High risk neuroblastoma (HR-NB) with MNA and age <18 months: Results from the HR-NBL1/SIOPEN trial.

Abstract: 10000: Ruth Ladenstein, Ulrike Poetschger, Dominique Valteau Couanet, et al.

Presenter: Ruth Lydia Ladenstein MD, MBA

Bei HR-NBL1/SIOPEN verbesserten sich die Behandlungsergebnisse

In der INES 99.4-Studie (JCO 2009,27(7):1014-9) für MYCN-amplifizierte (MNA) Kinder wurden laut den Studienautoren sechs Therapien mit CBDCA-Vp16/CADO eingesetzt. Dabei kam es in 30 % der Fälle zu einem frühen Fortschreiten oder Nichtansprechen. Die Zwei-Jahres-OS lag bei 30% (SE, 0,08) mit einer medianen Überlebenszeit von 12 Monaten. Ziel der Autoren ist es, Risikofaktoren und Ergebnisse für Patienten < 18 Monate mit MNA-Neuroblastom zu berichten, die mit HR-NBL1/SIOPEN behandelt werden.

Studienanlage (NCT01704716):

• Von 2006 bis 2022 wurden Patienten < 18 Monate mit MNA im INSS-Stadium > 1 in die Studie aufgenommen.
• Alle Säuglinge erhielten eine schnelle Cojec-Induktion, eventuell 2 TVDs, Busulfan-Melphalan als Hochdosisbehandlung und konnten eine Dinutuximab-Beta-Immuntherapie erhalten.
• Kleinkinder (12-18 Monate) folgten den jeweiligen HR-NBL1/SIOPEN-Kriterien für die Zulassung.

Baseline:

• Das mediane Alter bei der Diagnose betrug 1,2 Jahre bei 414 Patienten (mediane Nachbeobachtungszeit 7 Jahre): 56 % waren männlich; 18,6 % hatten einen lokalisierten Tumor, 6,8 % ein Stadium 4S und 75 % ein Stadium 4.
• Die vorherrschende Primärtumorlokalisation war abdominal (85 %).
• Bei 85 % wurde Rapid Cojec eingesetzt, bei 89 % BUMEL und 26 % erhielten Dinutuximab-beta.
• Bei 82 % der Patienten im Stadium 4 wurden mehrere metastatische Kompartimente festgestellt.

Behandlungsergebnisse:

• Das ereignisfreie Fünfjahresüberleben (5y-EFS) und das Gesamtüberleben (5y-OS) betrugen 0,46±0,03 und 0,51±0,03.
• Patienten im Stadium 2, 3 und 4S hatten ein besseres 5-Jahres-EFS von 0,64±0,03 (p < 0,005) (5-Jahres-OS:0,66±0,06), verglichen mit Stadium 4 mit 0,41±0,03 (OS:0,46±0,03).
• Die 5y-EFS der Säuglinge war mit 0,53±0,04 (5y-OS:0,57±0,04) (p = 0,015) besser als die der Kleinkinder mit 5y-EFS 0,42±0,03 (5y-OS:0,46±0,03).
• Patienten mit Knochenmark- (BM) und Skelettmetastasen ± andere Stellen (MS) schnitten mit einem 5y-EFS von 0,31±0,04 (5y-OS:0,36±0,04) schlechter ab (p < 0,005), während andere Metastasenkombinationen Ergebnisse über 0,50±0,03 aufwiesen.
• LDH (2x > normal) sagte ein schlechteres 5y-EFS von 0,43±0,03 (5y-OS:0,46±0,03) (p < 0,001) gegenüber normalem LDH (5y-EFS 0,71±0,07; 5y-OS:0,80±0,06) voraus.
• Die multivariable Analyse des EFS zum Zeitpunkt der Diagnose (MVA) zeigte eine unabhängige Bedeutung für das Stadium 4 (p-Wert 0,0139; HR: 1,608) und die LDH (p-Wert 0,0042; HR: 2,237), jedoch nicht für das Alter.
• Bei Patienten im Stadium 4 fand die MVA für das EFS LDH (p-Wert 0,0098; HR: 2,567) und BM/Skelett-Beteiligung (p-Wert 0,0024; HR: 1,693) als unabhängige Risikoprädiktoren.
• Bei der Erhaltungstherapie hatte Dinutuximab-beta einen großen Einfluss auf das 5y-EFS bei Patienten im Stadium 4 mit 0,69±0,05 (5y-OS:0,71±0,05) im Vergleich zu 0,41±0-07 (0,46±0,07) für diejenigen, die mit 13-cis-Retinsäure behandelt wurden (p = 0,002 & p = 0,001), aber nicht auf andere.

Fazit:

Bei HR-NBL1/SIOPEN verbesserten sich laut den Studienautoren die Behandlungsergebnisse: Fast die Hälfte der Patienten lebte noch nach 5 Jahren und nur wenige Spätfolgen traten auf.  

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Irinotecan and temozolomide combined with dasatinib and rapamycin for patients with relapsed or refractory neuroblastoma: Results of the prospective randomized RIST trial.

Abstract: 10001: Selim Corbacioglu, Holger Lode, Marcus Jakob, et al.

Presenter: Selim Corbacioglu

RIST führte bei MYCN+-Patienten zu einem signifikant verbesserten PFS und OS

Das rezidivierte oder refraktäre Neuroblastom (r/rNB) ist laut den Studienautoren mit einer schlechten Prognose verbunden. RIST steht für Irinotecan und Temozolomid (I/T) als Backbone in Kombination mit Dasatinib (S) und Rapamycin (R), die in einem molekular gezielten, metronomischen Design ausgerichtet sind.

Studienanlage:

• In der offenen, randomisierten Phase-II-Studie RIST-rNB-2011 (NCT01467986) wurde RIST (experimenteller Arm) mit I/T (Kontrollarm; CA) verglichen.
• Patienten mit r/rNB-Hochrisiko (Stadium 4 und alle MYCN-verstärkten Stadien; MYCN+) wurden nach einer blockweisen Randomisierung (Blocklänge von 6) randomisiert, die nach MYCN stratifiziert war.
• Die RIST-Behandlung besteht aus Kursen von R/S (4 Tage/Woche), gefolgt von I/T (5 Tage/Woche).
• Phase 1 besteht aus 4 Zyklen mit einem R/S- und einem I/T-Kurs (8 Wochen).
• In Phase 2 besteht jeder der 4 Zyklen aus 2 R/S- und 1 I/T-Kurs (12 Wochen).

