherapieanpassungen nach der Aufnahme wegen Fiebers (N=119 versus 181, für IVIG-Prophylaxe versus Kontrolle, p=0,024, vgl. Abbildung im Originalabstract), insbesondere auch während der Erhaltungstherapie der ALL (N=72 versus 132, für IVIG-Prophylaxe versus Kontrolle, p=0,004, vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Die Zahl der Rückfälle war in dieser Studie gering, und die IVIG-Prophylaxe hatte keinen signifikanten Einfluss auf die 5-Jahres-Inzidenz von Rückfällen, EFS oder OS.
Fazit:
Bei pädiatrischen Patienten mit MR ALL ist die IVIG-Prophylaxe laut den Studienautoren mit einer signifikant geringeren Anzahl von Einweisungen wegen Fieber (mit negativer Blutkultur) während der Erhaltungstherapie verbunden, was zu weniger Antibiotikabehandlungen und einer geringeren Anzahl von Chemotherapieanpassungen führt. Künftige Studien sollten nach Empfehlung der Autoren prüfen, welche Patienten am meisten von einer IVIG-Prophylaxe profitieren.
IMPACT OF IKZF1 DELETION IN RELAPSED AND/OR REFRACTORY B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA TREATED WITH CD19-CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR T-CELL THERAPY
Cai Z. Jun 8, 2023; 387813; S113
Obwohl sich die CD19-gerichtete CAR-T Therapie als einer der vielversprechendsten therapeutischen Ansätze zur Behandlung der r/r B-ALL erwiesen hat, kommt es bei mehr als der Hälfte der Empfänger letztlich zu Krankheitsprogredienz.
Frühere Studien haben gezeigt, dass IKZF1-Deletionen zu schlechten Ergebnissen führen, wurden aber nicht im Zusammenhang mit der CAR-T-Zell-Therapie untersucht. Darum ist es laut den Studienautoren erforderlich, die Auswirkungen der IKZF1-Deletion auf den prognostischen Wert von Patienten zu untersuchen, die eine CAR-T-Therapie erhalten.
Sie haben sich vorgenommen, die prognostische Wirkung der IKZF1-Deletion auf die CAR-T-Therapie zu bewerten, den Mechanismus der Resistenz zu erforschen und eine potenzielle therapeutische Strategie für diese Patienten zu entwickeln.
Studienanlage:
- Es wurden zwei Kohorten aufgenommen, um die Auswirkungen der IKZF1-Deletion zu analysieren.
- Die erste Kohorte umfasste 129 Patienten aus drei Zentren, die eine CAR-T-Therapie erhielten.
- Danach wurde eine Kohorte mit 113 Patienten mit IKZF1-Deletion gebildet, um zu untersuchen, ob die CAR-T-Therapie die genetischen Nachteile der IKZF1-Deletion überwinden und eine Remission herbeiführen kann.
Behandlungsergebnisse:
- Innerhalb der CAR-T-Kohorte wurde ein schlechteres EFS der eingeschlossenen Patienten in der IKZF1-Deletionsgruppe beobachtet (P=0,041, vgl. Abb. A im Originalabstract).
- In einem multivariablen Cox-Regressionsmodell, das die Faktoren berücksichtigt, die zum ereignisfreien Überleben beitragen, darunter PH-Status, Immunphänotyp und Chromosomenkaryotyp, blieb die IKZF1-Deletion unabhängig mit einem schlechteren ereignisfreien Überleben assoziiert (P=0,025, vgl. Abb. B im Originalabstract).
- In der Kohorte der Patienten mit IKZF1-Deletion waren die EFS-Raten der CAR-T-Gruppe vergleichbar mit denen der Nicht-CAR-T-Gruppe (vgl. Abb. C im Originalabstract).
- Die CAR-T-Therapie kann das schlechte Überleben von Patienten mit IKZF1-Deletion in den multivariablen Regressionsmodellen nicht aufheben (P=0,157, vgl. Abb. D im Originalabstract).
Fazit:
Die IKZF1-Deletion ist laut den Studienautoren ein wirksamer tumoreigener Biomarker, der bei Patienten mit B-ALL, die mit CD19-CAR-T behandelt werden, für die Risikostratifizierung und die Planung klinischer Studien von Nutzen sein kann.
OUTCOME OF OLDER PATIENTS (>55 YRS) WITH NEWLY DIAGNOSED PH/BCR:ABL POSITIVE ALL PROSPECTIVELY TREATED ACCORDING TO PEDIATRIC-BASED, AGE-ADAPTED GMALL PROTOCOLS
Lang F. Jun 8, 2023; 387814; S114
Das Ergebnis bei jüngeren Patienten mit Ph+ ALL wurde durch TKI mit pädiatrischer Therapie und SCT verbessert. Bei älteren Patienten wird laut den Studienautoren die Wahl des TKI, die Notwendigkeit von Chemotherapie und Antikörpertherapien diskutiert, und es liegen neue Daten aus Phase-II-Studien vor.
