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  • Oral Abstract Session - Pediatric Oncology I
  • Oral Abstract Session - Pediatric Oncology II
  • Poster Discussion Session - Pediatric Oncology

Oral Abstract Session - Pediatric Oncology I

High risk neuroblastoma (HR-NB) with MNA and age <18 months: Results from the HR-NBL1/SIOPEN trial.

Abstract: 10000: Ruth Ladenstein, Ulrike Poetschger, Dominique Valteau Couanet, et al.

Presenter: Ruth Lydia Ladenstein MD, MBA

Bei HR-NBL1/SIOPEN verbesserten sich die Behandlungsergebnisse

In der INES 99.4-Studie (JCO 2009,27(7):1014-9) für MYCN-amplifizierte (MNA) Kinder wurden laut den Studienautoren sechs Therapien mit CBDCA-Vp16/CADO eingesetzt. Dabei kam es in 30 % der Fälle zu einem frühen Fortschreiten oder Nichtansprechen. Die Zwei-Jahres-OS lag bei 30% (SE, 0,08) mit einer medianen Überlebenszeit von 12 Monaten. Ziel der Autoren ist es, Risikofaktoren und Ergebnisse für Patienten < 18 Monate mit MNA-Neuroblastom zu berichten, die mit HR-NBL1/SIOPEN behandelt werden.

Studienanlage (NCT01704716):

  • Von 2006 bis 2022 wurden Patienten < 18 Monate mit MNA im INSS-Stadium > 1 in die Studie aufgenommen.
  • Alle Säuglinge erhielten eine schnelle Cojec-Induktion, eventuell 2 TVDs, Busulfan-Melphalan als Hochdosisbehandlung und konnten eine Dinutuximab-Beta-Immuntherapie erhalten.
  • Kleinkinder (12-18 Monate) folgten den jeweiligen HR-NBL1/SIOPEN-Kriterien für die Zulassung.

Baseline:

  • Das mediane Alter bei der Diagnose betrug 1,2 Jahre bei 414 Patienten (mediane Nachbeobachtungszeit 7 Jahre): 56 % waren männlich; 18,6 % hatten einen lokalisierten Tumor, 6,8 % ein Stadium 4S und 75 % ein Stadium 4.
  • Die vorherrschende Primärtumorlokalisation war abdominal (85 %).
  • Bei 85 % wurde Rapid Cojec eingesetzt, bei 89 % BUMEL und 26 % erhielten Dinutuximab-beta.
  • Bei 82 % der Patienten im Stadium 4 wurden mehrere metastatische Kompartimente festgestellt.

Behandlungsergebnisse:

  • Das ereignisfreie Fünfjahresüberleben (5y-EFS) und das Gesamtüberleben (5y-OS) betrugen 0,46±0,03 und 0,51±0,03.
  • Patienten im Stadium 2, 3 und 4S hatten ein besseres 5-Jahres-EFS von 0,64±0,03 (p < 0,005) (5-Jahres-OS:0,66±0,06), verglichen mit Stadium 4 mit 0,41±0,03 (OS:0,46±0,03).
  • Die 5y-EFS der Säuglinge war mit 0,53±0,04 (5y-OS:0,57±0,04) (p = 0,015) besser als die der Kleinkinder mit 5y-EFS 0,42±0,03 (5y-OS:0,46±0,03).
  • Patienten mit Knochenmark- (BM) und Skelettmetastasen ± andere Stellen (MS) schnitten mit einem 5y-EFS von 0,31±0,04 (5y-OS:0,36±0,04) schlechter ab (p < 0,005), während andere Metastasenkombinationen Ergebnisse über 0,50±0,03 aufwiesen.
  • LDH (2x > normal) sagte ein schlechteres 5y-EFS von 0,43±0,03 (5y-OS:0,46±0,03) (p < 0,001) gegenüber normalem LDH (5y-EFS 0,71±0,07; 5y-OS:0,80±0,06) voraus.
  • Die multivariable Analyse des EFS zum Zeitpunkt der Diagnose (MVA) zeigte eine unabhängige Bedeutung für das Stadium 4 (p-Wert 0,0139; HR: 1,608) und die LDH (p-Wert 0,0042; HR: 2,237), jedoch nicht für das Alter.
  • Bei Patienten im Stadium 4 fand die MVA für das EFS LDH (p-Wert 0,0098; HR: 2,567) und BM/Skelett-Beteiligung (p-Wert 0,0024; HR: 1,693) als unabhängige Risikoprädiktoren.
  • Bei der Erhaltungstherapie hatte Dinutuximab-beta einen großen Einfluss auf das 5y-EFS bei Patienten im Stadium 4 mit 0,69±0,05 (5y-OS:0,71±0,05) im Vergleich zu 0,41±0-07 (0,46±0,07) für diejenigen, die mit 13-cis-Retinsäure behandelt wurden (p = 0,002 & p = 0,001), aber nicht auf andere.

Fazit:

Bei HR-NBL1/SIOPEN verbesserten sich laut den Studienautoren die Behandlungsergebnisse: Fast die Hälfte der Patienten lebte noch nach 5 Jahren und nur wenige Spätfolgen traten auf.  

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Irinotecan and temozolomide combined with dasatinib and rapamycin for patients with relapsed or refractory neuroblastoma: Results of the prospective randomized RIST trial.

Abstract: 10001: Selim Corbacioglu, Holger Lode, Marcus Jakob, et al.

Presenter: Selim Corbacioglu

RIST führte bei MYCN+-Patienten zu einem signifikant verbesserten PFS und OS

Das rezidivierte oder refraktäre Neuroblastom (r/rNB) ist laut den Studienautoren mit einer schlechten Prognose verbunden. RIST steht für Irinotecan und Temozolomid (I/T) als Backbone in Kombination mit Dasatinib (S) und Rapamycin (R), die in einem molekular gezielten, metronomischen Design ausgerichtet sind.

Studienanlage:

  • In der offenen, randomisierten Phase-II-Studie RIST-rNB-2011 (NCT01467986) wurde RIST (experimenteller Arm) mit I/T (Kontrollarm; CA) verglichen.
  • Patienten mit r/rNB-Hochrisiko (Stadium 4 und alle MYCN-verstärkten Stadien; MYCN+) wurden nach einer blockweisen Randomisierung (Blocklänge von 6) randomisiert, die nach MYCN stratifiziert war.
  • Die RIST-Behandlung besteht aus Kursen von R/S (4 Tage/Woche), gefolgt von I/T (5 Tage/Woche).
  • Phase 1 besteht aus 4 Zyklen mit einem R/S- und einem I/T-Kurs (8 Wochen).
  • In Phase 2 besteht jeder der 4 Zyklen aus 2 R/S- und 1 I/T-Kurs (12 Wochen).

Baseline:

  • Die für die Nachbeobachtung in Frage kommenden Probanden (N = 124) wurden zwischen 08/2012 und 09/2020 eingeschlossen.
  • Das mediane Alter betrug 5,37 Jahre (Bereich 1,1 - 24,6 Jahre).
  • Krankheitsmerkmale waren ein Rezidiv in 80% (< 18 Monate (m) nach der Diagnose: 40%) und eine refraktäre Erkrankung in 20%, MYCN+ war in 39% vorhanden.

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Gesamtnachbeobachtungszeit betrug 72 m.
  • In der ITT-Population betrug das mediane PFS 11 m bei RIST gegenüber 5 m bei CA (HR: 0,62 (95%-CI: 0,42, 0,92), p = 0,019) und 16 m bei RIST gegenüber 4 m bei CA (HR: 0,53 (95%-CI: 0,31, 0,90), p = 0,018) in der Per-Protocol (PP)-Population.
  • Subgruppenanalysen zeigten einen selektiven Effekt bei MYCN+ (HR: 0,45 (95%-CI: 0,24, 0,84), p = 0,012) im Vergleich zu MYCN- Patienten (HR: 0,84 (95%-CI: 0,51, 1,38), p = 0,492).
  • Das PFS nach 2 Jahren betrug bei MYCN+ 38 % gegenüber 8 % bei CA (ITT) bzw. 50 % gegenüber 6 % (PP).
  • Bei MYCN+-Patienten mit einem Rückfall < 18 m nach der Erstdiagnose (N = 33) blieb das PFS signifikant besser (p = 0,048).
  • Das mediane Gesamtüberleben (OS) für RIST vs. CA betrug 20 m vs. 16 m in ITT (HR: 0,68 (95%-CI: 0,45, 1,04), p = 0,073) und 26 m vs. 16 m in PP (HR: 0,55 (95%-CI: 0,32, 0,98), p = 0,041).
  • Das OS war bei MYCN+-Patienten signifikant besser: 11 m gegenüber 6,5 m in ITT (HR: 0,51 (95%-CI: 0,27, 0,96), p = 0,037) und 17 m gegenüber 5 m in PP (HR: 0,34 (95%-CI: 0,14, 0,83), p = 0,018).
  • Bei MYCN- wurden weder beim PFS noch beim OS Unterschiede festgestellt.
  • R/S führte nicht zu zusätzlicher Toxizität gegenüber I/T.

Fazit:

RIST wurde gut vertragen. Die Therapie führte bei MYCN+-Patienten zu einem signifikant verbesserten PFS und OS. Dies erlaubt nach Ansicht der Autoren einen gezielten Ansatz für diese Hochrisikogruppe.

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A multicenter cooperative group study of late effects after high-risk neuroblastoma: COG ALTE15N2—LEAHRN study.

Abstract: 10002: Tara Henderson, Jenna Bardwell, Pei-Chi Kao, et al.

Presenter: Tara O. Henderson, MD, FASCO, MPH

Belastung durch Spättoxizität bei HRNBL-Überlebenden ist erheblich

Aggressive Therapien für Hochrisiko-Neuroblastome (HRNBL) haben laut den Studienautoren zu einer Verlängerung der Überlebenszeit geführt. Die Spätfolgen sind noch nicht gut charakterisiert worden.

Studienanlage:

  • Umfassende Querschnittsauswertung des Gesundheitszustands von HRNBL-Überlebenden, die nach dem 1.1.2000 und ≥ 5 Jahre nach der Erstdiagnose in die COG Neuroblastoma Biology Study aufgenommen wurden, unter Verwendung von Krankenaktenabstraktionen und persönlichen klinischen Beurteilungen.
  • Durch deskriptive und multivariable Analysen wurden Ausmaß und Risikofaktoren für späte Toxizität ermittelt.

Fazit:

Die Belastung durch Spättoxizität bei HRNBL-Überlebenden ist laut den Studienautoren erheblich. Die Anti-GD2-Immuntherapie und Isotretinoin scheinen nicht mit SMN, Ototoxizität, Wachstumsstörungen oder RLD assoziiert zu sein.

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Biological Medicines for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) Eradication (BIOMEDE): Final results of an international randomized phase II platform trial comparing 3 targeted therapies in combination with radiotherapy from ITCC, SIOPE-Brain and ANZCHOG.

