Jabbour E. Jun 8, 2023; 387810; S110

Standardtherapie bei neu diagnostizierter Ph+ALL sind BCR::ABL1- TKI in Kombination mit Chemotherapie oder Steroiden. Bei der Behandlung mit TKIs der ersten oder zweiten Generation kommt es schließlich aufgrund einer Resistenzentwicklung zur Krankheitsprogredienz. Es gibt mehrere Studien zu vielversprechenden Raten der MRD-Negativität und des OS mit Ponatinib in Kombination mit Chemotherapie oder chemotherapiefreien Therapien.

Studienanlage:

• PhALLCON (NCT03589326), die erste randomisierte Studie zum Vergleich von TKIs bei Patienten mit Ph+ ALL, untersucht Ponatinib im Vergleich zu Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität:
• In dieser offenen Phase-3-Studie wurden erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Ponatinib (30 mg einmal täglich [QD]) oder Imatinib (600 mg QD) in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität bis zum Ende der Induktion (EOI), Konsolidierung und Nachkonsolidierung zu erhalten.
• Nach der Nachkonsolidierung erhielten die Patienten Ponatinib oder Imatinib als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten.
• Der zusammengesetzte primäre Endpunkt war eine MRD-neg(BCR::ABL1 ≤0,01%) komplette Remission (CR) für 4 Wochen bei EOI.
• Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war das ereignisfreie Überleben (EFS: Tod jeglicher Ursache, Nichterreichen der CR bis zum EOI, Rückfall aus der CR).

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt 245 Patienten wurden zu Ponatinib (n=164) oder Imatinib (n=81) randomisiert;
• medianes Alter: 54 Jahre (37% ≥ 60 Jahre).
• Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (August 2022) befanden sich 78 Patienten (Ponatinib vs. Imatinib: 42 % vs. 12 %) in der Studienbehandlung;
• die drei wichtigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren hämatopoetische Stammzelltransplantation (30 % vs. 37 %), unerwünschte Ereignisse (12 % vs. 12 %) und mangelnde Wirksamkeit (7 % vs. 26 %).
• mediane Nachbeobachtungszeit: 20 Monate vs. 18 Monaten (Ponatinib vs. Imatinib).
• Der primäre Endpunkt wurde erreicht (vgl. Tabelle im Originalabstract), mit einer signifikant höheren MRD-neg CR-Rate bei EOI für Ponatinib vs. Imatinib (34% vs. 17%; P=0,0021).
• die MRD-neg-Rate war unabhängig von der CR bei EOI unter Ponatinib signifikant höher als unter Imatinib (43% vs. 21%; P=0,0017).
• Die mediane Dauer von MRD-neg und die Zeit bis zum Therapieversagen wurden für Ponatinib nicht erreicht und betrugen 20,9 Monate bzw. 21,9 Monate für Imatinib.
• Die Daten zur Überlebensdauer waren noch nicht ausgereift;
• die mediane Überlebensdauer wurde jedoch bei Imatinib erreicht und bei Ponatinib nicht, mit einem Trend zur Verbesserung (Hazard Ratio [HR] 0,65, 95 % Konfidenzintervall [CI] 0,39-1,10).

Verträglichkeit:

• Die Raten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (TEAE) (jeder Grad und Grad 3/4/5) waren zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar.
• Die häufigsten hämatologischen TEAEs beliebigen Grades waren Anämie (Ponatinib 72 %, Imatinib 67 %) und Abnahme der Thrombozytenzahl (Ponatinib 68 %, Imatinib 69 %).
• Die häufigsten nicht-hämatologischen TEAEs des Grades 3/4 waren Kopfschmerzen (Ponatinib und Imatinib 43 %) und Übelkeit (Ponatinib 35 %, Imatinib 50 %).
• Arterielle Verschlussereignisse (AOEs) traten nur selten auf und waren in beiden Gruppen ähnlich (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Fazit

Ponatinib war Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie reduzierter Intensität in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit Ph+ ALL laut den Studienautoren überlegen, mit einer signifikant höheren MRD-negativen CR-Rate bei EOI. Ponatinib zeigte ein tieferes und dauerhafteres Ansprechen, mit einem Trend zu einem verbesserten EFS und einer vergleichbaren Sicherheit gegenüber Imatinib.