Die German Multicenter Center Study Group for Adult ALL (GMALL) will Standardtherapien für ältere Patienten mit Ph+ ALL (>55 Jahre) evaluieren und etablieren.
Studienanlage:
Die GMALL hat eine Studie (NCT00198978) durchgeführt, der eine Registerstudie auf der Grundlage von Standardempfehlungen mit prospektiver Dokumentation im GMALL-Register (NCT02872987) folgte. Die Strategien wurden im Laufe der Jahre mit folgenden Elementen modifiziert:
- Präphase (Dexa, Cyclo),
- Induktion (Ind) I (Dexa, VCR, Idarubicine), Induktion II (Cyclo, ARAC),
- Konsolidierungszyklen (C) mit HDMTX (± E.coli ASP), HDAraC (früher: VM26),
- Reinduktion (VCR, Idarubicine, Cyclo, AraC), ± Rituximab bei CD20+,
- th. Prophylaxe und Erhaltung (6-MP/MTX).
- Die Induktion wurde durch Imatinib (Ima) allein ersetzt (Gruppe 1), Ima wurde zur Standardinduktion hinzugefügt (Gruppe 2) oder mit VCR/Dexa allein kombiniert (Gruppe 3).
- Zusätzlich wurde in Gruppe 3 eine MRD-basierte Modifikation der TKI bei allen Patienten mit einer MRD >10-4 nach C II empfohlen.
Baseline:
- 305 Patienten aus 105 Zentren wurden zwischen 2007 und 2022 eingeschlossen (vgl. Tabelle 1im Originalabstract).
- Das mediane Alter betrug 66 (56-83) Jahre. 46% waren 56-65 Jahre alt, 48% 66-75 Jahre und 7% > 75 Jahre.
- 40% hatten mindestens eine Komorbidität nach dem Charlson-Score (ChS); 6% hatten ≥3.
- 45% waren männlich und 55% weiblich.
Behandlungsresultate:
- Die CR-Rate nach Ind lag bei 87 % mit 6 % vorzeitigem Tod (ED) und 7 % Versagen oder partieller Remission.
- Die CR-Raten betrugen 88%, 87% und 81% bei Patienten im Alter von 56-65, 66-75 und ≥76 Jahren mit ED-Raten von 4%, 5% bzw. 19% (p=.08).
- Gruppe 2 umfasste nur 15 Patienten und wurde für den Vergleich nicht berücksichtigt. Die CR-Raten korrelierten nicht mit dem ChS.
- MRD-Ansprechdaten waren in Woche 10 bei 89 Patienten, in Woche 17 bei 102 Patienten und in Woche 24 bei 68 Patienten verfügbar.
- Bei den CR-Patienten betrugen die molekularen CR- (MolCR) bzw. Versagensraten (MolFail) 11%/63%, 13%/52% bzw. 32%/37%.
- Die übrigen Patienten hatten entweder eine niedrig positive oder nicht quantifizierbare MRD.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,6 Jahren betrug die Gesamtüberlebensrate (OS) in der Gesamtkohorte nach 1, 3 und 5 Jahren 72%, 45% bzw. 34% mit einer medianen OS von 2,6 Jahren.
- Bei 259 CR-Patienten betrug die RD 76%, 40% und 27% nach 1, 3 und 5 Jahren.
- Die Sterblichkeitsrate bei CR betrug 6 %, und 21 % der Patienten beendeten die Behandlung mit Backbone in CR1.
- Das OS korrelierte stark mit dem Alter und war bei Patienten über 75 Jahren sehr schlecht (23 % OS nach 3 Jahren; vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
- ChS zeigte keinen Einfluss auf das OS. Das OS war in der letzten Kohorte (Gruppe 3 vs. Gruppe 1) tendenziell besser, 55% vs. 38% nach 3 Jahren (p=.18; vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
- Der Median des OS wurde in Gruppe 3 nicht erreicht. Das Gleiche galt für die RD (Gruppe 3 vs. Gruppe 1: 61% vs. 32%;.02).
- Das OS nach 3 Jahren korrelierte mit dem Alter (54% vs. 67% vs. 23%; p=.12) auch in Gruppe 3 (vgl. Abb. 2 im Originalabstract).
- Insgesamt erhielten nur 29 % (N=77) aller CR-Patienten eine allogene SCT in CR1.