Baseline:

• Die für die Nachbeobachtung in Frage kommenden Probanden (N = 124) wurden zwischen 08/2012 und 09/2020 eingeschlossen.
• Das mediane Alter betrug 5,37 Jahre (Bereich 1,1 - 24,6 Jahre).
• Krankheitsmerkmale waren ein Rezidiv in 80% (< 18 Monate (m) nach der Diagnose: 40%) und eine refraktäre Erkrankung in 20%, MYCN+ war in 39% vorhanden.

Behandlungsergebnisse:

• Die mediane Gesamtnachbeobachtungszeit betrug 72 m.
• In der ITT-Population betrug das mediane PFS 11 m bei RIST gegenüber 5 m bei CA (HR: 0,62 (95%-CI: 0,42, 0,92), p = 0,019) und 16 m bei RIST gegenüber 4 m bei CA (HR: 0,53 (95%-CI: 0,31, 0,90), p = 0,018) in der Per-Protocol (PP)-Population.
• Subgruppenanalysen zeigten einen selektiven Effekt bei MYCN+ (HR: 0,45 (95%-CI: 0,24, 0,84), p = 0,012) im Vergleich zu MYCN- Patienten (HR: 0,84 (95%-CI: 0,51, 1,38), p = 0,492).
• Das PFS nach 2 Jahren betrug bei MYCN+ 38 % gegenüber 8 % bei CA (ITT) bzw. 50 % gegenüber 6 % (PP).
• Bei MYCN+-Patienten mit einem Rückfall < 18 m nach der Erstdiagnose (N = 33) blieb das PFS signifikant besser (p = 0,048).
• Das mediane Gesamtüberleben (OS) für RIST vs. CA betrug 20 m vs. 16 m in ITT (HR: 0,68 (95%-CI: 0,45, 1,04), p = 0,073) und 26 m vs. 16 m in PP (HR: 0,55 (95%-CI: 0,32, 0,98), p = 0,041).
• Das OS war bei MYCN+-Patienten signifikant besser: 11 m gegenüber 6,5 m in ITT (HR: 0,51 (95%-CI: 0,27, 0,96), p = 0,037) und 17 m gegenüber 5 m in PP (HR: 0,34 (95%-CI: 0,14, 0,83), p = 0,018).
• Bei MYCN- wurden weder beim PFS noch beim OS Unterschiede festgestellt.
• R/S führte nicht zu zusätzlicher Toxizität gegenüber I/T.

Fazit:

RIST wurde gut vertragen. Die Therapie führte bei MYCN+-Patienten zu einem signifikant verbesserten PFS und OS. Dies erlaubt nach Ansicht der Autoren einen gezielten Ansatz für diese Hochrisikogruppe.

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A multicenter cooperative group study of late effects after high-risk neuroblastoma: COG ALTE15N2—LEAHRN study.

Abstract: 10002: Tara Henderson, Jenna Bardwell, Pei-Chi Kao, et al.

Presenter: Tara O. Henderson, MD, FASCO, MPH

Belastung durch Spättoxizität bei HRNBL-Überlebenden ist erheblich

Aggressive Therapien für Hochrisiko-Neuroblastome (HRNBL) haben laut den Studienautoren zu einer Verlängerung der Überlebenszeit geführt. Die Spätfolgen sind noch nicht gut charakterisiert worden.

Studienanlage:

• Umfassende Querschnittsauswertung des Gesundheitszustands von HRNBL-Überlebenden, die nach dem 1.1.2000 und ≥ 5 Jahre nach der Erstdiagnose in die COG Neuroblastoma Biology Study aufgenommen wurden, unter Verwendung von Krankenaktenabstraktionen und persönlichen klinischen Beurteilungen.
• Durch deskriptive und multivariable Analysen wurden Ausmaß und Risikofaktoren für späte Toxizität ermittelt.

Fazit:

Die Belastung durch Spättoxizität bei HRNBL-Überlebenden ist laut den Studienautoren erheblich. Die Anti-GD2-Immuntherapie und Isotretinoin scheinen nicht mit SMN, Ototoxizität, Wachstumsstörungen oder RLD assoziiert zu sein.

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Biological Medicines for Diffuse Intrinsic Pontine Glioma (DIPG) Eradication (BIOMEDE): Final results of an international randomized phase II platform trial comparing 3 targeted therapies in combination with radiotherapy from ITCC, SIOPE-Brain and ANZCHOG.

Abstract: 10003: Jacques Grill, Gwenael Le Teuff, Pascale Varlet, et al.

Presenter: Jacques /. Grill

Neue tumorbiologische Erkenntnisse für die weitere Entwicklung innovativer Therapien

DIPG ist der aggressivste Hirntumor bei Kindern und Jugendlichen mit einer medianen Überlebenszeit von 9 Monaten. Eine Operation ist aufgrund des invasiven Charakters der Krankheit in einem kritischen Bereich des Gehirns nicht möglich. Die Strahlentherapie hat eine vorübergehende palliative Wirkung auf das Fortschreiten der Krankheit. Keine eine adjuvante Therapie vermag nachweislich die Krankheitskontrolle zu verbessern.

Studienanlage:

• Die Autoren haben eine große randomisierte biomarkergesteuerte Plattformstudie zum Vergleich von drei zielgerichteten Therapien (Erlotinib, Everolimus und Dasatinib) in Kombination mit einer 54-Gy-Strahlentherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit DIPG gestartet (NCT02233049).
• Vor Studienbeginn wurde eine zentrale pathologische Untersuchung durchgeführt, um die Diagnose eines DIPG mit H3K27me3-Verlust (mit oder ohne H3K27M-Mutation) zu bestätigen und Biomarker zu bestimmen.
• Die Randomisierung war so angelegt, dass ein Medikament nicht zugewiesen werden konnte, wenn der entsprechende Biomarker im Tumor fehlte (EGFR-Überexpression für Erlotinib, mTOR-Aktivierung für Everolimus, kein spezifischer Biomarker für Dasatinib).
• Die Tumoren wurden einer Ganzgenomsequenzierung und RNAseq unterzogen, um prognostische und theranostische Biomarker zu ermitteln. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Baseline:

• Von den 279 DIPG-Patienten, die zwischen Oktober 2014 und September 2019 für die randomisierte Studie gescreent wurden, wurden 233 in 45 Zentren in 7 Ländern rekrutiert;
• von den 46 Screening-Fehlschlägen konnte die Diagnose DIPG bei 23 Patienten nicht bestätigt werden.

Verträglichkeit:

• Es wurde kein biopsie- oder behandlungsbedingter Todesfall gemeldet.
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse > = 3, die nicht mit dem Fortschreiten der Erkrankung zusammenhingen, wurden bei 40 % der Patienten, 34 %, 36 % bzw. 46 % in der Erlotinib-, Everolimus- und Dasatinib-Gruppe gemeldet (p = 0,32).