Lang F. Jun 8, 2023; 387814; S114

Das Ergebnis bei jüngeren Patienten mit Ph+ ALL wurde durch TKI mit pädiatrischer Therapie und SCT verbessert. Bei älteren Patienten wird laut den Studienautoren die Wahl des  TKI, die Notwendigkeit von Chemotherapie und Antikörpertherapien diskutiert, und es liegen neue Daten aus Phase-II-Studien vor.

Die German Multicenter Center Study Group for Adult ALL (GMALL) will Standardtherapien für ältere Patienten mit Ph+ ALL (>55 Jahre) evaluieren und etablieren.

Studienanlage:

Die GMALL hat eine Studie (NCT00198978) durchgeführt, der eine Registerstudie auf der Grundlage von Standardempfehlungen mit prospektiver Dokumentation im GMALL-Register (NCT02872987) folgte. Die Strategien wurden im Laufe der Jahre mit folgenden Elementen modifiziert:

• Präphase (Dexa, Cyclo),
• Induktion (Ind) I (Dexa, VCR, Idarubicine), Induktion II (Cyclo, ARAC),
• Konsolidierungszyklen (C) mit HDMTX (± E.coli ASP), HDAraC (früher: VM26),
• Reinduktion (VCR, Idarubicine, Cyclo, AraC), ± Rituximab bei CD20+,
• th. Prophylaxe und Erhaltung (6-MP/MTX).

• Die Induktion wurde durch Imatinib (Ima) allein ersetzt (Gruppe 1), Ima wurde zur Standardinduktion hinzugefügt (Gruppe 2) oder mit VCR/Dexa allein kombiniert (Gruppe 3).
• Zusätzlich wurde in Gruppe 3 eine MRD-basierte Modifikation der TKI bei allen Patienten mit einer MRD >10-4 nach C II empfohlen.

Baseline:

• 305 Patienten aus 105 Zentren wurden zwischen 2007 und 2022 eingeschlossen (vgl. Tabelle 1im Originalabstract).
• Das mediane Alter betrug 66 (56-83) Jahre. 46% waren 56-65 Jahre alt, 48% 66-75 Jahre und 7% > 75 Jahre.
• 40% hatten mindestens eine Komorbidität nach dem Charlson-Score (ChS); 6% hatten ≥3.
• 45% waren männlich und 55% weiblich.

Behandlungsresultate:

• Die CR-Rate nach Ind lag bei 87 % mit 6 % vorzeitigem Tod (ED) und 7 % Versagen oder partieller Remission.
• Die CR-Raten betrugen 88%, 87% und 81% bei Patienten im Alter von 56-65, 66-75 und ≥76 Jahren mit ED-Raten von 4%, 5% bzw. 19% (p=.08).
• Gruppe 2 umfasste nur 15 Patienten und wurde für den Vergleich nicht berücksichtigt. Die CR-Raten korrelierten nicht mit dem ChS.
• MRD-Ansprechdaten waren in Woche 10 bei 89 Patienten, in Woche 17 bei 102 Patienten und in Woche 24 bei 68 Patienten verfügbar.
• Bei den CR-Patienten betrugen die molekularen CR- (MolCR) bzw. Versagensraten (MolFail) 11%/63%, 13%/52% bzw. 32%/37%.
• Die übrigen Patienten hatten entweder eine niedrig positive oder nicht quantifizierbare MRD.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 1,6 Jahren betrug die Gesamtüberlebensrate (OS) in der Gesamtkohorte nach 1, 3 und 5 Jahren 72%, 45% bzw. 34% mit einer medianen OS von 2,6 Jahren.
• Bei 259 CR-Patienten betrug die RD 76%, 40% und 27% nach 1, 3 und 5 Jahren.
• Die Sterblichkeitsrate bei CR betrug 6 %, und 21 % der Patienten beendeten die Behandlung mit Backbone in CR1.
• Das OS korrelierte stark mit dem Alter und war bei Patienten über 75 Jahren sehr schlecht (23 % OS nach 3 Jahren; vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
• ChS zeigte keinen Einfluss auf das OS. Das OS war in der letzten Kohorte (Gruppe 3 vs. Gruppe 1) tendenziell besser, 55% vs. 38% nach 3 Jahren (p=.18; vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
• Der Median des OS wurde in Gruppe 3 nicht erreicht. Das Gleiche galt für die RD (Gruppe 3 vs. Gruppe 1: 61% vs. 32%;.02).
• Das OS nach 3 Jahren korrelierte mit dem Alter (54% vs. 67% vs. 23%; p=.12) auch in Gruppe 3 (vgl. Abb. 2 im Originalabstract).
• Insgesamt erhielten nur 29 % (N=77) aller CR-Patienten eine allogene SCT in CR1.
• SCT-Patienten wiesen ein 3/5-Jahres-OS von 67 %/55 % auf.
• Das OS nach SCT im Vergleich zu keiner SCT war signifikant besser für die SCT (68% vs. 44%; p=.003).