Abstract: 10003: Jacques Grill, Gwenael Le Teuff, Pascale Varlet, et al.

Presenter: Jacques /. Grill

Neue tumorbiologische Erkenntnisse für die weitere Entwicklung innovativer Therapien

DIPG ist der aggressivste Hirntumor bei Kindern und Jugendlichen mit einer medianen Überlebenszeit von 9 Monaten. Eine Operation ist aufgrund des invasiven Charakters der Krankheit in einem kritischen Bereich des Gehirns nicht möglich. Die Strahlentherapie hat eine vorübergehende palliative Wirkung auf das Fortschreiten der Krankheit. Keine eine adjuvante Therapie vermag nachweislich die Krankheitskontrolle zu verbessern.

Studienanlage:

  • Die Autoren haben eine große randomisierte biomarkergesteuerte Plattformstudie zum Vergleich von drei zielgerichteten Therapien (Erlotinib, Everolimus und Dasatinib) in Kombination mit einer 54-Gy-Strahlentherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit DIPG gestartet (NCT02233049).
  • Vor Studienbeginn wurde eine zentrale pathologische Untersuchung durchgeführt, um die Diagnose eines DIPG mit H3K27me3-Verlust (mit oder ohne H3K27M-Mutation) zu bestätigen und Biomarker zu bestimmen.
  • Die Randomisierung war so angelegt, dass ein Medikament nicht zugewiesen werden konnte, wenn der entsprechende Biomarker im Tumor fehlte (EGFR-Überexpression für Erlotinib, mTOR-Aktivierung für Everolimus, kein spezifischer Biomarker für Dasatinib).
  • Die Tumoren wurden einer Ganzgenomsequenzierung und RNAseq unterzogen, um prognostische und theranostische Biomarker zu ermitteln. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Baseline:

  • Von den 279 DIPG-Patienten, die zwischen Oktober 2014 und September 2019 für die randomisierte Studie gescreent wurden, wurden 233 in 45 Zentren in 7 Ländern rekrutiert;
  • von den 46 Screening-Fehlschlägen konnte die Diagnose DIPG bei 23 Patienten nicht bestätigt werden.

Verträglichkeit:

  • Es wurde kein biopsie- oder behandlungsbedingter Todesfall gemeldet.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse > = 3, die nicht mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhingen, wurden bei 40 % der Patienten, 34 %, 36 % bzw. 46 % in der Erlotinib-, Everolimus- und Dasatinib-Gruppe gemeldet (p = 0,32).

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 9,0 (95 % Konfidenzintervall, 7,4-14,4), 11,3 (10,3-13,4) bzw. 9,4 (7,7-10,7) Monate für Erlotinib, Everolimus und Dasatinib (p = 0,45).
  • Das OS unterschied sich statistisch nicht von dem einer historischen, durch Biopsie nachgewiesenen Kohorte.
  • Das molekulare Profiling mit Kopienzahlaberrationen (CNA) hatte einen starken Einfluss auf das Überleben (Log-Rank-Test, p = 0,0001), wie die vorläufige Analyse der ersten hundert Patienten zeigte, die eine Gruppe von Tumoren mit sehr schlechter Prognose mit einer HR für Tod von 1,96 (1,07-3,64) identifizierte, die durch TP53-Mutationen (p = 3,05e-11) in Verbindung mit mehr CNA (p < 0,0001) gekennzeichnet war.

Fazit:

Diese Studie demonstrierte laut den Studienautoren die Durchführbarkeit und Sicherheit einer großen randomisierten Studie für DIPG auf der Grundlage von Biomarker-Informationen aus einer stereotaktischen Biopsie zum Zeitpunkt der Diagnose. Die Ergebnisse brachten neue tumorbiologische Erkenntnisse für die weitere Entwicklung innovativer Therapien.

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Clinical activity of pan-RAF inhibitor tovorafenib in the registrational pediatric low-grade glioma arm of the phase 2 FIREFLY-1 (PNOC026) study.

Abstract: 10004: Lindsay Kilburn, Dong-Anh Khuong-Quang, Karsten Nysom, et al.

Presenter: Lindsay Baker Kilburn

Tovorafenib zeigte ermutigende Hinweise auf eine Antitumoraktivität bei Kindern und jungen Erwachsenen

Niedriggradige Gliome (LGGs) sind die häufigsten Hirntumoren bei Kindern. Genomische Veränderungen von BRAF (KIAA1549-BRAF-Fusionen, 50-60% und BRAF-V600E-Mutationen, 5-15%) sind laut den Studienautoren die häufigsten onkogenen Faktoren bei pLGGs. Tovorafenib ist ein in der Erprobung befindlicher, oral zu verabreichender, selektiver, hirndurchdringender, niedermolekularer pan-RAF-Inhibitor vom Typ II, das in der pädiatrischen Phase-1B-Studie PNOC014 (NCT03429803) bei Patienten mit RAF-veränderten Krebsarten (Wright, SNO 2022) bei 24/35 Patienten klinisch bedeutsame Reaktionen gezeigt hat (2 CR, 7 PR und 15 SD).

Studienanlage:

  • FIREFLY-1 (NCT04775485) ist eine multizentrische Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Tovorafenib-Monotherapie bei Patienten mit BRAF-veränderten Krebsarten.
  • Der Zulassungsarm 1 von FIREFLY-1 umfasst Patienten im Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren mit rezidivierendem oder progredientem LGG, die zuvor mit ≥1 vorangegangenen Linie einer systemischen Therapie behandelt wurden.
  • Tovorafenib 420 mg/m2 (nicht mehr als 600 mg) wird wöchentlich in 28-tägigen Zyklen (als Tablette oder flüssige Suspension) bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht.
  • Der primäre Endpunkt von Arm 1 ist die ORR gemäß den RANO-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology), die durch eine verblindete, unabhängige Prüfung bestimmt wird.

Baseline:

  • Es wurden in Arm 1 77 Patienten eingeschlossen und die Rekrutierung ist abgeschlossen.
  • Alle Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥6 Monaten.
  • Das mittlere Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 8 Jahre (Spanne 2-21 Jahre).
  • Die Patienten waren im Median mit 3 vorangegangenen systemischen Therapielinien vorbehandelt (Spanne: 1-9);
  • 60 % hatten zuvor gegen den MAPK-Signalweg gerichtete Wirkstoffe erhalten.
  • Die häufigste Tumorstelle war die Sehbahn (51 %).
  • Vierundsechzig Patienten (83 %) hatten eine BRAF-Fusion bzw. ein BRAF-Rearrangement in ihren Tumoren,
  • und 13 (17 %) wiesen eine BRAF-V600E-Mutation auf.

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Dauer der Tovorafenib-Behandlung beträgt 8,4 Monate (Spanne 0,7-16,8), wobei 59 Patienten (77 %) zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch in Behandlung waren.
  • Nach unabhängiger Beurteilung bei 69 RANO-auswertbaren Patienten betrug die ORR 64% [3 CR, 41 PR (10 unbestätigt) und 19 SD] mit einer klinischen Nutzenrate von 91%.
  • Das Ansprechen wurde bei Tumoren mit BRAF-Fusionen und V600E-Mutationen erzielt, auch bei solchen, die zuvor mit MAPK-Inhibitoren behandelt worden waren.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades waren Veränderungen der Haarfarbe (75%), erhöhte Kreatinphosphokinase (64%), Anämie (46%), Müdigkeit (42%) und makulopapulöser Ausschlag (42%).
  • Bei 16 (21 %) Patienten wurde die Tovorafenib-Dosis geändert und bei 2 (3 %) Patienten wurde die Behandlung aufgrund von TRAEs abgebrochen.

Aktuelle Daten aus einer längeren Nachbeobachtungsphase bei den 77 Patienten in Arm 1 werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit:

Tovorafenib wurde laut den Studienautoren generell gut vertragen.Das Präparat zeigte ermutigende Hinweise auf eine Antitumoraktivität bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierendem/progredientem BRAF-verändertem pLGG. LOGGIC/FIREFLY-2 (NCT05566795), eine globale Phase-3-Studie, untersucht nun die einmal wöchentliche Tovorafenib-Monotherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit pLGG, und aktivierender RAF-Veränderung.  

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Treatment of focal anaplastic Wilms tumor (FAWT): A Children’s Oncology Group (COG) report from AREN0321 and AREN03B2 studies.

Abstract: 10005: Amy Armstrong, Najat Daw, Lindsay Renfro, et al.

Presenter: Amy E. Armstrong, MD

Patienten mit FAWT im Stadium I und II mit hervorragender OS mit DD4A und Bestrahlung

Bei FAWT handelt es sich um Tumoren mit auf die Niere beschränkten umschriebenen kleinen Bereichen mit anaplastischen Kernveränderungen, innerhalb eines ansonsten günstigen histologischen WT. In der COG AREN0321-Studie wurde untersucht, ob eine Intensivierung der Therapie bei FAWT im Stadium I und IV das Überleben dieser Patienten verbessern würde.

Studienanlage (NCT00335556):

  • Die Tumorhistologie und das Tumorstadium wurden bei allen Patienten durch eine zentrale Echtzeit-Pathologie, Chirurgie und Radiologie im Rahmen des Protokolls AREN03B2, der COG-Studie zur Klassifizierung, Biologie und zum Banking von Nierentumoren, bestätigt.
  • Patienten mit FAWT im Stadium I-III, die in AREN0321 aufgenommen wurden, erhielten DD4A und Patienten mit FAWT im Stadium IV erhielten Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Carboplatin und Etoposid mit Bestrahlung (UH-1).
  • Die Autoren analysierten die Ergebnisse von Patienten mit FAWT, die im Rahmen von AREN0321 behandelt wurden, und von Patienten, die nur im Rahmen von AREN03B2 eingeschrieben waren und die gleichen Chemotherapieschemata erhielten.

Behandlungsergebnisse:

  • Insgesamt 46 Patienten (25 AREN0321 und 21 AREN03B2) wurden in die Analysen einbezogen.
  • Von den 25 AREN0321-Patienten wurden 17 (68 %) im Vorfeld einer Nephrektomie unterzogen und alle 25 wurden bestrahlt.
  • Von den 5 AREN0321-Patienten mit FAWT im Stadium IV hatten 4 Patienten Metastasen in der Lunge und 1 Patient in Lunge und Leber.
  • Von den 21 AREN03B2-Patienten wurden 19 (90 %) im Vorfeld einer Nephrektomie und 17 (81 %) einer Bestrahlung unterzogen.
  • Die 2 AREN03B2-Patienten im Stadium IV hatten nur Lungenmetastasen.
  • Das 4-Jahres-EFS und OS ist in der nachstehenden Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
  • Weder bei den AREN0321-Patienten im Stadium I-II noch bei den AREN03B2-Patienten traten Ereignisse auf.
  • Von 10 Patienten mit FAWT im Stadium III, die AREN0321 erhielten, erlitten 3 einen Rückfall.
  • Keiner der 7 FAWT-Patienten im Stadium IV, die UH-1 erhielten, erlitt einen Rückfall, aber ein Patient starb aufgrund von Toxizität.