- SCT-Patienten wiesen ein 3/5-Jahres-OS von 67 %/55 % auf.
- Das OS nach SCT im Vergleich zu keiner SCT war signifikant besser für die SCT (68% vs. 44%; p=.003).
Fazit:
Mit diesem altersangepassten Regime, d.h. Low-Chemotherapie Ind mit Ima, gefolgt von einer pädiatrischen C, wurde laut den Studienautoren eine angemessene CR-Rate bis zum Alter von 75 Jahren erreicht. ChS hatte keinen Einfluss auf das OS und die Mortalität bei CR war begrenzt. Dies unterstreicht die gute Verträglichkeit dieses Regimes. Die MRD-Ansprechrate war begrenzt, und eine SCT bei ausgewählten Patienten zeigte bessere Ergebnisse. Die verbesserten Ergebnisse in der letzten Kohorte, die MRD-basierte Behandlungsänderungen nahelegten, deuten für die Autoren auf die Möglichkeiten einer weiteren Verbesserung dieses Standard-Backbones hin.
CONSOLIDATION WITH BLINATUMOMAB IMPROVES OVERALL AND RELAPSE-FREE SURVIVAL IN PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: IMPACT OF AGE AND MRD LEVEL IN ECOG-ACRIN E1910
Mattison R. Jun 8, 2023; 387815; S115
Wirkung von Blin besonders deutlich bei Patienten < 55 Jahre und bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD
Patienten mit neu diagnostizierter ALL erleiden häufig einen Rückfall, auch wenn sie nach einer Chemotherapie eine CR und eine MRD erreicht haben. E1910 war eine Phase-III-Studie, bei der Patienten im Alter von 30-70 Jahren randomisiert mit Chemo +/-Blin behandelt wurden, um zu prüfen, ob Blin die Ergebnisse bei BCR:ABL-negativer B-ALL verbessert. Es zeigte sich, dass bei Patienten, die nach der Induktion MRD-positiv waren, eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) zu Gunsten von blinarm zu verzeichnen war.
- Die vorliegende Subgruppenanalysen beschreiben die Ergebnisse bei Patienten auf der Grundlage des Alters (< oder > 55 Jahre) und der Tiefe der MRD (nicht nachweisbar vs. zwischen nicht nachweisbar-0,01%).
- Primäres Ziel ist der Vergleich des OS bei MRD-Patienten, die Chemo +/- Blin.
- In Untergruppenanalysen werden die Ergebnisse auf der Grundlage des Alters <55 oder >=55 Jahre untersucht, was ein vorab spezifizierter Stratifikationsfaktor war.
- Zusätzliche Subgruppenanalysen betrachten die Tiefe der MRD unter 0,01%, die kein vorspezifizierter Stratifizierungsfaktor war.
- Die Patienten erhielten eine 2,5-monatige Kombinationschemotherapie mit einem BFM-ähnlichen Schema, das aus der klinischen Studie E2993/UKALLXII übernommen wurde, mit erweiterter Remissionsinduktion, zusätzlichem Einsatz von Pegaspargase bei Patienten unter 55 Jahren und zusätzlichem Einsatz von Rituximab bei CD20+-Patienten.
- Der MRD-Status wurde zentral mittels 6-Farben-Durchflusszytometrie mit einer Sensitivität von 0,01 % bestimmt.
Behandlungsergebnisse:
- 772 Patienten wurden untersucht und 488 wurden in die Studie aufgenommen.
- Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre. 224 MRD-Patienten wurden randomisiert, 112 Patienten in jeden Arm.
- 22 Patienten in jedem Arm wurden einer allogenen HKT unterzogen.
- Die CR/CRi-Rate nach Induktion betrug 81 %.
- Bei den MRD-Patienten war das OS signifikant zugunsten des Blin-Arms (medianes OS: nicht erreicht vs. 71,4 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,42, 95%CI: 0,24 - 0,75; zweiseitig p=0,003).
- Das RFS bei MRD-Patienten (n=224) war zugunsten des Blin-Arms (medianes RFS: nicht erreicht vs. 71,4 Monate; HR 0,46, 95% CI: .027-0,78; p=0,004).
- Bei MRD+-Patienten (N=62) war das OS im Blin-Arm besser als im Kontroll-Arm (medianes OS: nicht erreicht vs. 22,4 Monate; HR 0,39, 95% CI: 0,14-1,10; p=0,066).
- Bei MRD-Patienten < 55 Jahre (n=132) war das OS im Blin-Arm besser (medianes OS: nicht erreicht vs. nicht erreicht; HR 0,18, 95% CI: 0,06-0,52; p <0,001).