Fazit:

Mit diesem altersangepassten Regime, d.h. Low-Chemotherapie Ind mit Ima, gefolgt von einer pädiatrischen C, wurde laut den Studienautoren eine angemessene CR-Rate bis zum Alter von 75 Jahren erreicht. ChS hatte keinen Einfluss auf das OS und die Mortalität bei CR war begrenzt. Dies unterstreicht die gute Verträglichkeit dieses Regimes. Die MRD-Ansprechrate war begrenzt, und eine SCT bei ausgewählten Patienten zeigte bessere Ergebnisse. Die verbesserten Ergebnisse in der letzten Kohorte, die MRD-basierte Behandlungsänderungen nahelegten, deuten für die Autoren auf die Möglichkeiten einer weiteren Verbesserung dieses Standard-Backbones hin.

Mattison R. Jun 8, 2023; 387815; S115

Wirkung von Blin besonders deutlich bei Patienten < 55 Jahre und bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD

Patienten mit neu diagnostizierter ALL erleiden häufig einen Rückfall, auch wenn sie nach einer Chemotherapie eine CR und eine MRD erreicht haben. E1910 war eine Phase-III-Studie, bei der Patienten im Alter von 30-70 Jahren randomisiert mit Chemo +/-Blin behandelt wurden, um zu prüfen, ob Blin die Ergebnisse bei BCR:ABL-negativer B-ALL verbessert. Es zeigte sich, dass bei Patienten, die nach der Induktion MRD-positiv waren, eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) zu Gunsten von blinarm zu verzeichnen war.

• Die vorliegende Subgruppenanalysen beschreiben die Ergebnisse bei Patienten auf der Grundlage des Alters (< oder > 55 Jahre) und der Tiefe der MRD (nicht nachweisbar vs. zwischen nicht nachweisbar-0,01%).
• Primäres Ziel ist der Vergleich des OS bei MRD-Patienten, die Chemo +/- Blin.
• In Untergruppenanalysen werden die Ergebnisse auf der Grundlage des Alters <55 oder >=55 Jahre untersucht, was ein vorab spezifizierter Stratifikationsfaktor war.
• Zusätzliche Subgruppenanalysen betrachten die Tiefe der MRD unter 0,01%, die kein vorspezifizierter Stratifizierungsfaktor war.

• Die Patienten erhielten eine 2,5-monatige Kombinationschemotherapie mit einem BFM-ähnlichen Schema, das aus der klinischen Studie E2993/UKALLXII übernommen wurde, mit erweiterter Remissionsinduktion, zusätzlichem Einsatz von Pegaspargase bei Patienten unter 55 Jahren und zusätzlichem Einsatz von Rituximab bei CD20+-Patienten.
• Der MRD-Status wurde zentral mittels 6-Farben-Durchflusszytometrie mit einer Sensitivität von 0,01 % bestimmt.

Behandlungsergebnisse:

• 772 Patienten wurden untersucht und 488 wurden in die Studie aufgenommen.
• Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre. 224 MRD-Patienten wurden randomisiert, 112 Patienten in jeden Arm.
• 22 Patienten in jedem Arm wurden einer allogenen HKT unterzogen.
• Die CR/CRi-Rate nach Induktion betrug 81 %.
• Bei den MRD-Patienten war das OS signifikant zugunsten des Blin-Arms (medianes OS: nicht erreicht vs. 71,4 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,42, 95%CI: 0,24 - 0,75; zweiseitig p=0,003).
• Das RFS bei MRD-Patienten (n=224) war zugunsten des Blin-Arms (medianes RFS: nicht erreicht vs. 71,4 Monate; HR 0,46, 95% CI: .027-0,78; p=0,004).
• Bei MRD+-Patienten (N=62) war das OS im Blin-Arm besser als im Kontroll-Arm (medianes OS: nicht erreicht vs. 22,4 Monate; HR 0,39, 95% CI: 0,14-1,10; p=0,066).
• Bei MRD-Patienten < 55 Jahre (n=132) war das OS im Blin-Arm besser (medianes OS: nicht erreicht vs. nicht erreicht; HR 0,18, 95% CI: 0,06-0,52; p <0,001).
• Bei MRD-Patienten >55 Jahre (n=92) war das OS für den Blin-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (medianes OS nicht erreicht vs. 71,4 Monate; HR 0,77, 95% CI: 0,37-1,58; p=0,47).
• Bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD (n=187) zum Zeitpunkt der Randomisierung war das OS zugunsten des Blin-Arms (medianes OS nicht erreicht vs. nicht erreicht; HR 0,51, 95% CI: 0,27-0,97; p=0,038).
• Bei Patienten mit einer MRD zwischen nicht nachweisbar und 0,01% (n=37) war das OS für den Blin-Arm im Vergleich zum Kontrollarm (medianes OS nicht erreicht vs. 38,0 Monate; HR 0,35, 95% CI 0,06-1,94; p=0,16).

Fazit:

Die Hinzufügung von Blin zur Chemotherapie verbessert laut den Studienautoren das OS und RFS bei Patienten, die bei der Randomisierung eine MRD aufwiesen. Die Wirkung von Blin war besonders deutlich bei Patienten < 55 Jahre und bei Patienten mit nicht nachweisbarer MRD.

Pan J. Jun 8, 2023; 387816; S116

CD5 CAR T-Zell-Therapie hochwirksam bei der Herbeiführung einer kompletten Remission bei r/r T-ALL

Patienten mit r/r T-ALL haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose, da es keine wirksame Behandlung gibt. CAR-T-Zellen, die auf CD5 abzielen, das in mehr als 80 % der T-ALL-Fälle auf Blasten exprimiert wird, könnten diesen Patienten helfen, die nach einer CD7-CAR-Therapie einen Rückfall erleiden oder bei denen CD7 in den Tumorzellen nicht oder nur gering exprimiert wird.

Studienanlage:

• Die Autoren haben zum ersten Mal eine von einem Spender stammende, auf CD5 abzielende CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit r/r T-ALL untersucht.
• In dieser Phase-I-Studie erhielten Patienten mit r/r T-ALL eine einmalige Infusion von CD5-CAR-T-Zellen (mit CRISPR-Cas9-Deletion des CD5-Gens), die entweder von einem früheren Stammzelltransplantationsspender (Gruppe A) oder einem passenden Neuspender (Gruppe B) stammten.
• Auf der Grundlage des BOIN12-Designs wurden zwei Zieldosen von 1×106 und 2×106 Zellen pro Kilogramm Körpergewicht verwendet, um die optimale biologische Dosis (OBD) für jede Gruppe zu ermitteln.
• Falls die hergestellten Zellen nicht ausreichten, konnten die Patienten mit einer niedrigen Dosis von 5×105 (± 20%)/kg behandelt werden.

Studienresultate:

• Zwischen dem 8. Oktober 2021 und dem 5. Januar 2023 wurden 14 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 10 Patienten mit CD7-Nichtexpression oder geringer Expression auf Blasten, die CAR-naiv (n=3) oder nach CD7-CAR-Therapie (n=7) sind.
• Neun Patienten erhielten CD5-CAR-T-Zellen eines früheren Spenders (davon 5 in der Zieldosis, 3 in der niedrigen Dosis und 1 in einer geringeren als der niedrigen Dosis) und drei Patienten erhielten neue CD5-CAR-T-Zellen eines Spenders (3 in der Zieldosis).
• Dieser frühe Bericht wurde vom Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss genehmigt und zeigte, dass die OBD in jeder Gruppe 1×106 (±20%)/kg betrug.
• Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) auf.
• Zu den unerwünschten Ereignissen innerhalb von 30 Tagen gehörten Zytopenien des Grades 3-4 bei allen Patienten (Zytopenien des Grades 3-4 bestanden bei 92 % bereits vor der Lymphodepletion), Zytokinfreisetzungssyndrome des Grades 1-2 bei 10 (83 %), Neurotoxizität des Grades 1 bei 2 (17 %) und GVHD des Grades 1 bei 8 (67 %).
• Zwölf (100 %) Patienten erreichten am Tag 30 eine komplette Remission und wurden bis zum Stichtag 28. Februar 2023 10,9 Monate (Spanne 1,3-16,7) nachbeobachtet.
• Drei Patienten in Gruppe B erhielten nach 30 (27-37) Tagen eine SCT, von denen zwei eine Remission erreichten und einer an einer Transplantationskomplikation starb;
• Neun Patienten in Gruppe A lehnten die SCT aus wirtschaftlichen oder anderen persönlichen Gründen ab und erhielten keine weiteren Behandlungen,
  • von denen zwei in Remission blieben,
  • drei einen Rückfall mit CD5-Verlust erlitten und
  • drei an einer spät auftretenden Grad-5-Infektion starben, darunter zwei Epstein-Barr-Virus-Infektionen und eine Staphylococcus-hämolyticus-Infektion (alle drei enthielten überwiegend CD5-CD7-T-Zellen), und
  • einer starb an einer transplantationsassoziierten thrombotischen Mikroangiopathie (TA-TMA), die möglicherweise mit einer früheren SCT zusammenhing.
• Bei fünf Patienten waren vor der Infusion von CD5-CAR-T-Zellen noch geringe Mengen an CD7-CAR-T-Zellen nachweisbar, die innerhalb von zwei Monaten nach der Infusion verschwanden (n=4) oder auf ein geringes Maß zurückgingen (n=1), während die CD5-CAR-T-Zellen dominierten und bis zur letzten Visite gut erhalten blieben.
• Die Patienten hatten einen Rückgang der CD5+ T-Zellen und einen Anstieg der CD5- T-Zellen mit einer medianen Anzahl von 133 (Bereich, 13-624)/μl nach einem Monat, die hauptsächlich von CD5-gen-editierten T-Zellen im Produkt stammten.

Fazit:

Die CD5 CAR T-Zell-Therapie ist laut den Studienautoren hochwirksam bei der Herbeiführung einer kompletten Remission bei Patienten mit r/r T-ALL. Kurzfristige Nebenwirkungen sind überschaubar, aber die T-Zell-Aplasie kann bei längerer Nachbeobachtung zu einem Infektionsrisiko führen, insbesondere bei Patienten, die bereits eine CD7 CAR T-Therapie erhalten haben. Eine sequenzielle SCT nach einer CAR-Therapie wird von den Autoren empfohlen, um die Langzeitergebnisse zu verbessern.

Wieduwilt M. Jun 8, 2023; 387817; S117

InO-Induktion mit Blinatumomab-Konsolidierung: Hochwirksam & gut verträglich für ND, Ph-, CD22+ B-lineage ALL mit meist dauerhaften Remissionen

Ältere erwachsene Patienten mit Ph-ALL haben eine schlechte Überlebensrate unter Chemotherapie. Das Anti-CD22-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Inotuzumab Ozogamicin (InO) und der Anti-CD19/CD3-T-Zell-Engager Blinatumomab (Blina) waren in Phase-III-Studien bei rezidivierter/refraktärer B-ALL jeweils der herkömmlichen Chemotherapie überlegen. Da InO hohe CR-Raten induziert und Blina dauerhafte Remissionen bei gering belasteter Krankheit auslösen kann, haben die Autoren eine Phase-II-Studie mit Induktions-InO und anschließendem Blina bei älteren Erwachsenen mit neu diagnostizierter (ND), Ph-, B-lineage ALL durchgeführt.

Studienanlage:

• Abschätzung des ereignisfreien 1-Jahres-Überlebens (EFS) bei älteren Patienten mit ND, Ph-, B-Linien-ALL, die mit sequenzieller InO-Induktion und anschließender Blina-Konsolidierung behandelt wurden.
• Teilnahmeberechtigt waren Patienten ≥60 Jahre mit ND, Ph-, CD22+ (≥20% der Lymphoblasten) B-Linien-ALL ohne Plan für eine allogene HCT (alloHCT) bei der Registrierung.
• Patienten mit ZNS-Leukämie oder Lebererkrankung wurden ausgeschlossen.
• Induktion IA war InO 0,8 mg/m2 Tag (d) 1, 0,5 mg/m2 d8, d15 IV auf einem 21d Zyklus. Patienten mit adäquater Zytoreduktion (Reduktion der Knochenmarksblasten um ≥50% oder Zellzahl ≤20%) nach IA gingen zu IB über, wenn sie sich in CR/CRi befanden (InO 0,5 mg/m2 d1, d8, d15 IV; 28-tägiger Zyklus) oderIC, wenn sie sich nicht in CR/CRi befanden (InO 0,8 mg/m2 d1, d8, d15 IV; 28-tägiger Zyklus).
• Diejenigen, die keine Zytoreduktion nach IA erreichten, gingen direkt zu Kurs II blina über.
• Patienten ohne Ereignisse in der Induktion IA/B/C erhielten Kurs II Blina CIV (9 mcg/d x 7d dann 28 mcg/dx 21d; 14d Pause; 28 mcg/d x28d).
• Patienten mit CR/CRi nach InO erhielten 2 weitere 28-tägige Zyklen von Blina, andere erhielten 3 weitere.
• Die ZNS-Prophylaxe bestand aus Methotrexat 15 mg intrathekal x 8 Dosen.
• Es wurde keine Erhaltungstherapie durchgeführt.

Behandlungsergebnisse:

• Dreiunddreißig in Frage kommende Patienten wurden behandelt.
• Das mediane Alter betrug 71 Jahre (Spanne 60-84).
• Der Median der Leukozytenzahl lag bei 3.200/mcl (Spanne 6-38.000).
• Die mediane CD22-Expression lag bei 92 % (Spanne 21-100 %).
• Acht Patienten hatten eine therapiebedingte ALL.
• Die kumulativen CR-Raten nach Induktion IA/B/C und Verlauf II lagen bei 85 % bzw. 97 % (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22 Monaten betrug das 1-Jahres-EFS 75% (95% CI 61-92%).
• Das zweiseitige 90 %-KI lag bei 63-89 % für das 1-Jahres-EFS, wobei die untere Grenze von über 10 % auf einen Therapieerfolg hindeutet.
• Zwölf Patienten erlitten Ereignisse: 9 Rückfälle, 2 Todesfälle in Remission (1 während der Blina, 1 nach der alloHCT) und 1 Tod ohne Remission aufgrund von Ateminsuffizienz mit angeblichem sinusoidalem Verschlusssyndrom der Leber.
• Das 1-Jahres-OS betrug 84% (95% CI 72-98%).
• 9 Patienten sind gestorben, 6 davon nach einem Rückfall.

Verträglichkeit:

• Häufige unerwünschte Ereignisse vom Grad 3+, die bei mehr als 10 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (88 %), Thrombozytopenie (73 %), Anämie (42 %), Leukopenie (39 %), Lymphopenie (27 %), febrile Neutropenie (21 %) und Enzephalopathie (12 %).

Fazit:

Die InO-Induktion mit anschließender Blinatumomab-Konsolidierung ist laut den Studienautoren eine hochwirksame, gut verträgliche Therapie für ND, Ph-, CD22+ B-lineage ALL mit dauerhaften Remissionen bei der Mehrzahl der Patienten. Das Regime kann gemäss den Autoren für ältere Erwachsene mit ND, Ph-,CD22+ B-Linien-ALL und als Vergleichstherapie für zukünftige Studien in Betracht gezogen werden.

Short N. Jun 8, 2023; 387818; S118

Chemotherapiefreie Kombination von Ponatinib und Blinatumomab: Hohe Raten von CMR- und NGS-MRD-Negativität

Ponatinib und Blinatumomab sind beide laut den Studienautoren bei Ph+ ALL wirksam. Die Kombination dieser beiden Medikamente könnte ihrer Meinung nach eine wirksame chemotherapiefreie Strategie für Patienten mit Ph+ ALL darstellen und die Notwendigkeit einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) verringern.

Die Autoren haben den chemotherapiefreien Ansatz von Ponatinib und Blinatumomab bei Patienten mit neu diagnostizierterPh+ ALL untersucht. Der primäre Endpunkt war die Rate des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR).