Fazit:

Patienten mit FAWT im Stadium I und II hatten laut den Studienautoren eine hervorragende Überlebensrate, wenn sie mit DD4A und Bestrahlung behandelt wurden. Eine Intensivierung der Therapie kann bei FAWT im Stadium III gerechtfertigt sein, und bei FAWT im Stadium IV scheint sich das Überleben der Patienten verbessert zu haben. Dies hingegen mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko. Strategien zur Verringerung der Toxizität der UH-1-Therapie haben die Autoren in die laufende COG-Studie für Hochrisikopatienten aufgenommen.

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Palbociclib in solid tumor patients with genomic alterations in the cyclin D-CDK4/6-INK4a-Rb pathway: Results from NCI-COG Pediatric MATCH trial Arm I (APEC1621I).

Abstract: 10006: Margaret Macy, Rajen Mody, Joel Reid, et al.

Presenter: Margaret E Macy MD

Kein objektives Ansprechen

In der MATCH-Studie (Pediatric Molecular Analysis for Therapy Choice) der NCI-Children's Oncology Group (COG) werden laut den Studienautoren Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, Lymphomen und histiozytären Erkrankungen auf der Grundlage der in ihrem Tumor festgestellten genetischen Veränderungen Phase-2-Behandlungsarmen mit molekular gezielten Therapien zugewiesen.

Studienanlage (NCT03526250):

  • In Arm I wurde Palbociclib, ein reversibler, selektiver, oral verabreichter niedermolekularer Inhibitor von CDK 4 und 6, bei Tumoren mit bestimmten genomischen Veränderungen im CyclinD-Cdk4/6-INK4a-Rb-Signalweg untersucht:
  • Amplifikation von CDK4, CDK6, CCND1, CCND2 oder CCND3. Eine positive Rb-Expression durch IHC war erforderlich.
  • Palbociclib wurde an den Tagen 1-21 in einer Dosierung von 75 mg/m2 einmal täglich in 28-tägigen Zyklen über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder eine unverträgliche Toxizität auftritt.
  • Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte alle 2-3 Zyklen. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (OR); sekundäre Endpunkte waren Sicherheit/Verträglichkeit und progressionsfreies Überleben (PFS).

Baseline:

  • 23 Patienten (medianes Alter 15 Jahre; Spanne 9-21) wurden in die Studie aufgenommen.
  • Zwanzig Patienten erhielten eine Protokolltherapie und waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
  • Bei den behandelten Patienten war das Osteosarkom die häufigste Diagnose (9/20, 45 %), wobei eine Amplifikation von CCND3 bei 6/9 Patienten, CDK4 bei 2 und CDK6 bei 1 Patienten festgestellt wurde.
  • Das Rhabdomyosarkom war die nächsthäufigste Diagnose (6/20, 30 %), wobei alle Tumoren CDK4-Amplifikationen aufwiesen.
  • Weitere Diagnosen waren hochgradige Gliome (n = 2), Weichteilsarkome (n = 2) und Neuroblastome (NB) (n = 1).
  • Zusätzliche genomische Veränderungen wurden bei 9/20 Tumoren festgestellt, am häufigsten TP53-Mutationen (n = 4, darunter 2 Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom).

Verträglichkeit:

  • Palbociclib wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei hämatologische Toxizitäten die häufigsten behandlungsbedingten Ereignisse waren und keine Ereignisse vom Grad 5 auftraten.
  • Neutropenie war die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3-4 (n = 10, 50%), gefolgt von Thrombozytopenie (n = 8, 40%), Leukopenie (n = 7, 35%) und Anämie (n = 5, 25%).
  • Vier Patienten brachen die Studie wegen Toxizität ab (3 wegen anhaltender Thrombozytopenie (Zyklus 1 (x2) und Zyklus 2) und 1 wegen anhaltender Neutropenie Grad 4 (Zyklus 3)).
  • Nicht-hämatologische Toxizitäten waren leicht (Grad 1-2).

Behandlungsergebnisse:

  • Es wurden keine ORs beobachtet.
  • Zwei Patienten mit Tumoren, die CDK4-Amplifikationen aufweisen, hatten eine stabile Erkrankung (SD): einer mit NB hatte SD für 5 Zyklen und einer mit Sarkom hatte SD für 3 Zyklen, wurde aber wegen Toxizität von der Therapie abgesetzt.
  • Das Sechsmonats-PFS lag bei 10 % (95 % CI: 1,7 %-27,2 %) und die Sechsmonats-Gesamtüberlebensrate bei 65 % (95 % CI: 40,3 %-81,5 %).

Fazit:

Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib in einer Dosierung von 75 mg/m2 PO täglich war laut den Studienautoren in dieser stark vorbehandelten Kohorte gut verträglich. Die nach Biomarkern ausgewählten Patienten mit therapierefraktären soliden Tumoren zeigten kein objektives Ansprechen. Eine weitere Bewertung dieses Wirkstoffs in Kombination mit Chemotherapie in der pädiatrischen Population läuft.

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Erdafitinb in patients with FGFR-altered tumors: Results from the NCI-COG Pediatric MATCH trial arm B (APEC1621B).

Abstract: 10007: Alice Lee, Alexander Chou, P. Williams, et al.

Presenter: Alice Lee MD

Möglicher Nutzen einer FGFR-Inhibitor-Therapie

Im Rahmen der MATCH-Studie (Pediatric Molecular Analysis for Therapy Choice) der NCI-Children's Oncology Group (COG) werden laut den Studienautoren Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, ZNS-Tumoren, Lymphomen und histiozytären Erkrankungen auf der Grundlage genetischer Veränderungen in ihrem Tumor Phase-2-Behandlungsarm mit molekular gezielten Therapien zugewiesen. In Arm B (APEC1621B) wurde der oral bioverfügbare FGFR-Inhibitor Erdafitinib bei Patienten untersucht, deren Tumoren aktivierende Veränderungen in FGFR 1/2/3/4 aufwiesen.

Studienanlage: (NCT03210714):

  • Die Patienten erhielten oral 4,7 mg/m2/Dosis (Höchstdosis: 8 mg) täglich in 28-tägigen Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer medikamentenbedingten dosislimitierenden Toxizität (maximal 26 Zyklen).
  • Alle 2-3 Zyklen wurden Krankheitsbewertungen durchgeführt.

Baseline:

  • Insgesamt 20 auswertbare Patienten (medianes Alter: 15 Jahre) wurden von Juni 2018 bis Juli 2022 in diese erste Studie zu Erdafitinib bei pädiatrischen Patienten aufgenommen.
  • Die häufigste Diagnose (n = 17) war ein Gliom oder glioneuronaler Tumor (11 niedriggradig und 6 hochgradig).
  • Drei Patienten hatten solide Nicht-ZNS-Tumore (je 1 Neuroblastom, Osteosarkom und Rhabdomyosarkom).
  • Bei den festgestellten FGFR-Veränderungen handelte es sich um aktivierende Hotspot-Mutationen in FGFR1 (n = 16), FGFR2 (n = 1), FGFR4 (n = 1) und FGFR1-Fusionen (n = 2; FGFR1:TACC1, FGFR1:TACC3).

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 2/20 Patienten (10 %, 90 %CI: 3,4 %, 26,2 %), beide mit niedriggradigen Gliomen oder glioneuronalen Tumoren (LGG, LGGNT) und FGFR1-Hotspot-Mutationen (K687E und N577K), wurde das partielle Ansprechen durch eine zentrale Überprüfung bestätigt.
  • Ein bestes Ansprechen in Form einer stabilen Erkrankung (SD) wurde bei 6 weiteren Patienten mit Gliomen mit einer medianen Dauer der SD von 6,5 Zyklen beobachtet.
  • Das Sechsmonats-PFS lag bei 45% (95% CI: 23,1%, 64,7%) und das Sechsmonats-OS bei 89,7% (95%CI: 64,8%, 97,3%).

Verträglichkeit:

  • Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten diejenigen, über die bereits bei FGFR-Inhibitoren berichtet wurde, einschließlich Hyperphosphatämie und Nagelveränderungen oder Infektionen.
  • Es wurden auch Sehveränderungen des Grades 1 gemeldet.
  • Es gab eine Rückenmarkskompression Grad 3 und eine intrakranielle Blutung Grad 4.

Fazit:

Erdafitinib wurde in dieser stark vorbehandelten Kohorte laut den Studienautoren von Kindern mit rezidivierenden Tumoren, die FGFR-Veränderungen aufweisen, generell gut vertragen. Bei der Mehrheit (6/11, 54%) der Patienten mit FGFR1-mutierten niedriggradigen Gliomen oder glioneuronalen Tumoren wurde ein teilweises Ansprechen oder eine stabile Erkrankung beobachtet. Dies weist auf den möglichen Nutzen einer FGFR-Inhibitor-Therapie für diese Patienten hin.

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Phase 2 study of larotrectinib in children with newly diagnosed infantile fibrosarcoma (IFS): Children’s Oncology Group (COG) ADVL1823 cohort A.

Abstract: 10008: Theodore Laetsch, Kathleen Ludwig, David Hall, et al.

Presenter: Theodore Willis Laetsch, MD

Larotrectinib bei neu diagnostizierten Patienten mit IFS hochwirksam und gut verträglich

ADVL1823 (NCT03834961) untersuchte laut den Studienautoren Larotrectinib bei Kindern mit neu diagnostizierten TRK-Fusions-positiven soliden Tumoren in zwei histologiebasierten Kohorten. Kohorte A umfasste Patienten mit IFS und steht im Mittelpunkt der vorliegenden Analyse.

Studienanlage:

  • Neu diagnostizierte Patienten im Alter von ≤30 Jahren mit inoperablem oder metastasiertem IFS und einer lokal identifizierten NTRK-Genfusion kamen für die Kohorte A in Frage, die nach einem zweistufigen Simon-Design aufgebaut war.
  • Die Patienten erhielten Larotrectinib in einer Dosis von 100 mg/m2/Dosis BID (max. 100 mg/Dosis) kontinuierlich in 28-tägigen Zyklen
    • bis zum Fortschreiten der Erkrankung,
    • bis zu inakzeptabler Toxizität,
    • bis der Tumor nach mindestens 6 Therapiezyklen chirurgisch resezierbar wurde oder
    • bis zum Abschluss von 12 Zyklen (bei Patienten mit CR) oder 26 Zyklen (bei Patienten mit PR) der Therapie.