Behandlungsergebnisse:

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,3 Jahren betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) ab dem Zeitpunkt der Randomisierung 9,0 (95 % Konfidenzintervall, 7,4-14,4), 11,3 (10,3-13,4) bzw. 9,4 (7,7-10,7) Monate für Erlotinib, Everolimus und Dasatinib (p = 0,45).
• Das OS unterschied sich statistisch nicht von dem einer historischen, durch Biopsie nachgewiesenen Kohorte.
• Das molekulare Profiling mit Kopienzahlaberrationen (CNA) hatte einen starken Einfluss auf das Überleben (Log-Rank-Test, p = 0,0001), wie die vorläufige Analyse der ersten hundert Patienten zeigte, die eine Gruppe von Tumoren mit sehr schlechter Prognose mit einer HR für Tod von 1,96 (1,07-3,64) identifizierte, die durch TP53-Mutationen (p = 3,05e-11) in Verbindung mit mehr CNA (p < 0,0001) gekennzeichnet war.

Fazit:

Diese Studie demonstrierte laut den Studienautoren die Durchführbarkeit und Sicherheit einer großen randomisierten Studie für DIPG auf der Grundlage von Biomarker-Informationen aus einer stereotaktischen Biopsie zum Zeitpunkt der Diagnose. Die Ergebnisse brachten neue tumorbiologische Erkenntnisse für die weitere Entwicklung innovativer Therapien.

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Clinical activity of pan-RAF inhibitor tovorafenib in the registrational pediatric low-grade glioma arm of the phase 2 FIREFLY-1 (PNOC026) study.

Abstract: 10004: Lindsay Kilburn, Dong-Anh Khuong-Quang, Karsten Nysom, et al.

Presenter: Lindsay Baker Kilburn

Tovorafenib zeigte ermutigende Hinweise auf eine Antitumoraktivität bei Kindern und jungen Erwachsenen

Niedriggradige Gliome (LGGs) sind die häufigsten Hirntumoren bei Kindern. Genomische Veränderungen von BRAF (KIAA1549-BRAF-Fusionen, 50-60% und BRAF-V600E-Mutationen, 5-15%) sind laut den Studienautoren die häufigsten onkogenen Faktoren bei pLGGs. Tovorafenib ist ein in der Erprobung befindlicher, oral zu verabreichender, selektiver, hirndurchdringender, niedermolekularer pan-RAF-Inhibitor vom Typ II, das in der pädiatrischen Phase-1B-Studie PNOC014 (NCT03429803) bei Patienten mit RAF-veränderten Krebsarten (Wright, SNO 2022) bei 24/35 Patienten klinisch bedeutsame Reaktionen gezeigt hat (2 CR, 7 PR und 15 SD).

Studienanlage:

• FIREFLY-1 (NCT04775485) ist eine multizentrische Phase-2-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Tovorafenib-Monotherapie bei Patienten mit BRAF-veränderten Krebsarten.
• Der Zulassungsarm 1 von FIREFLY-1 umfasst Patienten im Alter von 6 Monaten bis 25 Jahren mit rezidivierendem oder progredientem LGG, die zuvor mit ≥1 vorangegangenen Linie einer systemischen Therapie behandelt wurden.
• Tovorafenib 420 mg/m² (nicht mehr als 600 mg) wird wöchentlich in 28-tägigen Zyklen (als Tablette oder flüssige Suspension) bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht.
• Der primäre Endpunkt von Arm 1 ist die ORR gemäß den RANO-Kriterien (Response Assessment in Neuro-Oncology), die durch eine verblindete, unabhängige Prüfung bestimmt wird.

Baseline:

• Es wurden in Arm 1 77 Patienten eingeschlossen und die Rekrutierung ist abgeschlossen.
• Alle Patienten hatten eine Nachbeobachtungszeit von ≥6 Monaten.
• Das mittlere Alter bei Aufnahme in die Studie betrug 8 Jahre (Spanne 2-21 Jahre).
• Die Patienten waren im Median mit 3 vorangegangenen systemischen Therapielinien vorbehandelt (Spanne: 1-9);
• 60 % hatten zuvor gegen den MAPK-Signalweg gerichtete Wirkstoffe erhalten.
• Die häufigste Tumorstelle war die Sehbahn (51 %).
• Vierundsechzig Patienten (83 %) hatten eine BRAF-Fusion bzw. ein BRAF-Rearrangement in ihren Tumoren,
• und 13 (17 %) wiesen eine BRAF-V600E-Mutation auf.

Behandlungsergebnisse:

• Die mediane Dauer der Tovorafenib-Behandlung beträgt 8,4 Monate (Spanne 0,7-16,8), wobei 59 Patienten (77 %) zum Zeitpunkt der Datenauswertung noch in Behandlung waren.
• Nach unabhängiger Beurteilung bei 69 RANO-auswertbaren Patienten betrug die ORR 64% [3 CR, 41 PR (10 unbestätigt) und 19 SD] mit einer klinischen Nutzenrate von 91%.
• Das Ansprechen wurde bei Tumoren mit BRAF-Fusionen und V600E-Mutationen erzielt, auch bei solchen, die zuvor mit MAPK-Inhibitoren behandelt worden waren.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades waren Veränderungen der Haarfarbe (75%), erhöhte Kreatinphosphokinase (64%), Anämie (46%), Müdigkeit (42%) und makulopapulöser Ausschlag (42%).
• Bei 16 (21 %) Patienten wurde die Tovorafenib-Dosis geändert und bei 2 (3 %) Patienten wurde die Behandlung aufgrund von TRAEs abgebrochen.

Aktuelle Daten aus einer längeren Nachbeobachtungsphase bei den 77 Patienten in Arm 1 werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit:

Tovorafenib wurde laut den Studienautoren generell gut vertragen.Das Präparat zeigte ermutigende Hinweise auf eine Antitumoraktivität bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierendem/progredientem BRAF-verändertem pLGG. LOGGIC/FIREFLY-2 (NCT05566795), eine globale Phase-3-Studie, untersucht nun die einmal wöchentliche Tovorafenib-Monotherapie bei neu diagnostizierten Patienten mit pLGG, und aktivierender RAF-Veränderung.  

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Treatment of focal anaplastic Wilms tumor (FAWT): A Children’s Oncology Group (COG) report from AREN0321 and AREN03B2 studies.

Abstract: 10005: Amy Armstrong, Najat Daw, Lindsay Renfro, et al.

Presenter: Amy E. Armstrong, MD

Patienten mit FAWT im Stadium I und II mit hervorragender OS mit DD4A und Bestrahlung

Bei FAWT handelt es sich um Tumoren mit auf die Niere beschränkten umschriebenen kleinen Bereichen mit anaplastischen Kernveränderungen, innerhalb eines ansonsten günstigen histologischen WT. In der COG AREN0321-Studie wurde untersucht, ob eine Intensivierung der Therapie bei FAWT im Stadium I und IV das Überleben dieser Patienten verbessern würde.