- Bei MRD-Patienten >55 Jahre (n=92) war das OS für den Blin-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (medianes OS nicht erreicht vs. 71,4 Monate; HR 0,77, 95% CI: 0,37-1,58; p=0,47).
- Bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD (n=187) zum Zeitpunkt der Randomisierung war das OS zugunsten des Blin-Arms (medianes OS nicht erreicht vs. nicht erreicht; HR 0,51, 95% CI: 0,27-0,97; p=0,038).
- Bei Patienten mit einer MRD zwischen nicht nachweisbar und 0,01% (n=37) war das OS für den Blin-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (medianes OS nicht erreicht vs. 38,0 Monate; HR 0,35, 95% CI 0,06-1,94; p=0,16).
Fazit:
Die Hinzufügung von Blin zur Chemotherapie verbessert laut den Studienautoren das OS und RFS bei Patienten, die bei der Randomisierung eine MRD aufwiesen. Die Wirkung von Blin war besonders deutlich bei Patienten < 55 Jahre und bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD.
DONOR-DERIVED CD5 CAR T CELLS FOR T-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA
Pan J. Jun 8, 2023; 387816; S116
CD5 CAR T-Zell-Therapie hochwirksam bei der Herbeiführung einer kompletten Remission bei r/r T-ALL
Patienten mit r/r T-ALL haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose, da es keine wirksame Behandlung gibt. CAR-T-Zellen, die auf CD5 abzielen, das in mehr als 80 % der T-ALL-Fälle auf Blasten exprimiert wird, könnten diesen Patienten helfen, die nach einer CD7-CAR-Therapie einen Rückfall erleiden oder bei denen CD7 in den Tumorzellen nicht oder nur gering exprimiert wird.
Studienanlage:
- Die Autoren haben zum ersten Mal eine von einem Spender stammende, auf CD5 abzielende CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit r/r T-ALL untersucht.
- In dieser Phase-I-Studie erhielten Patienten mit r/r T-ALL eine einmalige Infusion von CD5-CAR-T-Zellen (mit CRISPR-Cas9-Deletion des CD5-Gens), die entweder von einem früheren Stammzelltransplantationsspender (Gruppe A) oder einem passenden Neuspender (Gruppe B) stammten.
- Auf der Grundlage des BOIN12-Designs wurden zwei Zieldosen von 1×106 und 2×106 Zellen pro Kilogramm Körpergewicht verwendet, um die optimale biologische Dosis (OBD) für jede Gruppe zu ermitteln.
- Falls die hergestellten Zellen nicht ausreichten, konnten die Patienten mit einer niedrigen Dosis von 5×105 (± 20%)/kg behandelt werden.
Studienresultate:
- Zwischen dem 8. Oktober 2021 und dem 5. Januar 2023 wurden 14 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 10 Patienten mit CD7-Nichtexpression oder geringer Expression auf Blasten, die CAR-naiv (n=3) oder nach CD7-CAR-Therapie (n=7) sind.
- Neun Patienten erhielten CD5-CAR-T-Zellen eines früheren Spenders (davon 5 in der Zieldosis, 3 in der niedrigen Dosis und 1 in einer geringeren als der niedrigen Dosis) und drei Patienten erhielten neue CD5-CAR-T-Zellen eines Spenders (3 in der Zieldosis).
- Dieser frühe Bericht wurde vom Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss genehmigt und zeigte, dass die OBD in jeder Gruppe 1×106 (±20%)/kg betrug.
- Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auf.
- Zu den unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen gehörten Zytopenien des Grades 3-4 bei allen Patienten (Zytopenien des Grades 3-4 bestanden bei 92 % bereits vor der Lymphodepletion), Zytokinfreisetzungssyndrome des Grades 1-2 bei 10 (83 %), Neurotoxizität des Grades 1 bei 2 (17 %) und GVHD des Grades 1 bei 8 (67 %).
- Zwölf (100 %) Patienten erreichten am Tag 30 eine komplette Remission und wurden bis zum Stichtag 28. Februar 2023 10,9 Monate (Spanne 1,3-16,7) nachbeobachtet.
- Drei Patienten in Gruppe B erhielten nach 30 (27-37) Tagen eine SCT, von denen zwei eine Remission erreichten und einer an einer Transplantationskomplikation starb;
- Neun Patienten in Gruppe A lehnten die SCT aus wirtschaftlichen oder anderen persönlichen Gründen ab und erhielten keine weiteren Behandlungen,
- von denen zwei in Remission blieben,
- drei einen Rückfall mit CD5-Verlust erlitten und
- drei an einer spät auftretenden Grad-5-Infektion starben, darunter zwei Epstein-Barr-Virus-Infektionen und eine Staphylococcus-hämolyticus-Infektion (alle drei enthielten überwiegend CD5-CD7-T-Zellen), und
- einer starb an einer transplantationsassoziierten thrombotischen Mikroangiopathie (TA-TMA), die möglicherweise mit einer früheren SCT zusammenhing.