Studienanlage:

• Für diese Phase-II-Studie kamen Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Frage.
• Patienten, die zuvor 1-2 Zyklen Chemotherapie mit oder ohne BCR::ABL1 TKI erhalten hatten, konnten noch aufgenommen werden.
• Die Patienten mussten einen Leistungsstatus von ≤2, einen Gesamtbilirubinwert von ≤2x der oberen Normgrenze (ULN) sowie einen ALT- und AST-Wert von ≤3x der ULN aufweisen.
• Patienten mit unkontrollierten kardiovaskulären Erkrankungen oder klinisch bedeutsamen Komorbiditäten des Zentralnervensystems (ZNS) (außer bei ZNS-Leukämie) wurden ausgeschlossen.
• Die Patienten erhielten bis zu 5 Zyklen Blinatumomab als Dauerinfusion in Standarddosen.
• Ponatinib in einer Dosierung von 30 mg täglich wurde während Zyklus 1 begonnen und auf 15 mg täglich reduziert, sobald eine CMR erreicht war.
• Nach 5 Zyklen Blinatumomab wurde Ponatinib für mindestens 5 Jahre fortgesetzt.
• Zwölf Dosen prophylaktischer IT-Chemotherapie mit abwechselnd Cytarabin und Methotrexat wurden verabreicht.

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 54 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL eingeschlossen.
• Die Ausgangscharakteristika sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
• 19 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt der Aufnahme in CR (5 davon befanden sich in CMR und waren nur für Rückfall- und Überlebensergebnisse auswertbar).
• 34 (97 %) der 35 Patienten, die für ein hämatologisches Ansprechen auswertbar waren, erreichten CR oder CRi, wobei CR bei 33 Patienten (94 %) erreicht wurde.
• Es gab 1 frühen Tod (intrakranielle Blutung an Tag 18).
• Alle hämatologischen Reaktionen traten nach 1 Zyklus auf.
• Von den 48 Patienten, die für eine CMR ausgewertet werden konnten, erreichten 34 Patienten (71 %) eine CMR nach Zyklus 1, und 43 Patienten (90 %) erreichten eine CMR zu einem beliebigen Zeitpunkt.
• Nach nur 2 Wochen Therapie erreichten 14 von 24 Patienten (58 %) mit aktiver Erkrankung bei Studienbeginn eine CMR im peripheren Blut.
• Vierunddreißig von 38 getesteten Patienten (89 %) wurden durch einen NGS-Test mit einer Sensitivität von 1x10-6 (clonoSEQ-Assay von Adaptive Biotechnologies Co.) ebenfalls MRD-negativ.
• Vier dieser 34 Patienten (12 %), die mittels NGS MRD-negativ waren, hatten gleichzeitig mittels PCR nachweisbare BCR::ABL1-Transkripte auf niedrigem Niveau (zwischen 0,01 % und 0,05 %).
• Unter den 53 Patienten, die mindestens einen vollständigen Zyklus Ponatinib plus Blinatumomab erhielten, gab es 2 Todesfälle in der CR (einer aufgrund eines hypovolämischen Schocks nach einer Herzkatheterisierung und einer aufgrund eines Gehirnaneurysmas).
• Drei Patienten erlitten im Median 9 Monate nach dem Ansprechen einen Rückfall (2 extramedulläre und 1 Knochenmarkrückfall), und 48 Patienten befinden sich in anhaltender hämatologischer Remission.
• Nur ein Patient unterzog sich in der ersten Remission einer SCT; dieser Patient wurde aufgrund von dauerhaft nachweisbaren BCR::ABL1-Transkripten von 0,01%-0,05% transplantiert.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 16 Monate (Bereich 1-55 Monate).
• Das geschätzte 2-Jahres-EFS liegt bei 80 % und das 2-Jahres-OS bei 90 % (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
• Es sind keine leukämiebedingten Todesfälle aufgetreten.

Verträglichkeit:

• Die meisten Toxizitäten waren Grad 1-2 und entsprachen den bekannten Toxizitäten der beiden Wirkstoffe.
• Es traten keine unerwünschten Ereignisse vom Grad 4-5 auf.
• Ponatinib wurde bei 2 Patienten aufgrund von möglicherweise damit zusammenhängenden unerwünschten Ereignissen abgesetzt (CVA und Koronarstenose bei jeweils 1 Patienten).

Fazit:

Die chemotherapiefreie Kombination von Ponatinib und Blinatumomab führt gemäss den Studienautoren zu hohen Raten von CMR- und NGS-MRD-Negativität. Es wurde eine ermutigende Dauer der Remission und des Überlebens beobachtet, ohne dass eine SCT erforderlich war.