Studienanlage (NCT00335556):

• Die Tumorhistologie und das Tumorstadium wurden bei allen Patienten durch eine zentrale Echtzeit-Pathologie, Chirurgie und Radiologie im Rahmen des Protokolls AREN03B2, der COG-Studie zur Klassifizierung, Biologie und zum Banking von Nierentumoren, bestätigt.
• Patienten mit FAWT im Stadium I-III, die in AREN0321 aufgenommen wurden, erhielten DD4A und Patienten mit FAWT im Stadium IV erhielten Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Carboplatin und Etoposid mit Bestrahlung (UH-1).
• Die Autoren analysierten die Ergebnisse von Patienten mit FAWT, die im Rahmen von AREN0321 behandelt wurden, und von Patienten, die nur im Rahmen von AREN03B2 eingeschrieben waren und die gleichen Chemotherapieschemata erhielten.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt 46 Patienten (25 AREN0321 und 21 AREN03B2) wurden in die Analysen einbezogen.
• Von den 25 AREN0321-Patienten wurden 17 (68 %) im Vorfeld einer Nephrektomie unterzogen und alle 25 wurden bestrahlt.
• Von den 5 AREN0321-Patienten mit FAWT im Stadium IV hatten 4 Patienten Metastasen in der Lunge und 1 Patient in Lunge und Leber.
• Von den 21 AREN03B2-Patienten wurden 19 (90 %) im Vorfeld einer Nephrektomie und 17 (81 %) einer Bestrahlung unterzogen.
• Die 2 AREN03B2-Patienten im Stadium IV hatten nur Lungenmetastasen.
• Das 4-Jahres-EFS und OS ist in der nachstehenden Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
• Weder bei den AREN0321-Patienten im Stadium I-II noch bei den AREN03B2-Patienten traten Ereignisse auf.
• Von 10 Patienten mit FAWT im Stadium III, die AREN0321 erhielten, erlitten 3 einen Rückfall.
• Keiner der 7 FAWT-Patienten im Stadium IV, die UH-1 erhielten, erlitt einen Rückfall, aber ein Patient starb aufgrund von Toxizität.

Fazit:

Patienten mit FAWT im Stadium I und II hatten laut den Studienautoren eine hervorragende Überlebensrate, wenn sie mit DD4A und Bestrahlung behandelt wurden. Eine Intensivierung der Therapie kann bei FAWT im Stadium III gerechtfertigt sein, und bei FAWT im Stadium IV scheint sich das Überleben der Patienten verbessert zu haben. Dies hingegen mit einem erhöhten Toxizitätsrisiko. Strategien zur Verringerung der Toxizität der UH-1-Therapie haben die Autoren in die laufende COG-Studie für Hochrisikopatienten aufgenommen.

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Palbociclib in solid tumor patients with genomic alterations in the cyclin D-CDK4/6-INK4a-Rb pathway: Results from NCI-COG Pediatric MATCH trial Arm I (APEC1621I).

Abstract: 10006: Margaret Macy, Rajen Mody, Joel Reid, et al.

Presenter: Margaret E Macy MD

Kein objektives Ansprechen

In der MATCH-Studie (Pediatric Molecular Analysis for Therapy Choice) der NCI-Children's Oncology Group (COG) werden laut den Studienautoren Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, Lymphomen und histiozytären Erkrankungen auf der Grundlage der in ihrem Tumor festgestellten genetischen Veränderungen Phase-2-Behandlungsarmen mit molekular gezielten Therapien zugewiesen.

Studienanlage (NCT03526250):

• In Arm I wurde Palbociclib, ein reversibler, selektiver, oral verabreichter niedermolekularer Inhibitor von CDK 4 und 6, bei Tumoren mit bestimmten genomischen Veränderungen im CyclinD-Cdk4/6-INK4a-Rb-Signalweg untersucht:
• Amplifikation von CDK4, CDK6, CCND1, CCND2 oder CCND3. Eine positive Rb-Expression durch IHC war erforderlich.
• Palbociclib wurde an den Tagen 1-21 in einer Dosierung von 75 mg/m² einmal täglich in 28-tägigen Zyklen über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren verabreicht, bis die Krankheit fortschreitet oder eine unverträgliche Toxizität auftritt.
• Die Beurteilung des Ansprechens erfolgte alle 2-3 Zyklen. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (OR); sekundäre Endpunkte waren Sicherheit/Verträglichkeit und progressionsfreies Überleben (PFS).

Baseline:

• 23 Patienten (medianes Alter 15 Jahre; Spanne 9-21) wurden in die Studie aufgenommen.
• Zwanzig Patienten erhielten eine Protokolltherapie und waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.
• Bei den behandelten Patienten war das Osteosarkom die häufigste Diagnose (9/20, 45 %), wobei eine Amplifikation von CCND3 bei 6/9 Patienten, CDK4 bei 2 und CDK6 bei 1 Patienten festgestellt wurde.
• Das Rhabdomyosarkom war die nächsthäufigste Diagnose (6/20, 30 %), wobei alle Tumoren CDK4-Amplifikationen aufwiesen.
• Weitere Diagnosen waren hochgradige Gliome (n = 2), Weichteilsarkome (n = 2) und Neuroblastome (NB) (n = 1).
• Zusätzliche genomische Veränderungen wurden bei 9/20 Tumoren festgestellt, am häufigsten TP53-Mutationen (n = 4, darunter 2 Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom).

Verträglichkeit:

• Palbociclib wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei hämatologische Toxizitäten die häufigsten behandlungsbedingten Ereignisse waren und keine Ereignisse vom Grad 5 auftraten.
• Neutropenie war die häufigste Nebenwirkung vom Grad 3-4 (n = 10, 50%), gefolgt von Thrombozytopenie (n = 8, 40%), Leukopenie (n = 7, 35%) und Anämie (n = 5, 25%).
• Vier Patienten brachen die Studie wegen Toxizität ab (3 wegen anhaltender Thrombozytopenie (Zyklus 1 (x2) und Zyklus 2) und 1 wegen anhaltender Neutropenie Grad 4 (Zyklus 3)).
• Nicht-hämatologische Toxizitäten waren leicht (Grad 1-2).

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden keine ORs beobachtet.
• Zwei Patienten mit Tumoren, die CDK4-Amplifikationen aufweisen, hatten eine stabile Erkrankung (SD): einer mit NB hatte SD für 5 Zyklen und einer mit Sarkom hatte SD für 3 Zyklen, wurde aber wegen Toxizität von der Therapie abgesetzt.
• Das Sechsmonats-PFS lag bei 10 % (95 % CI: 1,7 %-27,2 %) und die Sechsmonats-Gesamtüberlebensrate bei 65 % (95 % CI: 40,3 %-81,5 %).