- Bei fünf Patienten waren vor der Infusion von CD5-CAR-T-Zellen noch geringe Mengen an CD7-CAR-T-Zellen nachweisbar, die innerhalb von zwei Monaten nach der Infusion verschwanden (n=4) oder auf ein geringes Maß zurückgingen (n=1), während die CD5-CAR-T-Zellen dominierten und bis zur letzten Visite gut erhalten blieben.
- Die Patienten hatten einen Rückgang der CD5+ T-Zellen und einen Anstieg der CD5- T-Zellen mit einer medianen Anzahl von 133 (Bereich, 13-624)/μl nach einem Monat, die hauptsächlich von CD5-gen-editierten T-Zellen im Produkt stammten.
Fazit:
Die CD5 CAR T-Zell-Therapie ist laut den Studienautoren hochwirksam bei der Herbeiführung einer kompletten Remission bei Patienten mit r/r T-ALL. Kurzfristige Nebenwirkungen sind überschaubar, aber die T-Zell-Aplasie kann bei längerer Nachbeobachtung zu einem Infektionsrisiko führen, insbesondere bei Patienten, die bereits eine CD7 CAR T-Therapie erhalten haben. Eine sequenzielle SCT nach einer CAR-Therapie wird von den Autoren empfohlen, um die Langzeitergebnisse zu verbessern.
CHEMOTHERAPY-FREE TREATMENT WITH INOTUZUMAB OZOGAMICIN AND BLINATUMOMAB FOR OLDER ADULTS WITH NEWLY-DIAGNOSED, PH-NEGATIVE, CD22-POSITIVE, B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: ALLIANCE A041703
Wieduwilt M. Jun 8, 2023; 387817; S117
InO-Induktion mit Blinatumomab-Konsolidierung: Hochwirksam & gut verträglich für ND, Ph-, CD22+ B-lineage ALL mit meist dauerhaften Remissionen
Ältere erwachsene Patienten mit Ph-ALL haben eine schlechte Überlebensrate unter Chemotherapie. Das Anti-CD22-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Inotuzumab Ozogamicin (InO) und der Anti-CD19/CD3-T-Zell-Engager Blinatumomab (Blina) waren in Phase-III-Studien bei rezidivierter/refraktärer B-ALL jeweils der herkömmlichen Chemotherapie überlegen. Da InO hohe CR-Raten induziert und Blina dauerhafte Remissionen bei gering belasteter Krankheit auslösen kann, haben die Autoren eine Phase-II-Studie mit Induktions-InO und anschließendem Blina bei älteren Erwachsenen mit neu diagnostizierter (ND), Ph-, B-lineage ALL durchgeführt.
Studienanlage:
- Abschätzung des ereignisfreien 1-Jahres-Überlebens (EFS) bei älteren Patienten mit ND, Ph-, B-Linien-ALL, die mit sequenzieller InO-Induktion und anschließender Blina-Konsolidierung behandelt wurden.
- Teilnahmeberechtigt waren Patienten ≥60 Jahre mit ND, Ph-, CD22+ (≥20% der Lymphoblasten) B-Linien-ALL ohne Plan für eine allogene HCT (alloHCT) bei der Registrierung.
- Patienten mit ZNS-Leukämie oder Lebererkrankung wurden ausgeschlossen.
- Induktion IA war InO 0,8 mg/m2 Tag (d) 1, 0,5 mg/m2 d8, d15 IV auf einem 21d Zyklus. Patienten mit adäquater Zytoreduktion (Reduktion der Knochenmarksblasten um ≥50% oder Zellzahl ≤20%) nach IA gingen zu IB über, wenn sie sich in CR/CRi befanden (InO 0,5 mg/m2 d1, d8, d15 IV; 28-tägiger Zyklus) oderIC, wenn sie sich nicht in CR/CRi befanden (InO 0,8 mg/m2 d1, d8, d15 IV; 28-tägiger Zyklus).
- Diejenigen, die keine Zytoreduktion nach IA erreichten, gingen direkt zu Kurs II blina über.
- Patienten ohne Ereignisse in der Induktion IA/B/C erhielten Kurs II Blina CIV (9 mcg/d x 7d dann 28 mcg/dx 21d; 14d Pause; 28 mcg/d x28d).
- Patienten mit CR/CRi nach InO erhielten 2 weitere 28-tägige Zyklen von Blina, andere erhielten 3 weitere.