Baseline:

  • Es wurden 18 Patienten mit IFS aus 14 Zentren eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 2 Monate (Spanne <1 Monat bis 4,6 Jahre).
  • Zu den NTRK-Fusionen gehörten vermutete/bestätigte ETV6:NTRK3, n=15, NTRK3 (Partner unbestätigt), TMP3:NTRK1 und DCTN1:NTRK1, jeweils n=1, und wurden durch FISH (n=8), NGS (n=7) und PCR (n=3) identifiziert.

Behandlungsergebnisse:

  • 17 von 18 Patienten (94 %) zeigten ein bestätigtes objektives Ansprechen (16 PR und 1 CR), so dass die Aufnahme in die Studie nach Erreichen der vordefinierten Wirksamkeitsschwelle abgeschlossen werden konnte.
  • Der einzige Patient ohne bestätigtes Ansprechen wies nach Zyklus 2 eine 79%ige Tumorverkleinerung auf, aber innerhalb der ersten 6 Zyklen wurde kein Bestätigungsscan durchgeführt.
  • Kein Patient brach die Therapie innerhalb der ersten 6 Zyklen aufgrund von Krankheitsprogression oder Toxizität ab.

Verträglichkeit:

  • Bei vier Patienten (22%) traten dosislimitierende Toxizitäten auf: 2 Neutropenien (beide CTCAE V5 Grad (G)4) und jeweils 1 AST-Anstieg G3 und Gewichtsverlust G3.
  • Alle Patienten nahmen die Therapie nach einer Dosisreduktion wieder auf.
  • Behandlungsbedingte Toxizitäten vom Grad ≥ 3 traten bei 7 Patienten auf, am häufigsten Neutropenie (n=5, 3 G3, 2 G4).

Fazit:

Larotrectinib ist bei neu diagnostizierten Patienten mit IFS laut den Studienautoren hochwirksam und gut verträglich. Die Aufnahme dieser sehr seltenen, molekular definierten Patientengruppe war im Rahmen der COG möglich. Während der laufenden Nachbeobachtung wird die Dauerhaftigkeit des Ansprechens nach Absetzen der Behandlung zu den im Protokoll festgelegten, dem Ansprechen angepassten Zeitpunkten mit oder ohne chirurgische Resektion des Tumors untersucht.

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POSTER SESSION:

Pediatric Oncology

Oral Abstract Session - Pediatric Oncology II

Feasibility of the Poverty-Targeted Pediatric Cancer Resource Equity (PediCARE) intervention.

Abstract: 10009: Haley Newman, Emily Jones, Puja Umaretiya, et al.

Presenter: Haley Newman MD

In der pädiatrischen Onkologie gibt es große Ungleichheiten

Krebskranke Kinder, die in Armut leben, erleiden laut den Studienautoren mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall und sterben, selbst wenn sie in klinischen Studien gleich behandelt werden. Die Autoren haben die Pediatric Cancer Resource Equity (PediCARE) Intervention entwickelt und verfeinert - eine zentral durchgeführte, auf materielle Not im Haushalt ausgerichtete Intervention, die einkommensschwachen Familien in der pädiatrischen Onkologie Transportmittel und Lebensmittel zur Verfügung stellt. Sie berichten über die Durchführbarkeit von PediCARE als randomisierte Intervention in 2 Zentren.

Fazit:

In der pädiatrischen Onkologie gibt es laut den Studienautoren große Ungleichheiten. Die Ergebnisse dieser RCT-Pilotstudie belegen die Durchführbarkeit und den Nutzen einer auf Armut ausgerichteten Intervention im Rahmen der klinischen Onkologie: 100 % der Eltern/Erziehungsberechtigten stimmten der Randomisierung zu und 0 % der Teilnehmer in zwei Zentren schieden aus. Zu den unmittelbaren nächsten Schritten gehört für die Autoren die randomisierte Wirksamkeitsbewertung in einer in die COG-Studie eingebetteten Studie.

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Feasibility and acceptability of social determinants of health data collection in the context of a Children’s Oncology Group trial.

Abstract: 10010: Emily Jones, Arlene Naranjo, Lena Winestone, et al.

Presenter: Emily Jones, BS

Erhebung von SDOH-Daten durch die Eltern als optionale, eingebettete Komponente einer gruppenweiten COG-Studie machbar und akzeptabel

Kinder mit schwarzer Hautfarbe, hispanischer Herkunft oder niedrigem sozioökonomischen Status haben trotz einheitlicher Behandlung im Rahmen von Studien der Children's Oncology Group (COG) schlechtere Überlebenschancen.

Studienanlage:

  • ANBL1531 (NCT03126916), die aktuelle gruppenweite COG-Studie für Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom, wurde im September 2019 um ein opt-in, korrelatives Ziel zur Bewertung des von den Eltern berichteten SDOH ergänzt.
  • Eltern von Patienten < 18 Jahren konnten sich während der anfänglichen ANBL1531-Zustimmung dafür entscheiden, während des Induktionszyklus 1 an ihrem Studienort eine kurze, einmalige Umfrage auszufüllen.
  • Zu den Bereichen der Umfrage gehörten die von den Eltern angegebenen demografischen Daten, der Gesundheitszustand, das Haushaltseinkommen und die soziale Unterstützung. Die in Englisch, Spanisch oder Französisch verfügbaren Papier-/Bleistiftumfragen wurden selbst ausgefüllt oder vom Standortpersonal vorgelesen und konnten in jeder Sprache mit einem Dolmetscher durchgeführt werden.

Fazit:

Die Erhebung von SDOH-Daten durch die Eltern als optionale, eingebettete Komponente einer gruppenweiten COG-Studie ist laut den Studienautoren machbar und akzeptabel. Dies zeigen die bemerkenswerte Bereitschaft zur Teilnahme und die geringe Häufigkeit fehlender Daten. Die Berücksichtigung dieses Ansatzes in künftige Studien des Nationalen Netzwerks für klinische Studien ist wesentlich für eine wirkungsvolle Forschung zur gesundheitlichen Chancengleichheit, einschließlich der Entwicklung und Bewertung gezielter Interventionen zur Bekämpfung von Ergebnisdisparitäten.

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Medicaid enrollment changes among U.S. adult survivors of childhood cancer following Medicaid expansion: A report from the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS).

Abstract: 10011: Xu Ji, Xin Hu, Ann Mertens, et al.

Presenter: Xu Ji

Verstärkte Medicaid-Einschreibung und eine längere Versicherungsdauer

Die Autoren haben den Zusammenhang zwischen der Medicaid-Erweiterung im Rahmen des ACA und der Einschreibung in Medicaid bei den Teilnehmern der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) untersucht.

Fazit:

Sie liefern die ersten Belege für eine verstärkte Medicaid-Einschreibung und eine längere Versicherungsdauer bei erwachsenen Überlebenden von Krebs im Kindesalter nach der Medicaid-Erweiterung. Hierbei wird ein größerer Anstieg bei Überlebenden aus unterrepräsentierten rassischen/ethnischen Bevölkerungsgruppen, bei Überlebenden mit niedrigem sozioökonomischem Status und bei Überlebenden mit hohem medizinischem Bedarf beobachtet.

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Enhancing prediction of cancer therapy-related cardiomyopathy from surveillance echocardiograms: A Children’s Oncology Group (COG) report.

Abstract: 10012: Eric Chow, Kayla Stratton, Saro Armenian, et al.

Presenter: Eric Jessen Chow MD, MPH

Fortschreiten der CM aufhalten oder verlangsamen

Viele Krebspatienten im Kindesalter erhalten kardiotoxische Therapien und müssen laut den Studienautoren  auf eine therapiebedingte Kardiomyopathie (CM) überwacht werden. Die (Echo-)Kardiographie wird zum Screening auf kardiale Dysfunktion eingesetzt, hat aber eine relativ geringe Trennschärfe bei der Vorhersage, wer eine CM entwickeln wird.

Die Autoren haben versucht, Kombinationen von Echoparametern zu identifizieren, die besser vorhersagen können, welche Patienten später eine Kardiomyopathie entwickeln.

Fazit:

Vorhersagemodelle, die konventionelle Echodaten einbeziehen, können möglicherweise in der Lage sein, Patienten mit Krebs im Kindesalter, die ein hohes Risiko haben, 2-5 Jahre vor der CM-Diagnose eine CM zu entwickeln, genau zu identifizieren. Dies könnte ein Zeitfenster für die Einführung von Maßnahmen bieten, die das Fortschreiten der CM aufhalten oder verlangsamen können.

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Carvedilol for prevention of heart failure in anthracycline-exposed survivors of childhood cancer: Results from COG ALTE1621.

Abstract: 10013: Saro Armenian, Melissa Hudson, Lanie Lindenfeld, et al.

Presenter: Saro Armenian

Niedrig dosiertes Carvedilol sicher und wirksam bei der Senkung etablierter Biomarker des HF-Risikos

Carvedilol verbessert laut den Studienautoren die Herzfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF).Allerdings ist Carvedilol als kardioprotektive Therapie bei Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter, die aufgrund einer hochdosierten Anthrazyklin-Exposition ein HF-Risiko haben, noch nicht erprobt.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass niedrig dosiertes Carvedilol sicher und wirksam das Risiko einer Anthrazyklin-bedingten Herzinsuffizienz bei Langzeitüberlebenden ohne Anzeichen von HF reduzieren würde.

Fazit:

In dieser randomisierten Studie mit Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter, die mit hochdosierten Anthrazyklinen behandelt wurden, war niedrig dosiertes Carvedilol laut den Studienautoren sicher und wirksam bei der Senkung etablierter Biomarker des HF-Risikos. Carvedilol könnte als Strategie zur Risikominderung dienen.

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Clonal hematopoiesis in survivors of childhood cancer.

Abstract: 10014: Danielle Friedman, Irenaeus Chan, Chaya Moskowitz, et al.

Presenter: Danielle Novetsky Friedman MD

Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter mit höherer Häufigkeit von KHK als altersgleiche Kontrollpersonen

Nachfolgende bösartige Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind laut den Studienautoren die Hauptursache für den vorzeitigen Tod von Überlebenden einer Krebserkrankung bei kindern, die auch ein Risiko für vorzeitige Alterung haben. Die klonale Hämatopoese (CH), die altersbedingte klonale Expansion mutierter hämatopoetischer Stammzellen, ist ein wichtiger Risikofaktor für das frühe Auftreten bösartiger und kardiovaskulärer Erkrankungen. Über die Prävalenz von CH bei Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter liegen keine Daten vor.