Fazit:

Der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib in einer Dosierung von 75 mg/m2 PO täglich war laut den Studienautoren in dieser stark vorbehandelten Kohorte gut verträglich. Die nach Biomarkern ausgewählten Patienten mit therapierefraktären soliden Tumoren zeigten kein objektives Ansprechen. Eine weitere Bewertung dieses Wirkstoffs in Kombination mit Chemotherapie in der pädiatrischen Population läuft.

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Erdafitinb in patients with FGFR-altered tumors: Results from the NCI-COG Pediatric MATCH trial arm B (APEC1621B).

Abstract: 10007: Alice Lee, Alexander Chou, P. Williams, et al.

Presenter: Alice Lee MD

Möglicher Nutzen einer FGFR-Inhibitor-Therapie

Im Rahmen der MATCH-Studie (Pediatric Molecular Analysis for Therapy Choice) der NCI-Children's Oncology Group (COG) werden laut den Studienautoren Patienten im Alter von 1 bis 21 Jahren mit rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren, ZNS-Tumoren, Lymphomen und histiozytären Erkrankungen auf der Grundlage genetischer Veränderungen in ihrem Tumor Phase-2-Behandlungsarm mit molekular gezielten Therapien zugewiesen. In Arm B (APEC1621B) wurde der oral bioverfügbare FGFR-Inhibitor Erdafitinib bei Patienten untersucht, deren Tumoren aktivierende Veränderungen in FGFR 1/2/3/4 aufwiesen.

Studienanlage: (NCT03210714):

• Die Patienten erhielten oral 4,7 mg/m2/Dosis (Höchstdosis: 8 mg) täglich in 28-tägigen Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer medikamentenbedingten dosislimitierenden Toxizität (maximal 26 Zyklen).
• Alle 2-3 Zyklen wurden Krankheitsbewertungen durchgeführt.

Baseline:

• Insgesamt 20 auswertbare Patienten (medianes Alter: 15 Jahre) wurden von Juni 2018 bis Juli 2022 in diese erste Studie zu Erdafitinib bei pädiatrischen Patienten aufgenommen.
• Die häufigste Diagnose (n = 17) war ein Gliom oder glioneuronaler Tumor (11 niedriggradig und 6 hochgradig).
• Drei Patienten hatten solide Nicht-ZNS-Tumore (je 1 Neuroblastom, Osteosarkom und Rhabdomyosarkom).
• Bei den festgestellten FGFR-Veränderungen handelte es sich um aktivierende Hotspot-Mutationen in FGFR1 (n = 16), FGFR2 (n = 1), FGFR4 (n = 1) und FGFR1-Fusionen (n = 2; FGFR1:TACC1, FGFR1:TACC3).

Behandlungsergebnisse:

• Bei 2/20 Patienten (10 %, 90 %CI: 3,4 %, 26,2 %), beide mit niedriggradigen Gliomen oder glioneuronalen Tumoren (LGG, LGGNT) und FGFR1-Hotspot-Mutationen (K687E und N577K), wurde das partielle Ansprechen durch eine zentrale Überprüfung bestätigt.
• Ein bestes Ansprechen in Form einer stabilen Erkrankung (SD) wurde bei 6 weiteren Patienten mit Gliomen mit einer medianen Dauer der SD von 6,5 Zyklen beobachtet.
• Das Sechsmonats-PFS lag bei 45% (95% CI: 23,1%, 64,7%) und das Sechsmonats-OS bei 89,7% (95%CI: 64,8%, 97,3%).

Verträglichkeit:

• Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten diejenigen, über die bereits bei FGFR-Inhibitoren berichtet wurde, einschließlich Hyperphosphatämie und Nagelveränderungen oder Infektionen.
• Es wurden auch Sehveränderungen des Grades 1 gemeldet.
• Es gab eine Rückenmarkskompression Grad 3 und eine intrakranielle Blutung Grad 4.

Fazit:

Erdafitinib wurde in dieser stark vorbehandelten Kohorte laut den Studienautoren von Kindern mit rezidivierenden Tumoren, die FGFR-Veränderungen aufweisen, generell gut vertragen. Bei der Mehrheit (6/11, 54%) der Patienten mit FGFR1-mutierten niedriggradigen Gliomen oder glioneuronalen Tumoren wurde ein teilweises Ansprechen oder eine stabile Erkrankung beobachtet. Dies weist auf den möglichen Nutzen einer FGFR-Inhibitor-Therapie für diese Patienten hin.

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Phase 2 study of larotrectinib in children with newly diagnosed infantile fibrosarcoma (IFS): Children’s Oncology Group (COG) ADVL1823 cohort A.

Abstract: 10008: Theodore Laetsch, Kathleen Ludwig, David Hall, et al.

Presenter: Theodore Willis Laetsch, MD

Larotrectinib bei neu diagnostizierten Patienten mit IFS hochwirksam und gut verträglich

ADVL1823 (NCT03834961) untersuchte laut den Studienautoren Larotrectinib bei Kindern mit neu diagnostizierten TRK-Fusions-positiven soliden Tumoren in zwei histologiebasierten Kohorten. Kohorte A umfasste Patienten mit IFS und steht im Mittelpunkt der vorliegenden Analyse.

Studienanlage:

• Neu diagnostizierte Patienten im Alter von ≤30 Jahren mit inoperablem oder metastasiertem IFS und einer lokal identifizierten NTRK-Genfusion kamen für die Kohorte A in Frage, die nach einem zweistufigen Simon-Design aufgebaut war.
• Die Patienten erhielten Larotrectinib in einer Dosis von 100 mg/m2/Dosis BID (max. 100 mg/Dosis) kontinuierlich in 28-tägigen Zyklen
  • bis zum Fortschreiten der Erkrankung,
  • bis zu inakzeptabler Toxizität,
  • bis der Tumor nach mindestens 6 Therapiezyklen chirurgisch resezierbar wurde oder
  • bis zum Abschluss von 12 Zyklen (bei Patienten mit CR) oder 26 Zyklen (bei Patienten mit PR) der Therapie.

Baseline:

• Es wurden 18 Patienten mit IFS aus 14 Zentren eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 2 Monate (Spanne <1 Monat bis 4,6 Jahre).
• Zu den NTRK-Fusionen gehörten vermutete/bestätigte ETV6:NTRK3, n=15, NTRK3 (Partner unbestätigt), TMP3:NTRK1 und DCTN1:NTRK1, jeweils n=1, und wurden durch FISH (n=8), NGS (n=7) und PCR (n=3) identifiziert.