- Die ZNS-Prophylaxe bestand aus Methotrexat 15 mg intrathekal x 8 Dosen.
- Es wurde keine Erhaltungstherapie durchgeführt.
Behandlungsergebnisse:
- Dreiunddreißig in Frage kommende Patienten wurden behandelt.
- Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 60-84).
- Der Median der Leukozytenzahl lag bei 3.200/mcl (Spanne 6-38.000).
- Die mediane CD22-Expression lag bei 92 % (Spanne 21-100 %).
- Acht Patienten hatten eine therapiebedingte ALL.
- Die kumulativen CR-Raten nach Induktion IA/B/C und Verlauf II lagen bei 85 % bzw. 97 % (vgl. Tabelle im Originalabstract).
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten betrug das 1-Jahres-EFS 75% (95% CI 61-92%).
- Das zweiseitige 90 %-KI lag bei 63-89 % für das 1-Jahres-EFS, wobei die untere Grenze von über 10 % auf einen Therapieerfolg hindeutet.
- Zwölf Patienten erlitten Ereignisse: 9 Rückfälle, 2 Todesfälle in Remission (1 während der Blina, 1 nach der alloHCT) und 1 Tod ohne Remission aufgrund von Ateminsuffizienz mit angeblichem sinusoidalem Verschlusssyndrom der Leber.
- Das 1-Jahres-OS betrug 84% (95% CI 72-98%).
- 9 Patienten sind gestorben, 6 davon nach einem Rückfall.
Verträglichkeit:
- Häufige unerwünschte Ereignisse vom Grad 3+, die bei mehr als 10 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (88 %), Thrombozytopenie (73 %), Anämie (42 %), Leukopenie (39 %), Lymphopenie (27 %), febrile Neutropenie (21 %) und Enzephalopathie (12 %).
Fazit:
Die InO-Induktion mit anschließender Blinatumomab-Konsolidierung ist laut den Studienautoren eine hochwirksame, gut verträgliche Therapie für ND, Ph-, CD22+ B-lineage ALL mit dauerhaften Remissionen bei der Mehrzahl der Patienten. Das Regime kann gemäss den Autoren für ältere Erwachsene mit ND, Ph-,CD22+ B-Linien-ALL und als Vergleichstherapie für zukünftige Studien in Betracht gezogen werden.
A CHEMOTHERAPY-FREE COMBINATION OF PONATINIB AND BLINATUMOMAB FOR PATIENTS WITH NEWLY DIAGNOSED PHILADELPHIA CHROMOSOME-POSITIVE ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA: SUBGROUP ANALYSIS FROM A PHASE II STUDY
Short N. Jun 8, 2023; 387818; S118
Chemotherapiefreie Kombination von Ponatinib und Blinatumomab: Hohe Raten von CMR- und NGS-MRD-Negativität
Ponatinib und Blinatumomab sind beide laut den Studienautoren bei Ph+ ALL wirksam. Die Kombination dieser beiden Medikamente könnte ihrer Meinung nach eine wirksame chemotherapiefreie Strategie für Patienten mit Ph+ ALL darstellen und die Notwendigkeit einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) verringern.
Die Autoren haben den chemotherapiefreien Ansatz von Ponatinib und Blinatumomab bei Patienten mit neu diagnostizierterPh+ ALL untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR).
Studienanlage:
- Für diese Phase-II-Studie kamen Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Frage.
- Patienten, die zuvor 1-2 Zyklen Chemotherapie mit oder ohne BCR::ABL1 TKI erhalten hatten, konnten noch aufgenommen werden.
- Die Patienten mussten einen Leistungsstatus von ≤2, einen Gesamtbilirubinwert von ≤2x der oberen Normgrenze (ULN) sowie einen ALT- und AST-Wert von ≤3x der ULN aufweisen.
- Patienten mit unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen oder klinisch bedeutsamen Komorbiditäten des Zentralnervensystems (ZNS) (außer bei ZNS-Leukämie) wurden ausgeschlossen.
- Die Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blinatumomab als Dauerinfusion in Standarddosen.
- Ponatinib in einer Dosierung von 30 mg täglich wurde während Zyklus 1 begonnen und auf 15 mg täglich reduziert, sobald eine CMR erreicht war.
- Nach 5 Zyklen Blinatumomab wurde Ponatinib für mindestens 5 Jahre fortgesetzt.
- Zwölf Dosen prophylaktischer IT-Chemotherapie mit abwechselnd Cytarabin und Methotrexat wurden verabreicht.
Behandlungsergebnisse:
- Es wurden 54 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL eingeschlossen.