Studienanlage:

  • Die untersuchten die Prävalenz von CH in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie von Krebsüberlebenden im Kindesalter und entsprechenden Kontrollpersonen (alle ≥13 Jahre alt).
  • Zu den Fällen gehörten Personen, bei denen ein solider Tumor oder ein Lymphom im Alter von ≤25 Jahren diagnostiziert wurde und die ≥6 Monate vor Abschluss der Chemo- und/oder Strahlentherapie standen.
  • Altersgleiche Kontrollen (5-Jahres-Altersgruppen) mit und ohne Krebsvorgeschichte wurden einbezogen, da es Hinweise auf gemeinsame genomische Risikofaktoren zwischen Krebs und KHK gibt.
  • Die Proben wurden gestapelt und mit einer durchschnittlichen Tiefe von 19.830x sequenziert, wobei eine maßgeschneiderte, auf gezielten Amplikons basierende UMI-Sequenzierungsplattform (ArcherDX) verwendet wurde, die alle Exons von DMNT3A, TET2, ASXL1, TP53, CHEK2 und gezielte Regionen von PPM1D, SRSF2, SF3B1 und JAK2 umfasste.
  • Es wurden Mutationen mit einer Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) ≥ 0,02 % identifiziert, wobei VAF > 2 % als klinisch signifikant angesehen wurden.

Schlussfolgerungen:

Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter weisen laut den Studienautoren eine höhere Häufigkeit von KHK auf als altersgleiche Kontrollpersonen. Diese besteht auch noch Jahre nach der Behandlung bestehen. Diese Daten deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass KHK zum Teil die Ursache für die bei Überlebenden beobachtete langfristige vorzeitige Multimorbidität sein könnte.

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Genomic determinants of outcome in acute lymphoblastic leukemia: A Children’s Oncology Group study.

Abstract: 10015: Ti-Cheng Chang, Wenan Chen, Abdelrahman Elsayed, et al.

Presenter: Ti-Cheng Chang

Genetischer Subtyp, Aneuploidiemuster und sekundäre genomische Veränderungen beeinflussen Rückfallrisiko

Während die Heilungsraten bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindesalter laut den Studienautoren bei über 90 % liegen, tritt die Hälfte der Rückfälle bei Patienten auf, die ursprünglich als Patienten mit Standardrisiko (SR) eingestuft wurden.

Studienanlage:

  • Die Autoren führten eine Genom-/Transkriptomsequenzierung von diagnostischen und Keimbahnproben von Kindern mit SR (n=1381) B-ALL oder Hochrisiko (HR) B-ALL mit günstiger Zytogenetik (ETV6:RUNX1 oder doppelte Trisomie (DT) der Chromosomen (chr) 4+10; n=115) durch, um Prädiktoren für einen Rückfall zu ermitteln.
  • Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie analysierten wir 439 Patienten, die einen Rückfall erlitten, und 1057, die seit mehr als 5 Jahren in kompletter Remission blieben.

Fazit:

Genetischer Subtyp, Aneuploidiemuster und sekundäre genomische Veränderungen sind Beeinflussungsfaktoren für das Rückfallrisiko bei Kindern, die ansonsten als SR ALL oder HR ALL mit günstiger Genetik eingestuft werden. Umfassende genomische Analysen sind nach Ansicht der Autoren für eine optimale Risikostratifizierung und Behandlungszuteilung erforderlich, insbesondere um eine Reduzierung der Therapie bei den Patienten mit dem geringsten Risiko zu untersuchen.

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A phase 3 trial of inotuzumab ozogamicin for high-risk B-ALL: Second safety phase results from Children’s Oncology Group AALL1732.

Abstract: 10016: Maureen O'Brien, Jennifer McNeer, Susan Rheingold, et al.

Presenter: Maureen Megan O'Brien, MD, MS

Während die SP2-Modifikationen die MTX-Clearance und die Dauer der IM1 verbesserten, sind SOS und Infektionen in Arm B weiterhin problematisch

AALL1732 der Children's Oncology Group ist eine randomisierte Phase-3-Studie, in der Inotuzumab Ozogamicin (InO)laut den Studienautoren bei neu diagnostizierten Patienten mit Hochrisiko-B-ALL untersucht wird. Angesichts bekannter hepatischer, hämatologischer und infektiöser Toxizitäten wurden zwei Sicherheitsphasen durchgeführt.

Studienanlage (NCT03959085):

  • Patienten mit einer Restmarkerkrankung < 0,01 % am Ende der Konsolidierung werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Chemotherapie (Arm A) oder einer Chemotherapie plus 2 Zyklen InO (Arm B) nach der Konsolidierung und der Interimserhaltung 1 (IM1) zugeteilt.
  • Zu den Änderungen nach der Sicherheitsphase 1 [SP1; McNeer et al. Blood (2021) 138 (Suppl 1):3398] gehörten die Reduzierung von InO auf 1,2 mg/m2/Zyklus,
  • die Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr während der IM1 in Arm B und
  • die Verbesserung der unterstützenden Pflege bei der verzögerten Intensivierung (DI) mit antimikrobiellen Mitteln.
  • In der Sicherheitsphase 2 (SP2) wurden die Clearance von Methotrexat (MTX), Behandlungsverzögerungen und infektiöse/hepatische Toxizität untersucht.
  • Es wird über eine geplante Zwischenanalyse berichtet.

Behandlungsergebnisse:

  • Fünfzig Patienten wurden randomisiert und konnten ausgewertet werden (25 Arm A, 25 Arm B).
  • Es gab keinen Unterschied bei gr ≥3 ALT- oder Bilirubin-Erhöhungen.
  • Ein Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) trat bei 4 Patienten in Arm B während der DI auf, davon 3 (1 gr 3, 2 gr 4) in DI Teil 2 (DI2).
  • Die MTX-Clearance am IM1-Tag 1 war ähnlich: 65,4 (Bereich 52,6-154) vs. 70,2 Stunden (Bereich 56,5-267) in Arm A vs. B, p = 0,27.
  • Die mittlere Dauer von IM1 betrug 74,8 (sd 11,8) vs. 84 Tage (sd 13,3) in Arm A vs. B, p = 0,013.
  • In Arm B war die Dauer von IM1 in SP2 kürzer als in SP1 [90 Tage (sd 15,3)].
  • Die Dauer von DI Teil 1 (DI1) war zwischen den Armen ähnlich.
  • Arm B DI2 war länger als Arm A [53,8 (sd 20,2) vs 42,6 Tage (sd 9,5), p = 0,025].
  • Eine Sepsis trat bei DI1 bei 0 Arm A und 5 Arm B-Patienten und bei DI2 bei 1 Arm A und 5 Arm B-Patienten auf (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • In DI2 hatte 1 Patient in jedem Arm ein Multiorganversagen (MOF) der Stufe 5 mit Sepsis.
  • In DI1 hatten 50% der Patienten in Arm A und 87,5% der Patienten in Arm B eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500 (p = 0,011).
  • In DI2 hatten alle Patienten in Arm A und 92,5 % der Patienten in Arm B ANC < 500, wobei die Dauer in Arm B länger war [19,3 (sd 8,1) gegenüber 7,8 Tagen (sd 12,4), p = 0,015].
  • Die Compliance mit prophylaktischen Antibiotika war in Arm B höher (DI1 Arm A 41,7% vs. Arm B 80,9%; DI2 Arm A 52,2% vs. Arm B 85%).

Fazit:

Während laut den Studienautoren die SP2-Modifikationen die MTX-Clearance und die Dauer der IM1 verbesserten, sind SOS und Infektionen in Arm B weiterhin problematisch, insbesondere während der DI.

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Preliminary results from the first-in-child phase II trial (ITCC-054/COG-AAML1921) of bosutinib in pediatric patients with newly diagnosed (ND) chronic myeloid leukemia (CML).

Abstract: 10017: Edoardo Pennesi, Erica Brivio, Marieke Willemse, et al.

Presenter: Edoardo Pennesi

Bosutinib gut verträglich, trotz häufiger gastrointestinaler Nebenwirkungen vom Grad 1-2

Im Vergleich zu den bereits in der Pädiatrie zugelassenen TKIs weist Bosutinib laut den Studienautoren ein anderes Verträglichkeitsprofil auf, und präklinische Daten deuten darauf hin, dass das Längenwachstum möglicherweise weniger beeinträchtigt wird. Die Studie NCT04258943 ist eine internationale, offene Phase-I/II-Studie, die vom Erasmus Medical Center und der Children's Oncology Group gesponsert und von Pfizer Inc. finanziert wird. In den Phase-II-Arm wurden sowohl ND- als auch R/I-Patienten aufgenommen. Letztere werden in dieser Analyse nicht berücksichtigt.

Studienanlage (NCT04258943):

  • Es wurden ND-Patienten im Alter von 1-18 Jahren mit CML in der chronischen Phase ohne Anzeichen von Organtoxizitäten in die Studie aufgenommen.
  • Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten bekannte T315I- oder V299L-BCR-ABL1-Mutationen sowie die Einnahme von Protonenpumpenhemmern und CYP3A-Induktoren/Inhibitoren.
  • Die primären Ziele des Phase-II-Teils der Studie waren die Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Bosutinib in der empfohlenen Phase-II-Dosis, die an die Körperoberfläche angepasst ist und 300 mg/m2 QD für ND-Patienten (maximal 500 mg/Tag) beträgt, wie im Phase-I-Teil der Studie ermittelt.

Baseline:

  • Es wurden 25 ND-Patienten gescreent und 24 in die Studie aufgenommen: 15 Männer, mittleres Alter 13 Jahre (Bereich: 5-17).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14 (Spanne: 0,9-31) Monate.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse (UE) waren Durchfall (n = 16, Grad (Gr) ≤ 2 = 13), Bauchschmerzen (n = 10, Gr ≤ 2 = 10) und Übelkeit/Erbrechen (n = 8/8, Gr ≤ 2 = 7/8).
  • Zu den häufigsten hämatologischen SARs gehörten eine Abnahme der Thrombozytenzahl (n = 11, Gr ≤ 2 = 5) und Anämie (n = 10, Gr ≤ 2 = 4).

Behandlungsergebnisse:

  • Nach 6 und 12 Monaten betrug die kumulative Inzidenz von Major Cytogenetic Response (MCyR) 85% (95%CI 49%-96%) und 92,5% (95%CI 39%-99%),
  • während sie für Complete CyR 77% (47%-91%) und 88,3% (95%CI 55%-98%) und
  • für Major Molecular Response 23% (95%CI 7%-46%) bzw. 30% (95%CI 10%-54%) betrug.
  • Drei Patienten setzten Bosutinib wegen Unverträglichkeit dauerhaft ab, vier wegen unbefriedigendem Ansprechen nach Einschätzung des Prüfarztes, 17 waren zum Zeitpunkt der Datensatzsperre noch in Behandlung.

Fazit:

Bosutinib wurde laut den Studienautoren gut vertragen, trotz häufiger gastrointestinaler Nebenwirkungen vom Grad 1-2. Die vorläufige Wirksamkeit scheint den Autoren vergleichbar mit veröffentlichten Daten anderer TKI der zweiten Generation bei Kindern und mit erwachsenen ND-Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden

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POSTER SESSION:

Pediatric Oncology

Poster Discussion Session - Pediatric Oncology

Frequency and spectrum of clinically significant molecular alterations detected by tumor gene panel testing for pediatric cancer patients in the Texas KidsCanSeq study.