Behandlungsergebnisse:

• 17 von 18 Patienten (94 %) zeigten ein bestätigtes objektives Ansprechen (16 PR und 1 CR), so dass die Aufnahme in die Studie nach Erreichen der vordefinierten Wirksamkeitsschwelle abgeschlossen werden konnte.
• Der einzige Patient ohne bestätigtes Ansprechen wies nach Zyklus 2 eine 79%ige Tumorverkleinerung auf, aber innerhalb der ersten 6 Zyklen wurde kein Bestätigungsscan durchgeführt.
• Kein Patient brach die Therapie innerhalb der ersten 6 Zyklen aufgrund von Krankheitsprogression oder Toxizität ab.

Verträglichkeit:

• Bei vier Patienten (22%) traten dosislimitierende Toxizitäten auf: 2 Neutropenien (beide CTCAE V5 Grad (G)4) und jeweils 1 AST-Anstieg G3 und Gewichtsverlust G3.
• Alle Patienten nahmen die Therapie nach einer Dosisreduktion wieder auf.
• Behandlungsbedingte Toxizitäten vom Grad ≥ 3 traten bei 7 Patienten auf, am häufigsten Neutropenie (n=5, 3 G3, 2 G4).

Fazit:

Larotrectinib ist bei neu diagnostizierten Patienten mit IFS laut den Studienautoren hochwirksam und gut verträglich. Die Aufnahme dieser sehr seltenen, molekular definierten Patientengruppe war im Rahmen der COG möglich. Während der laufenden Nachbeobachtung wird die Dauerhaftigkeit des Ansprechens nach Absetzen der Behandlung zu den im Protokoll festgelegten, dem Ansprechen angepassten Zeitpunkten mit oder ohne chirurgische Resektion des Tumors untersucht.

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POSTER SESSION:

Pediatric Oncology

Feasibility of the Poverty-Targeted Pediatric Cancer Resource Equity (PediCARE) intervention.

Abstract: 10009: Haley Newman, Emily Jones, Puja Umaretiya, et al.

Presenter: Haley Newman MD

In der pädiatrischen Onkologie gibt es große Ungleichheiten

Krebskranke Kinder, die in Armut leben, erleiden laut den Studienautoren mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall und sterben, selbst wenn sie in klinischen Studien gleich behandelt werden. Die Autoren haben die Pediatric Cancer Resource Equity (PediCARE) Intervention entwickelt und verfeinert - eine zentral durchgeführte, auf materielle Not im Haushalt ausgerichtete Intervention, die einkommensschwachen Familien in der pädiatrischen Onkologie Transportmittel und Lebensmittel zur Verfügung stellt. Sie berichten über die Durchführbarkeit von PediCARE als randomisierte Intervention in 2 Zentren.

Fazit:

In der pädiatrischen Onkologie gibt es laut den Studienautoren große Ungleichheiten. Die Ergebnisse dieser RCT-Pilotstudie belegen die Durchführbarkeit und den Nutzen einer auf Armut ausgerichteten Intervention im Rahmen der klinischen Onkologie: 100 % der Eltern/Erziehungsberechtigten stimmten der Randomisierung zu und 0 % der Teilnehmer in zwei Zentren schieden aus. Zu den unmittelbaren nächsten Schritten gehört für die Autoren die randomisierte Wirksamkeitsbewertung in einer in die COG-Studie eingebetteten Studie.

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Feasibility and acceptability of social determinants of health data collection in the context of a Children’s Oncology Group trial.

Abstract: 10010: Emily Jones, Arlene Naranjo, Lena Winestone, et al.

Presenter: Emily Jones, BS

Erhebung von SDOH-Daten durch die Eltern als optionale, eingebettete Komponente einer gruppenweiten COG-Studie machbar und akzeptabel

Kinder mit schwarzer Hautfarbe, hispanischer Herkunft oder niedrigem sozioökonomischen Status haben trotz einheitlicher Behandlung im Rahmen von Studien der Children's Oncology Group (COG) schlechtere Überlebenschancen.

Studienanlage:

• ANBL1531 (NCT03126916), die aktuelle gruppenweite COG-Studie für Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom, wurde im September 2019 um ein opt-in, korrelatives Ziel zur Bewertung des von den Eltern berichteten SDOH ergänzt.
• Eltern von Patienten < 18 Jahren konnten sich während der anfänglichen ANBL1531-Zustimmung dafür entscheiden, während des Induktionszyklus 1 an ihrem Studienort eine kurze, einmalige Umfrage auszufüllen.
• Zu den Bereichen der Umfrage gehörten die von den Eltern angegebenen demografischen Daten, der Gesundheitszustand, das Haushaltseinkommen und die soziale Unterstützung. Die in Englisch, Spanisch oder Französisch verfügbaren Papier-/Bleistiftumfragen wurden selbst ausgefüllt oder vom Standortpersonal vorgelesen und konnten in jeder Sprache mit einem Dolmetscher durchgeführt werden.

Fazit:

Die Erhebung von SDOH-Daten durch die Eltern als optionale, eingebettete Komponente einer gruppenweiten COG-Studie ist laut den Studienautoren machbar und akzeptabel. Dies zeigen die bemerkenswerte Bereitschaft zur Teilnahme und die geringe Häufigkeit fehlender Daten. Die Berücksichtigung dieses Ansatzes in künftige Studien des Nationalen Netzwerks für klinische Studien ist wesentlich für eine wirkungsvolle Forschung zur gesundheitlichen Chancengleichheit, einschließlich der Entwicklung und Bewertung gezielter Interventionen zur Bekämpfung von Ergebnisdisparitäten.

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Medicaid enrollment changes among U.S. adult survivors of childhood cancer following Medicaid expansion: A report from the Childhood Cancer Survivor Study (CCSS).

Abstract: 10011: Xu Ji, Xin Hu, Ann Mertens, et al.

Presenter: Xu Ji

Verstärkte Medicaid-Einschreibung und eine längere Versicherungsdauer

Die Autoren haben den Zusammenhang zwischen der Medicaid-Erweiterung im Rahmen des ACA und der Einschreibung in Medicaid bei den Teilnehmern der Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) untersucht.

Fazit:

Sie liefern die ersten Belege für eine verstärkte Medicaid-Einschreibung und eine längere Versicherungsdauer bei erwachsenen Überlebenden von Krebs im Kindesalter nach der Medicaid-Erweiterung. Hierbei wird ein größerer Anstieg bei Überlebenden aus unterrepräsentierten rassischen/ethnischen Bevölkerungsgruppen, bei Überlebenden mit niedrigem sozioökonomischem Status und bei Überlebenden mit hohem medizinischem Bedarf beobachtet.