- Die Ausgangscharakteristika sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
- 19 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Aufnahme in CR (5 davon befanden sich in CMR und waren nur für Rückfall- und Überlebensergebnisse auswertbar).
- 34 (97 %) der 35 Patienten, die für ein hämatologisches Ansprechen auswertbar waren, erreichten CR oder CRi, wobei CR bei 33 Patienten (94 %) erreicht wurde.
- Es gab 1 frühen Tod (intrakranielle Blutung an Tag 18).
- Alle hämatologischen Reaktionen traten nach 1 Zyklus auf.
- Von den 48 Patienten, die für eine CMR ausgewertet werden konnten, erreichten 34 Patienten (71 %) eine CMR nach Zyklus 1, und 43 Patienten (90 %) erreichten eine CMR zu einem beliebigen Zeitpunkt.
- Nach nur 2 Wochen Therapie erreichten 14 von 24 Patienten (58 %) mit aktiver Erkrankung bei Studienbeginn eine CMR im peripheren Blut.
- Vierunddreißig von 38 getesteten Patienten (89 %) wurden durch einen NGS-Test mit einer Sensitivität von 1x10-6 (clonoSEQ-Assay von Adaptive Biotechnologies Co.) ebenfalls MRD-negativ.
- Vier dieser 34 Patienten (12 %), die mittels NGS MRD-negativ waren, hatten gleichzeitig mittels PCR nachweisbare BCR::ABL1-Transkripte auf niedrigem Niveau (zwischen 0,01 % und 0,05 %).
- Unter den 53 Patienten, die mindestens einen vollständigen Zyklus Ponatinib plus Blinatumomab erhielten, gab es 2 Todesfälle in der CR (einer aufgrund eines hypovolämischen Schocks nach einer Herzkatheterisierung und einer aufgrund eines Gehirnaneurysmas).
- Drei Patienten erlitten im Median 9 Monate nach dem Ansprechen einen Rückfall (2 extramedulläre und 1 Knochenmarkrückfall), und 48 Patienten befinden sich in anhaltender hämatologischer Remission.
- Nur ein Patient unterzog sich in der ersten Remission einer SCT; dieser Patient wurde aufgrund von dauerhaft nachweisbaren BCR::ABL1-Transkripten von 0,01%-0,05% transplantiert.
- Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 16 Monate (Bereich 1-55 Monate).
- Das geschätzte 2-Jahres-EFS liegt bei 80 % und das 2-Jahres-OS bei 90 % (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
- Es sind keine leukämiebedingten Todesfälle aufgetreten.
Verträglichkeit:
- Die meisten Toxizitäten waren Grad 1-2 und entsprachen den bekannten Toxizitäten der beiden Wirkstoffe.
- Es traten keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4-5 auf.
- Ponatinib wurde bei 2 Patienten aufgrund von möglicherweise damit zusammenhängenden unerwünschten Ereignissen abgesetzt (CVA und Koronarstenose bei jeweils 1 Patienten).
Fazit:
Die chemotherapiefreie Kombination von Ponatinib und Blinatumomab führt gemäss den Studienautoren zu hohen Raten von CMR- und NGS-MRD-Negativität. Es wurde eine ermutigende Dauer der Remission und des Überlebens beobachtet, ohne dass eine SCT erforderlich war.
COMBINATION OF MINI-HYPER-CVD AND INOTUZUMAB (INO) FOLLOWED BY BLINATUMOMAB (BLINA) CONSOLIDATION
IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY (R/R) ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL): A PHASE II TRIAL
Short N. Jun 8, 2023; 387819; S119
Outcome bei R/R ALL verbesserte sich durch Kombination von Mini-HCVD und InO in reduzierter Dosierung mit sequentieller Zugabe von Blina
Die Prognose von Patienten mit R/R ALL ist schlecht. InO und Blina als Einzelwirkstoffe verbesserten die Ergebnisse von Patienten mit R/R-Krankheit. Ermutigende Ergebnisse wurden laut den Studienautoren mit der Kombination einer Mini-Hyper-CVD-Chemotherapie (Mini-HCVD) mit niedriger Intensität und InO in dieser Situation erzielt. Die Zugabe von Blina könnte gemäss den Autoren die Ergebnisse weiter verbessern.
Studienanlage:
- Die vorliegende Studie untersuchte die Sicherheit und Wirksamkeit von Mini-HCVD in Kombination mit InO, mit oder ohne Blina, bei R/R ALL.
- Patienten mit R/R Philadelphia-Chromosom-negativer B-ALL waren teilnahmeberechtigt.