Abstract: 10018 | Poster Bd #: 324: Qing Zhou, Yi-Long Wu, Xiangqian Zheng, et al.

Presenter: Frank Y. Lin MD

Daten sprechen für eine breitere Anwendung der molekularen Tumorprofilierung

Die Tumorsequenzierung hat laut den Studienautoren das Potenzial, die Diagnose, Prognose und Behandlung von Krebspatienten im Kindesalter zu verbessern. Es werden prospektive Daten benötigt, um den klinischen Nutzen dieser Tests zu bewerten.

Studienanlage:

  • Patienten unter 18 Jahren mit extrakraniellen soliden Tumoren (ST), Tumoren des zentralen Nervensystems (ZNS), Lymphomen und histiozytären Erkrankungen (L/H) wurden an sechs texanischen Einrichtungen in die klinische Genomikstudie KidsCanSeq aufgenommen.
  • Verfügbare Tumorproben einer Untergruppe von Patienten, die als Hochrisikopatienten eingestuft wurden (auf der Grundlage einer schlechten Prognose bei der Diagnose oder eines Tumorrezidivs), wurden mit Hilfe von gezielten DNA- (ursprünglich 124 Gene; erweitert auf 169 Gene) und RNA-Panels (81 Gene), die am Texas Children's Hospital entwickelt wurden, sequenziert, die auf pädiatrischen Krebs ausgerichtet sind.
  • DNA-Varianten (Einzelnukleotidvarianten, Insertionen/Deletionen, Spleißstellenvarianten, Kopienzahlveränderungen) und durch RNA-Tests nachgewiesene Fusionsgene wurden analysiert.
  • Die Tumorveränderungen wurden von Molekularpathologen und Onkologen gemäß den Konsensrichtlinien der Association for Molecular Pathology, der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists als stark (Tier 1) oder potenziell (Tier 2) klinisch bedeutsam eingestuft.

Fazit:

Tumorveränderungen von klinischer Bedeutung gemäß den Konsensleitlinien wurden laut den Studienautoren bei einem großen Teil der Kinder mit verschiedenen Hochrisiko- oder Rezidivkrebsdiagnosen festgestellt. Die meisten wurden durch andere pathologische Standardanalysen nicht entdeckt. Diese Daten sprechen gemäss den Autoren für eine breitere Anwendung der molekularen Tumorprofilierung bei diesen Patienten.

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Comprehensive nationwide study on the prescription of experimental anticancer therapies for compassionate use in children and adolescents in France.

Abstract: 10019 | Poster Bd #: 325: Pablo Berlanga, Liora Brunel, Isabelle Aerts, et al.

Presenter: Pablo Berlanga

Enge Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Zulassungsbehörden wichtig

Die Verschreibung innovativer Krebstherapien im Rahmen des Compassionate Use ist in der pädiatrischen Onkologie weit verbreitet. Doch darüber wird nur selten berichtet und die Informationen über die Wirksamkeit und Sicherheit beruhen hauptsächlich auf retrospektiven Erfahrungen einzelner/begrenzter Einrichtungen.

Studienanlage:

  • In Frankreich gewährt die Nationale Agentur für die Sicherheit von Arzneimitteln und Gesundheitsprodukten (ANSM) einen frühzeitigen Zugang zu Arzneimitteln vor der Marktzulassung, wenn ein ungedeckter Bedarf besteht, die vorläufigen Daten ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen und kein Zugang im Rahmen klinischer Studien besteht.
  • Es wurden alle von der ANSM zwischen dem 01.01.2020 und dem 31.12.2022 genehmigten Verschreibungen von Krebsmedikamenten für Patienten < 18 Jahre analysiert. Daten zur Sicherheit und Aktivität der Patienten wurden im Rahmen der SACHA-France-Studie (NCT04477681) im Zeitraum 2020-2021 erhoben.
  • Die Analyse der Daten aus dem Jahr 2022 ist derzeit im Gange und wird in die Präsentation auf dem ASCO eingehen.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren die erste umfassende landesweite Studie über die Verschreibung experimenteller Krebstherapien an krebskranke Kinder und Jugendliche im Rahmen des "compassionate use" mit prospektiven Informationen zur Sicherheit/Wirksamkeit bei mehr als 60 % der Patienten. Sie unterstreicht, wie wichtig und machbar eine enge Zusammenarbeit zwischen Wissenschaft und Zulassungsbehörden ist, um eine angemessene Überwachung dieser Verordnungen im wirklichen Leben zu gewährleisten.

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Prognostic factors of early mortality in children and adolescents enrolled in oncology trials with a dose-finding part in the era of targeted and immune therapies: An Innovative Therapies for Children with Cancer (ITCC) study.

Abstract: 10020 | Poster Bd #: 326: Fernando Carceller, Harm van Tinteren, Alicia Castañeda, et al.

Presenter: Fernando Carceller

30-DM und 90-DM wird als Referenzmaßstab für künftige Studien dienen

Phase-I/II-Studien spielen bei Kindern mit rezidivierenden/refraktären Tumoren eine Schlüsselrolle und eine Lebenserwartung von mehr als 8-12 Wochen ist ein gängiges Zulassungskriterium. Objektiven Mittel fehlen hingegen, um die Lebenserwartung von Studienkandidaten zu bestimmen. Ein besseres Verständnis der Risikofaktoren, die mit einer frühen Sterblichkeit während der Studie verbunden sind, könnte laut den Studienautoren die Effizienz solcher Studien maximieren und gleichzeitig die ethischen Aspekte der Rekrutierung sicherstellen.

Studienanlage:

  • In Frage kamen Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen im Alter von < 18 Jahren, die zwischen 2000 und 2018 in 14 ITCC-Zentren (in 5 europäischen Ländern) an interventionellen klinischen Studien mit einem Dosisfindungsteil teilnahmen.
  • Die Sterblichkeit nach 30 und 90 Tagen (30 Tage bzw. 90 Tage) ab Zyklus 1 Tag 1 (C1D1) und ihr Zusammenhang mit klinischen, Labor- und Wirksamkeitsdaten wurden bewertet.
  • Validierte Prognosescores (RMH, MDACC) wurden mit der frühen Sterblichkeitsrate korreliert.

Fazit:

laut den Studienautoren handelt es sich hierbei um die bisher größte Fallserie von Kindern und Jugendlichen, die an pädiatrischen Phase-I/II-Studien teilgenommen haben, bei denen die meisten Patienten mit zielgerichteten oder immunonkologischen Wirkstoffen behandelt wurden. Der berichtete 30-DM und 90-DM wird als Referenzmaßstab für künftige Studien dienen. Leistungsstatus ≤80%, kein Schul-/Arbeitsbesuch, Bedarf an Opioiden und ≥3 Metastasen korrelierten mit einem höheren 90-DM-Wert. Prognosescores für Erwachsene (RMH, MDACC) zeigten in der pädiatrischen Population eine gute Korrelation mit der 90-DM. Prognostische Faktoren für die frühe Sterblichkeit sollten nach Ansicht der Autoren bei der Planung von Studien, der Information der Familien und der Rekrutierung von Patienten für diese Studien eine angemessene Bedeutung erhalten.

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Intensity at the end of life in pediatric neuro-oncology patients: The case for pediatric palliative care.

Abstract: 10021 | Poster Bd #: 327: Chinwe Udemgba, Karen Hoehn, Wendy Darlington, Brett Palama

Presenter: Chinwe Udemgba

Pädiatrische Patienten, die während ihrer stationären Aufnahme eine palliativmedizinische Beratung erhielten, wurden bei vergleichbarer Aufenthaltsdauer weniger intensiv betreut

Der seltene Kinderkrebs ist in den Vereinigten Staaten die häufigste Todesursache bei Kindern und Jugendlichen nach dem Säuglingsalter. Ziel dieser Studie ist es, den Zusammenhang zwischen der Palliativversorgung bei der Aufnahme pädiatrischer Neuroonkologie-Patienten im Endstadium und der Intensität der Betreuung am Lebensende zu untersuchen.

Studienanlage:

  • Pädiatrische Patienten mit Hirntumoren wurden mithilfe des pädiatrischen Gesundheitsinformationssystems (PHIS) identifiziert.
  • Einschlusskriterien waren Alter <18 Jahre, Diagnose Hirntumor gemäß ICD-10-Codes, Entlassung als verstorben und Krankenhauseinweisung zwischen 1.1.2017 und 31.12.2021.
  • Die Intensität der Pflegemaßnahmen umfasste: Aufnahme auf der pädiatrischen Intensivstation (PICU), mechanische Beatmung, totale parenterale Ernährung (TPN) und extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO).

Fazit:

Pädiatrische Patienten, die während ihrer stationären Aufnahme eine palliativmedizinische Beratung erhielten, wurden laut den Studienautoren bei vergleichbarer Aufenthaltsdauer weniger intensiv betreut. Die Autoren fordern, dass:

  • «Palliativmedizin allen Familien angeboten werden sollte, selbst bei aggressiven Zielen, um Lebensqualität und Komfort in den Behandlungsplan einzubeziehen und um sicherzustellen, dass bei Bedarf Trauerbegleitung zur Verfügung steht. Ähnlich wie in der Literatur zur Palliativversorgung von Erwachsenen zeigen diese Daten eine geringere Inanspruchnahme von Ressourcen bei pädiatrischen Patienten, die palliativmedizinisch versorgt werden. Es hat sich gezeigt, dass die Palliativversorgung eine unterstützende Dienstleistung ist, die das Potenzial hat, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Der erste Schritt auf dem Weg zu einer gerechten Gesundheitsversorgung besteht darin, dafür zu sorgen, dass alle Kinder mit einer potenziell tödlichen Krebsdiagnose Zugang zu umfassenden Unterstützungsleistungen, einschließlich Palliativmedizin, haben.»

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Identifying osteosarcoma signatures in cell free DNA using 5-hydroxymethylcytosine profiling.

Abstract: 10022 | Poster Bd #: 328: Evan Neczypor, Kelly Moore, Elizabeth Zeldin, et al.

Presenter: Evan William Neczypor

Osteosarkom-5-hmC-Signaturen können Patienten mit aktiver Erkrankung identifizieren

Die Autoren haben 5-Hydroxymethylcytosin (5-hmC) anhand von aus Plasma gewonnener cfDNA von Osteosarkompatienten und gesunden Kindern profiliert, um seinen Nutzen als Biomarker für den Krankheitsstatus zu bewerten.