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Enhancing prediction of cancer therapy-related cardiomyopathy from surveillance echocardiograms: A Children’s Oncology Group (COG) report.

Abstract: 10012: Eric Chow, Kayla Stratton, Saro Armenian, et al.

Presenter: Eric Jessen Chow MD, MPH

Fortschreiten der CM aufhalten oder verlangsamen

Viele Krebspatienten im Kindesalter erhalten kardiotoxische Therapien und müssen laut den Studienautoren  auf eine therapiebedingte Kardiomyopathie (CM) überwacht werden. Die (Echo-)Kardiographie wird zum Screening auf kardiale Dysfunktion eingesetzt, hat aber eine relativ geringe Trennschärfe bei der Vorhersage, wer eine CM entwickeln wird.

Die Autoren haben versucht, Kombinationen von Echoparametern zu identifizieren, die besser vorhersagen können, welche Patienten später eine Kardiomyopathie entwickeln.

Fazit:

Vorhersagemodelle, die konventionelle Echodaten einbeziehen, können möglicherweise in der Lage sein, Patienten mit Krebs im Kindesalter, die ein hohes Risiko haben, 2-5 Jahre vor der CM-Diagnose eine CM zu entwickeln, genau zu identifizieren. Dies könnte ein Zeitfenster für die Einführung von Maßnahmen bieten, die das Fortschreiten der CM aufhalten oder verlangsamen können.

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Carvedilol for prevention of heart failure in anthracycline-exposed survivors of childhood cancer: Results from COG ALTE1621.

Abstract: 10013: Saro Armenian, Melissa Hudson, Lanie Lindenfeld, et al.

Presenter: Saro Armenian

Niedrig dosiertes Carvedilol sicher und wirksam bei der Senkung etablierter Biomarker des HF-Risikos

Carvedilol verbessert laut den Studienautoren die Herzfunktion bei Patienten mit Herzinsuffizienz (HF).Allerdings ist Carvedilol als kardioprotektive Therapie bei Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter, die aufgrund einer hochdosierten Anthrazyklin-Exposition ein HF-Risiko haben, noch nicht erprobt.

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass niedrig dosiertes Carvedilol sicher und wirksam das Risiko einer Anthrazyklin-bedingten Herzinsuffizienz bei Langzeitüberlebenden ohne Anzeichen von HF reduzieren würde.

Fazit:

In dieser randomisierten Studie mit Langzeitüberlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter, die mit hochdosierten Anthrazyklinen behandelt wurden, war niedrig dosiertes Carvedilol laut den Studienautoren sicher und wirksam bei der Senkung etablierter Biomarker des HF-Risikos. Carvedilol könnte als Strategie zur Risikominderung dienen.

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Clonal hematopoiesis in survivors of childhood cancer.

Abstract: 10014: Danielle Friedman, Irenaeus Chan, Chaya Moskowitz, et al.

Presenter: Danielle Novetsky Friedman MD

Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter mit höherer Häufigkeit von KHK als altersgleiche Kontrollpersonen

Nachfolgende bösartige Erkrankungen und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind laut den Studienautoren die Hauptursache für den vorzeitigen Tod von Überlebenden einer Krebserkrankung bei kindern, die auch ein Risiko für vorzeitige Alterung haben. Die klonale Hämatopoese (CH), die altersbedingte klonale Expansion mutierter hämatopoetischer Stammzellen, ist ein wichtiger Risikofaktor für das frühe Auftreten bösartiger und kardiovaskulärer Erkrankungen. Über die Prävalenz von CH bei Überlebenden einer Krebserkrankung im Kindesalter liegen keine Daten vor.

Studienanlage:

• Die untersuchten die Prävalenz von CH in einer retrospektiven Fall-Kontroll-Studie von Krebsüberlebenden im Kindesalter und entsprechenden Kontrollpersonen (alle ≥13 Jahre alt).
• Zu den Fällen gehörten Personen, bei denen ein solider Tumor oder ein Lymphom im Alter von ≤25 Jahren diagnostiziert wurde und die ≥6 Monate vor Abschluss der Chemo- und/oder Strahlentherapie standen.
• Altersgleiche Kontrollen (5-Jahres-Altersgruppen) mit und ohne Krebsvorgeschichte wurden einbezogen, da es Hinweise auf gemeinsame genomische Risikofaktoren zwischen Krebs und KHK gibt.
• Die Proben wurden gestapelt und mit einer durchschnittlichen Tiefe von 19.830x sequenziert, wobei eine maßgeschneiderte, auf gezielten Amplikons basierende UMI-Sequenzierungsplattform (ArcherDX) verwendet wurde, die alle Exons von DMNT3A, TET2, ASXL1, TP53, CHEK2 und gezielte Regionen von PPM1D, SRSF2, SF3B1 und JAK2 umfasste.
• Es wurden Mutationen mit einer Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) ≥ 0,02 % identifiziert, wobei VAF > 2 % als klinisch signifikant angesehen wurden.

Schlussfolgerungen:

Überlebende einer Krebserkrankung im Kindesalter weisen laut den Studienautoren eine höhere Häufigkeit von KHK auf als altersgleiche Kontrollpersonen. Diese besteht auch noch Jahre nach der Behandlung bestehen. Diese Daten deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass KHK zum Teil die Ursache für die bei Überlebenden beobachtete langfristige vorzeitige Multimorbidität sein könnte.

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Genomic determinants of outcome in acute lymphoblastic leukemia: A Children’s Oncology Group study.

Abstract: 10015: Ti-Cheng Chang, Wenan Chen, Abdelrahman Elsayed, et al.

Presenter: Ti-Cheng Chang

Genetischer Subtyp, Aneuploidiemuster und sekundäre genomische Veränderungen beeinflussen Rückfallrisiko

Während die Heilungsraten bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) im Kindesalter laut den Studienautoren bei über 90 % liegen, tritt die Hälfte der Rückfälle bei Patienten auf, die ursprünglich als Patienten mit Standardrisiko (SR) eingestuft wurden.

Studienanlage:

• Die Autoren führten eine Genom-/Transkriptomsequenzierung von diagnostischen und Keimbahnproben von Kindern mit SR (n=1381) B-ALL oder Hochrisiko (HR) B-ALL mit günstiger Zytogenetik (ETV6:RUNX1 oder doppelte Trisomie (DT) der Chromosomen (chr) 4+10; n=115) durch, um Prädiktoren für einen Rückfall zu ermitteln.
• Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie analysierten wir 439 Patienten, die einen Rückfall erlitten, und 1057, die seit mehr als 5 Jahren in kompletter Remission blieben.