- Die ungeraden Zyklen der Mini-HCVD (Zyklen 1, 3, 5, 7) bestanden aus Cyclophosphamid (150 mg/m2 alle 12 Stunden an den Tagen (D) 1-3), Vincristin (2 mg Flachdosis an D1 und 8) und Dexamethason (20 mg an D1-4 und D11-14) ohne Anthrazykline.
- Die geraden Zyklen (Zyklus 2, 4, 6, 8) bestanden aus Cytarabin (0,5 g/m2 alle 12 Stunden an den Tagen D2 und 3) und Methotrexat (250 mg/m2 am Tag 1).
- In den ersten 4 Kursen wurde Rituximab für CD20+ als intrathekale Chemotherapie verabreicht.
- Anfänglich wurde InO an Tag 3 der ersten 4 Zyklen in einer Dosis von 1,3-1,8 mg/m2 in Zyklus 1 verabreicht, gefolgt von 1,0-1,3 mg/m2 in den folgenden Zyklen.
- Die Patienten erhielten eine Erhaltungstherapie mit POMP, bestehend aus 1 Jahr von monatlich Prednison 50 mg/d für 5 Tage und Vincristin bei 2 mg jeden Monat, zusammen mit 3 Jahren von 6-Mercaptopurin 50 mg zweimal täglich und wöchentlich Methotrexat 10 mg/m2.
- Eine Änderung des Protokolls wurde nach der Aufnahme von 67 Patienten vorgenommen, um 4 Zyklen von Blina nach 4 Zyklen der Kombination Mini-HCVD + InO hinzuzufügen.
- InO wurde auf D2 und 8 in der Dosis von 0,6 bzw. 0,3 mg/m2 in Zyklus 1 gegeben, gefolgt von D2 und 8 in der Dosis von 0,3 bzw. 0,3 mg/m2 in den nachfolgenden Zyklen;
- blina wurde kontinuierlich über 28 Tage alle 42 Tage für 4 Zyklen infundiert.
- Die Erhaltungstherapie wurde auf 12 Zyklen POMP mit 1 Zyklus Blina nach jeweils 3 Zyklen POMP für insgesamt 4 Zyklen reduziert.
- Die Entscheidung, sich einer ASCT zu unterziehen, lag im Ermessen des behandelnden Arztes nach Rücksprache mit dem Patienten.
Behandlungsergebnisse:
- Zwischen 2/2013 und 7/2021 wurden 110 Patienten behandelt.
- Die Patientenmerkmale sind in Abbildung 1 im Originalabstract dargestellt.
- 79 (72 %) der Patienten wurden in Salvage (S) 1 und 31 (28 %) in S2+ behandelt.
- 21 (19 %) der Patienten hatten zuvor eine ASCT erhalten.
- 91 (83%) Patienten sprachen an (komplette Remission, 63%).
- Die Gesamtansprechrate betrug 93 % in S1, 59 % in S2 und 57 % in S3+.
- Die Raten der MRD-Negativität nach Durchfluss waren bei S1 gegenüber S2+ höher (89 % gegenüber 67 %; P=0,047).
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten (Bereich: 9-115) betrugen das mediane OS und RFS 17 Monate (4 Jahre, 36 %) bzw. 13 Monate (4 Jahre, 37 %).
- Patienten in S1 hatten ein besseres OS im Vergleich zu S2+ (4-Jahres-OS, 43% vs. 18%; P<0,001).
- Das 4-Jahres-RFS betrug 38 % in S1 und 27 % in S2+ (P=0,14).
- In S1 wurden 41 Patienten vor der Änderung und 38 nach der Änderung behandelt;
- ihr 4-Jahres-OS betrug 41 % bzw. 48 % (P=0,99), und
- ihr 4-Jahres-RFS betrug 39 % bzw. 36 % (P=0,95).
- Eine Landmark-Analyse der Patienten, die eine Remission erreichten, zeigte keinen Unterschied im Überleben zwischen Patienten, die sich einer ASCT unterzogen oder nicht unterzogen, mit einem 4-Jahres-OS von 49 % und 48 % (P=0,98) bzw. einem 4-Jahres-RFS von 46 % und 37 % (P=0,68).
- Das Sinusoidale Obstruktionssyndrom (SOS) wurde bei 10 (9 %) Patienten festgestellt, und seine Inzidenz sank von 13 % mit Einzelgabe von InO auf 2 % bei niedrigeren und fraktionierten InO-Dosen (P=0,056).
Fazit:
Das Outcome von Patienten mit R/R ALL verbesserte sich laut den Studienautoren durch die Kombination von Mini-HCVD und InO in reduzierter Dosierung mit der sequentiellen Zugabe von Blina. Diese Variationen des Behandlungsschemas verringerten die Inzidenz von SOS im Vergleich zum ursprünglichen Design.