Studienanlage:

  • cfDNA wurde von Patienten mit diagnostiziertem Osteosarkom und gesunden Kontrollkindern isoliert.
  • Mit Nano-hmC-Seal, einer Technik zur Isolierung von 5-hmC-modifizierten DNA-Fragmenten, wurden Sequenzierungsbibliotheken von cfDNA erstellt.
  • Genomische DNA aus Osteosarkom-Zelllinien wurde seriell mit gesunder cfDNA von Spendern verdünnt.
  • DESeq2 wurde zur Identifizierung von Genen mit hoher 5-hmC-Deposition in der DNA von Osteosarkom-Zelllinien im Vergleich zu seriellen Verdünnungen verwendet.
  • In cfDNA-Proben von Patienten wurde die relative Häufigkeit der 5-hmC-Ablagerung auf diesen Osteosarkom-Genen mithilfe der Gensatz-Variationsanalyse (GSVA) bestimmt.

Fazit:

Osteosarkom-5-hmC-Signaturen können Patienten mit aktiver Erkrankung identifizieren. Die Überwachung der cfDNA bei Osteosarkomen mithilfe von 5-hmC-Profilen ist laut den Studienautoren eine vielversprechende Technik, die weitere Untersuchungen mit größeren Patientenkohorten rechtfertigt.

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A multicenter, open-label, single-arm phase 1/2 study to evaluate the safety and efficacy of FCN-159 in pediatric participants with neurofibromatosis type 1.

Abstract: 10023 | Poster Bd #: 329: Xiaojie Hu, JinHu Wang, Wenbin Li, et al.

Presenter: Xiaojie Hu

FCN-159 gut verträglich mit vielversprechender Anti-Tumor-Aktivität

Plexiforme Neurofibrome (PN) treten bei 20-50 % der Neurofibromatose Typ 1 (NF1)-Patienten auf und können schwerwiegende Komplikationen verursachen. Selumetinib wurde in den USA und der EU für pädiatrische Patienten mit NF1-bedingten PN zugelassen. In China hingegen sind die therapeutischen Möglichkeiten weiterhin begrenzt. FCN-159 ist ein hochwirksamer selektiver antitumoraler MEK1/2-Inhibitor, der bei NF1-bedingter PN wirksam sein könnte.

Studienanlage (NCT04954001):

  • Diese multizentrische, offene klinische Studie der Phase 1/2 ist die erste Studie am Menschen zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten mit NF1-bedingter PN.
  • Das primäre Ziel war die Bestimmung der dosislimitierenden Toxizität (DLT) und der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) in der Dosis-Eskalation, gefolgt von einer Dosis-Expansionsphase 2 zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit.
  • Die Anfangsdosis bei pädiatrischen Patienten wurde entsprechend den Erwachsenen in der Dosis-Eskalationsphase festgelegt (zuvor veröffentlicht im ASCO 2022, Abstract Nr. 3011).
  • Hier stellen wir zunächst die Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Teilnehmern vor.

Fazit:

Insgesamt war FCN-159 laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität bei pädiatrischen Teilnehmern mit NF1-bedingter PN. Langfristige Wirksamkeits- und Sicherheitsnachbeobachtungen laufen.

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A phase 2 study of sirolimus in combination with metronomic chemotherapy (CHOAnome) in children with recurrent and/or refractory solid and CNS tumors.

Abstract: 10024 | Poster Bd #: 330: Thomas Cash, Dolly Aguilera, Kevin Ginn, et al.

Presenter: Thomas Cash, MD, MSc

Kombination von Sirolimus mit metronomischer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit einigen R/R-ZNS-Tumoren wirksam

In der aktuellen Studie führten die Autoren eine prospektive, institutionenübergreifende Phase-2-Studie mit Sirolimus in Kombination mit metronomischer Chemotherapie durch, um die objektive Ansprechrate (ORR) bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären (R/R) soliden und ZNS-Tumoren zu bestimmen, die mit diesem Regime behandelt wurden (NCT02574728); hier berichten wir über die Ergebnisse des ZNS-Tumorstratums.

Studienanlage:

  • Patienten im Alter von 12 Monaten bis 30 Jahren mit R/R-ZNS-Tumoren aller WHO-Grade kamen für die Studie in Frage.
  • Nach Abschluss der ersten Phase der Studie wurden Patienten mit diffusem intrinsischem pontinem Gliom (DIPG) aufgrund mangelnder Wirksamkeit ausgeschlossen.
  • Die Patienten mussten eine messbare Erkrankung und keine bekannten kurativen Therapieoptionen haben.
  • Die Behandlung bestand aus einer kontinuierlichen Gabe von Sirolimus (2 mg/m2/Dosis PO täglich), Celecoxib (100 mg PO BID) und oralem Etoposid (50 mg/m2/Tag; Höchstdosis: 100 mg) im Wechsel mit oralem Cyclophosphamid (2,5 mg/kg/Tag; Höchstdosis: 100 mg) alle 21 Tage in 42-tägigen Zyklen.
  • Die Dosis von Sirolimus wurde so angepasst, dass eine Serum-Trogkonzentration von 10-15 ng/ml erreicht wurde.

Baseline:

  • Zweiundzwanzig ZNS-Tumorpatienten wurden in die Studie aufgenommen;
  • bei 20/22 konnte ein Ansprechen festgestellt werden.
  • Das Durchschnittsalter betrug 11,2 Jahre (Spanne: 5,9 - 18,1); 6 (30%) waren weiblich.
  • Zu den Diagnosen gehörten DIPG (N = 5), Medulloblastom (N = 3), hochgradiges (HG) Gliom (N = 5), HG/maligner neuroepithelialer Tumor (N = 3) und je ein diffuses Mittelliniengliom, atypischer teratoider/rhabdoider Tumor (ATRT), Plexus choroideus Karzinom und Pineoblastom.
  • Die durchschnittliche Anzahl der Zyklen betrug 2 (Bereich: 1-6).

Behandlungsergebnisse:

  • Das beste Ansprechen nach einem Zyklus war partielles Ansprechen (PR) bei 4 [Medulloblastom (N = 3); Pineoblastom (N = 1)],
  • stabile Erkrankung (SD) bei 4 und progressive Erkrankung (PD) bei 12, was einer ORR von 20% entspricht;
  • alle Patienten mit DIPG hatten PD bei oder vor ihrer ersten Krankheitsbewertung.
  • Die BOR war PR bei 3 (15%), SD bei 2 (10%), PD bei 14 (70%) und unbekannt bei 1 (5%).
  • Vier Patienten hatten SD oder Ansprechen für ≥ 6 Monate [Medulloblastom (n = 1), Pineoblastom (N = 1) und HG-Gliom (N = 2)].

Fazit:

Die Kombination von Sirolimus mit metronomischer Chemotherapie war laut den Studienautoren bei pädiatrischen Patienten mit einigen R/R-ZNS-Tumoren wirksam und führte zu einem objektiven Ansprechen bei Medulloblastom und Pineoblastom. Patienten mit DIPG profitierten nicht von diesem Schema und sollten gemäss den Autoren alternative Behandlungen erhalten.

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Physical and emotional quality of life in children with B-acute lymphoblastic leukemia randomized to every 4- vs. 12-week vincristine/dexamethasone during maintenance: Children’s Oncology Group AALL0932.

Abstract: 10025 | Poster Bd #: 331: Lyn Balsamo, John Kairalla, Emily Hibbitts, et al.

Presenter: Nina S. Kadan-Lottick, MD, MSPH

Patienten mit frühen emotionalen und körperlichen Beeinträchtigungen haben ein erhöhtes Risiko für spätere Beeinträchtigungen

Kinder mit B-ALL werden laut den Studienautoren  2-3 Jahre lang behandelt. Dies beeinträchtigt ihre Lebensqualität. In der Studie AALL0932 wurde die Anzahl der Vincristin- und Dexamethason-Impulse (VCR/DEX alle 4 Wochen vs. alle 12 Wochen) während der Erhaltungstherapie bei der NCI-Standardrisikogruppe (SR) B-ALL mit durchschnittlichem Risiko (AR) randomisiert reduziert. Die Autoren haben die körperliche und emotionale Funktion insgesamt und je nach Behandlung im Längsschnitt gemessen.

Studienanlage (NCT01190930):

  • SR AR B-ALL-Patienten im Alter von ≥4 Jahren mit englischsprachigen Eltern wurden zu 5 Zeitpunkten (T1-T5: Ende der Konsolidierung, Erhaltungsmonat 1, Erhaltungsmonat 10, Erhaltungsmonat 18 für Jungen/Ende der Therapie für Mädchen, Ende der Therapie für Jungen) untersucht.
  • Die Eltern füllten das Pediatric Quality of Life Inventory Generic Core Scales 4.0 und eine Umfrage zu den erhaltenen Unterstützungsleistungen aus.
  • Die alters- und geschlechtsspezifischen z-Scores und der Anteil der Beeinträchtigungen (> 2 SD unter dem normativen Mittelwert; 2,5 % erwartet in der normativen Population) auf den Unterskalen für emotionale und körperliche Funktionen wurden im Längsschnitt gemessen und mit dem exakten Test von Fisher und der logistischen Regression mit wiederholten Messungen nach Behandlung verglichen.

Fazit:

Beeinträchtigungen der körperlichen und emotionalen Funktion traten laut den Studienautoren zu Beginn der SR AR B-ALL-Therapie auf. Sie verbesserten sich bis zum Ende der Therapie, lagen aber weiterhin über den Normwerten. Die Ergebnisse variierten nicht mit der VCR/DEX-Häufigkeit. Patienten mit frühen emotionalen und körperlichen Beeinträchtigungen haben gemäss den Autoren ein erhöhtes Risiko für spätere Beeinträchtigungen.

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Pediatric oncologist referral practices for CAR T-cell therapy: A mixed methods study.

Abstract: 10026 | Poster Bd #: 332: Anurekha Hall, Devan Duenas, Jenna Voutsinas, et al.

Presenter: Anurekha Gollapudi Hall, MD, MS

Gefahr einer Verzerrung des Überweisungsprozesses

CAR-T-Zellen sind eine vielversprechende Therapie für Kinder mit RR B-ALL. Allerdings bieten nur wenige Zentren eine CAR-T-Therapie an. Dies kann laut den Studienautoren zu einem ungleichen Zugang führen, insbesondere für Kinder aus benachteiligten Bevölkerungsgruppen. Die Überweisung durch pädiatrische Onkologen ist ein wesentlicher Schritt in diesem Prozess - und ein Schritt, der anfällig für Verzerrungen ist.

Die Autoren haben eine Mixed-Methods-Studie durchgeführt, um die Sichtweise von Onkologen auf Hindernisse und Erleichterungen bei der Überweisung für CAR-T-Therapien und mögliche Verzerrungen in der Überweisungspraxis besser zu verstehen.

Studienanlage:

  • Onkologen, die zuvor Patienten für CAR T an fünf CPCI-Kinderkliniken überwiesen hatten, erhielten per E-Mail eine Umfrage.
  • Deskriptive Statistiken veranschaulichten die Merkmale der Onkologen und die Faktoren, die den Überweisungsprozess beeinflussen. DieAutoren entwickelten multivariable Modelle, um den Zusammenhang zwischen den Merkmalen der Onkologen, der Vertrautheit mit CAR T und der Überweisungspraxis zu untersuchen.
  • Sie führten halbstrukturierte Interviews mit einer Teilmenge der Teilnehmer durch und verwendeten eine thematische Analyse, um die Transkripte zu kodieren.

Fazit:

Viele Onkologen berücksichtigen laut den Studienautoren bei ihrer Entscheidung, Patienten für CAR T zu überweisen, neben den medizinischen Kriterien auch andere Faktoren: Dies erhöht die Gefahr einer Verzerrung des Überweisungsprozesses. Auch die Vertrautheit mit den verfügbaren CAR-T-Therapien kann die Überweisung geeigneter Patienten beeinflussen. Zukünftige Arbeiten sollten sich nach Empfehlung der Autoren darauf konzentrieren, Wege zu finden, die Vertrautheit mit CAR T zu verbessern, um den Zugang der Patienten zu optimieren und gleichzeitig eine gerechte Überweisungspraxis zu gewährleisten.

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Efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) in children and young adults with newly diagnosed classical Hodgkin lymphoma (cHL) with slow early response (SER) to front-line chemotherapy (chemo) in the phase 2, open-label, KEYNOTE-667 study.

Abstract: 10027 | Poster Bd #: 333: Luciana Vinti, Stephen Daw, Constantino Sabado Alvarez, et al.

Presenter: Luciana Vinti

Zugabe von Pembro zur COPDAC-28-Konsolidierung kann Ansprechen in Hochrisikogruppe verstärken

Patienten mit cHL, die auf die erste Chemotherapie mit SER ansprechen, zeigen laut den Studienautoren ein höheres Rückfallrisiko. Zudem kann eine Intensivierung der Chemodosis und der Strahlentherapie (RT) die Belastung durch späte Organtoxizitäten erhöhen. In der offenen Phase-2-Studie KEYNOTE-667 (NCT03407144) wird Pembro plus Chemotherapie bei Patienten mit zellulärem Hirntumor und SER auf die Erstlinien-Chemotherapie untersucht. Die Ergebnisse einer Zwischenanalyse bei Patienten mit Hochrisiko-CHL (Gruppe 2) und SER werden vorgestellt.

Studienanlage:

  • Die Patienten waren 3-17 Jahre (Kinder) oder 18-25 Jahre (junge Erwachsene) alt und hatten neu diagnostiziertes cHL im Stadium IIEB, IIIEA, IIIEB, IIIB, IVA oder IVB.
  • Die Patienten erhielten eine Induktion mit 2 Zyklen Vincristin, Etoposid, Prednison/Prednisolon und Doxorubicin (OEPA).
  • Das Ansprechen wurde nach der Induktions- (früh) und Konsolidierungstherapie (spät) mittels PET/MRI/CT beurteilt.
  • Nach der Induktion erhielten Patienten, die bei der Bewertung des frühen Ansprechens (ERA) ein schnelles frühes Ansprechen zeigten, eine studienfreie Therapie, und Patienten mit SER bei der ERA erhielten eine Konsolidierung mit 4 Zyklen Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison/Prednisolon, Dacarbazin (COPDAC-28) plus Pembro 2 mg/kg bis zu 200 mg IV alle 3 Wochen (Q3W; 3-17 Jahre) oder 200 mg IV Q3W (18-25 Jahre).
  • Patienten mit PET-Positivität (Deauville-Score 4-5) nach der Konsolidierung (Beurteilung des späten Ansprechens [LRA]) erhielten eine lokale RT (28,8 Gy) auf späte PET-positive Rückstände; bei Patienten mit PET-Negativität wurde die RT ausgelassen.
  • Alle Patienten mit SER erhielten eine Erhaltungstherapie mit Pembro Q3W für insgesamt 17 Dosen.

Behandlungasergebnisse:

  • Zum Zeitpunkt der Datenerhebung betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 15,3 Monate (Bereich 3,2-30,5); 49 Patienten mit Hochrisiko-CHL mit SER wurden eingeschlossen.
  • Das mittlere Alter betrug 15 Jahre (Spanne 6-22),
  • 24 (49 %) der Patienten hatten eine ausgedehnte Erkrankung und 31 (63 %) hatten eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium IV.
  • 22 (45%) der Patienten schlossen die Behandlung ab und 24 (49%) befanden sich in der Konsolidierungs-/Erhaltungstherapie.
  • Die mediane Dauer der Behandlung mit Pembrolizumab betrug 10,4 Monate (Bereich 0,5-11,8).
  • 42 (86 %) der 49 Patienten hatten eine LRA, von denen 27 (64 %) durch das BICR PET-negativ waren (30 [71 %] PET-negativ durch den Prüfarzt).

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse (AEs) traten bei 42 (86%) Patienten auf, wobei 30 (61%) eine behandlungsbedingte AE hatten.
  • Grad ≥3 SARs traten bei 13 (27%) Patienten auf, wobei 7 (14%) eine schwerwiegende SAR hatten.
  • Grad ≥3 behandlungsbedingte SARs traten bei 6 (12%) Patienten auf.
  • 4 (8%) Patienten hatten immunvermittelte SARs (2 Hypothyreose Grad 1; 2 Hypothyreose Grad 2).

Fazit:

Bei pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-CHL und SER nach Standard-OEPA-Induktion war laut den Studienautoren die Sicherheit von Pembro plus COPDAC-28-Konsolidierung überschaubar. Sie führte dazu, dass 64 % der Patienten am Ende der Chemotherapie ein PET-negatives Ansprechen aufwiesen. Damit blieb ihnen eine RT erspart. Diese Ergebnisse deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass die Zugabe von Pembro zur COPDAC-28-Konsolidierung das Ansprechen in dieser Hochrisikogruppe verstärken kann.

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Accelerated brain age and associated neurocognitive impairments in adult survivors of childhood cancer.

Abstract: 10028 | Poster Bd #: 334: Nicholas Phillips, Jessica Baedke, AnnaLynn Williams, et al.

Presenter: Nicholas Steve Phillips MD, PhD

Überlebende von Krebs im Kindesalter erleben eine signifikante Beschleunigung des Hirnalters mit Beeinträchtigungen der neurokognitiven Funktionen

Mittels routinemäßigen klinischen MRT-Untersuchungen ermittelte strukturelle Hirnalterung steht bei älteren Menschen ohne Krebserkrankung mit neurologischen und neurokognitiven Beeinträchtigungen in Zusammenhang. Bei Überlebenden von Krebserkrankungen im Kindesalter ist sie hingegen noch unerforscht.

Studienanlage:

  • Neurokognitive Beurteilungen und klinische 3-D-T1-MRT-Ganzhirnaufnahmen wurden bei 253 Überlebenden von Krebs im Kindesalter (akute lymphatische Leukämie = 118; Hirntumor = 49; Hodgkin-Lymphom = 86) und 43 Kontrollpersonen durchgeführt.
  • Das Hirnalter wurde mithilfe einer Open-Source-Software für Gauß'sche Prozessregression (BrainAgeR) auf visuell inspizierten, segmentierten und normalisierten MRT-Scans geschätzt.
  • Benjamin-Hochberg adjustierte T-Tests wurden verwendet, um altersbereinigte neurokognitive z-Scores zwischen Kontrollen und Überlebenden zu vergleichen.
  • Mittels linearer Regression wurden die Assoziationen zwischen der Beschleunigung des Hirnalters (Hirnalter - chronologisches Alter) und der Behandlung (multivariabel) sowie den neurokognitiven Ergebnissen (univariabel) getestet.

Fazit:

Überlebende von Krebs im Kindesalter erleben laut den Studienautoren eine signifikante Beschleunigung des Hirnalters. Diese geht mit Beeinträchtigungen der neurokognitiven Funktionen einher. Bei nicht am Krebs Erkrankten hat sich gezeigt, dass ein beschleunigtes Hirnalter spätere Morbiditäten und Mortalitäten vorhersagt. BrainAge ist ein vielversprechender Surrogat-Biomarker, der den kognitiven Abbau vorhersagen und die Früherkennung des Demenzrisikos verbessern könnte. Schließlich weisen die Autoren auf das Risiko einer Schädelbestrahlung bei < 10-jährigen weiblichen Überlebenden von Krebserkrankungen hingewiesen.

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Genetic study of type 2 diabetes risk in diverse populations of survivors of childhood cancer: A report from the St. Jude Lifetime Cohort (SJLIFE) and the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS).

Abstract: 10029 | Poster Bd #: 335: Cindy Im, Achal Neupane, Jessica Baedke, et al.

Presenter: Cindy Im, PhD

Studie unterstützt präzise Diabetesüberwachung und Überlebensbetreuung für alle Überlebenden von Krebs im Kindesalter sowie bei Minderheite

Typ-2-Diabetes (T2D) ist laut den Studienautoren eine bekannte Spätfolge der Krebsbehandlung bei Langzeitüberlebenden von Krebs im Kindesalter. Genetische Faktoren, die T2D in verschiedenen Populationen von Überlebenden zugrunde liegen, sind nicht gut untersucht worden.

Studienanlage:

  • Die Autoren führten eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) für klinisch festgestellte T2D unter Überlebenden europäischer (EUR; N = 3.102 mit 261 Fällen) und afrikanischer (AFR; N = 574 mit 43 Fällen) Abstammung aus SJLIFE durch.
  • Replikationsanalysen wurden zwischen den Abstammungen in SJLIFE und den EUR-Überlebenden in CCSS (N = 5.965; 270 selbstberichtete Fälle) durchgeführt.
  • Zwei veröffentlichte polygene T2D-Risikoscores (PRS) wurden bei den Überlebenden ausgewertet:
    • ein 338-Varianten-PRS mit mehreren Abstammungsgruppen (N = 1,4 Millionen; 49 % nicht-EUR-Abstammung) und
    • ein ~6,9 Millionen-Varianten-PRS nur für EUR (N = 160 000; DIAGRAM-Konsortium und UK Biobank-Studie).
  • Die behandlungsbedingte Veränderung des T2D-Risikos wurde für die abdominale Bestrahlung und die alkylierenden Substanzen bewertet.

Fazit:

Genetische Analysen mit mehreren Abstammungsgruppen förderten drei neue T2D-Risikoallele zutage. Sie sind mit einem unverhältnismäßig höheren Risiko für alkylierende Substanzen bei Überlebenden afrikanischer Abstammung verbunden. Zudem war ein externes, mehrere Abstammungsgruppen umfassendes T2D-PRS mit einem erhöhten Risiko bei Überlebenden unterschiedlicher Abstammung assoziiert, während ein reines EUR-PRS für Überlebende afrikanischer Abstammung nicht nützlich war. Diese Studie unterstützt nach Ansicht der Autoren eine präzise Diabetesüberwachung und Überlebensbetreuung für alle Überlebenden von Krebs im Kindesalter, einschließlich derer, die einer Minderheit angehören.

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