Fazit:

Genetischer Subtyp, Aneuploidiemuster und sekundäre genomische Veränderungen sind Beeinflussungsfaktoren für das Rückfallrisiko bei Kindern, die ansonsten als SR ALL oder HR ALL mit günstiger Genetik eingestuft werden. Umfassende genomische Analysen sind nach Ansicht der Autoren für eine optimale Risikostratifizierung und Behandlungszuteilung erforderlich, insbesondere um eine Reduzierung der Therapie bei den Patienten mit dem geringsten Risiko zu untersuchen.

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A phase 3 trial of inotuzumab ozogamicin for high-risk B-ALL: Second safety phase results from Children’s Oncology Group AALL1732.

Abstract: 10016: Maureen O'Brien, Jennifer McNeer, Susan Rheingold, et al.

Presenter: Maureen Megan O'Brien, MD, MS

Während die SP2-Modifikationen die MTX-Clearance und die Dauer der IM1 verbesserten, sind SOS und Infektionen in Arm B weiterhin problematisch

AALL1732 der Children's Oncology Group ist eine randomisierte Phase-3-Studie, in der Inotuzumab Ozogamicin (InO)laut den Studienautoren bei neu diagnostizierten Patienten mit Hochrisiko-B-ALL untersucht wird. Angesichts bekannter hepatischer, hämatologischer und infektiöser Toxizitäten wurden zwei Sicherheitsphasen durchgeführt.

Studienanlage (NCT03959085):

• Patienten mit einer Restmarkerkrankung < 0,01 % am Ende der Konsolidierung werden nach dem Zufallsprinzip entweder einer Chemotherapie (Arm A) oder einer Chemotherapie plus 2 Zyklen InO (Arm B) nach der Konsolidierung und der Interimserhaltung 1 (IM1) zugeteilt.
• Zu den Änderungen nach der Sicherheitsphase 1 [SP1; McNeer et al. Blood (2021) 138 (Suppl 1):3398] gehörten die Reduzierung von InO auf 1,2 mg/m²/Zyklus,
• die Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr während der IM1 in Arm B und
• die Verbesserung der unterstützenden Pflege bei der verzögerten Intensivierung (DI) mit antimikrobiellen Mitteln.
• In der Sicherheitsphase 2 (SP2) wurden die Clearance von Methotrexat (MTX), Behandlungsverzögerungen und infektiöse/hepatische Toxizität untersucht.
• Es wird über eine geplante Zwischenanalyse berichtet.

Behandlungsergebnisse:

• Fünfzig Patienten wurden randomisiert und konnten ausgewertet werden (25 Arm A, 25 Arm B).
• Es gab keinen Unterschied bei gr ≥3 ALT- oder Bilirubin-Erhöhungen.
• Ein Sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS) trat bei 4 Patienten in Arm B während der DI auf, davon 3 (1 gr 3, 2 gr 4) in DI Teil 2 (DI2).
• Die MTX-Clearance am IM1-Tag 1 war ähnlich: 65,4 (Bereich 52,6-154) vs. 70,2 Stunden (Bereich 56,5-267) in Arm A vs. B, p = 0,27.
• Die mittlere Dauer von IM1 betrug 74,8 (sd 11,8) vs. 84 Tage (sd 13,3) in Arm A vs. B, p = 0,013.
• In Arm B war die Dauer von IM1 in SP2 kürzer als in SP1 [90 Tage (sd 15,3)].
• Die Dauer von DI Teil 1 (DI1) war zwischen den Armen ähnlich.
• Arm B DI2 war länger als Arm A [53,8 (sd 20,2) vs 42,6 Tage (sd 9,5), p = 0,025].
• Eine Sepsis trat bei DI1 bei 0 Arm A und 5 Arm B-Patienten und bei DI2 bei 1 Arm A und 5 Arm B-Patienten auf (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• In DI2 hatte 1 Patient in jedem Arm ein Multiorganversagen (MOF) der Stufe 5 mit Sepsis.
• In DI1 hatten 50% der Patienten in Arm A und 87,5% der Patienten in Arm B eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500 (p = 0,011).
• In DI2 hatten alle Patienten in Arm A und 92,5 % der Patienten in Arm B ANC < 500, wobei die Dauer in Arm B länger war [19,3 (sd 8,1) gegenüber 7,8 Tagen (sd 12,4), p = 0,015].
• Die Compliance mit prophylaktischen Antibiotika war in Arm B höher (DI1 Arm A 41,7% vs. Arm B 80,9%; DI2 Arm A 52,2% vs. Arm B 85%).

Fazit:

Während laut den Studienautoren die SP2-Modifikationen die MTX-Clearance und die Dauer der IM1 verbesserten, sind SOS und Infektionen in Arm B weiterhin problematisch, insbesondere während der DI.

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Preliminary results from the first-in-child phase II trial (ITCC-054/COG-AAML1921) of bosutinib in pediatric patients with newly diagnosed (ND) chronic myeloid leukemia (CML).

Abstract: 10017: Edoardo Pennesi, Erica Brivio, Marieke Willemse, et al.

Presenter: Edoardo Pennesi

Bosutinib gut verträglich, trotz häufiger gastrointestinaler Nebenwirkungen vom Grad 1-2

Im Vergleich zu den bereits in der Pädiatrie zugelassenen TKIs weist Bosutinib laut den Studienautoren ein anderes Verträglichkeitsprofil auf, und präklinische Daten deuten darauf hin, dass das Längenwachstum möglicherweise weniger beeinträchtigt wird. Die Studie NCT04258943 ist eine internationale, offene Phase-I/II-Studie, die vom Erasmus Medical Center und der Children's Oncology Group gesponsert und von Pfizer Inc. finanziert wird. In den Phase-II-Arm wurden sowohl ND- als auch R/I-Patienten aufgenommen. Letztere werden in dieser Analyse nicht berücksichtigt.

Studienanlage (NCT04258943):

• Es wurden ND-Patienten im Alter von 1-18 Jahren mit CML in der chronischen Phase ohne Anzeichen von Organtoxizitäten in die Studie aufgenommen.
• Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten bekannte T315I- oder V299L-BCR-ABL1-Mutationen sowie die Einnahme von Protonenpumpenhemmern und CYP3A-Induktoren/Inhibitoren.
• Die primären Ziele des Phase-II-Teils der Studie waren die Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Bosutinib in der empfohlenen Phase-II-Dosis, die an die Körperoberfläche angepasst ist und 300 mg/m² QD für ND-Patienten (maximal 500 mg/Tag) beträgt, wie im Phase-I-Teil der Studie ermittelt.

Baseline:

• Es wurden 25 ND-Patienten gescreent und 24 in die Studie aufgenommen: 15 Männer, mittleres Alter 13 Jahre (Bereich: 5-17).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14 (Spanne: 0,9-31) Monate.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse (UE) waren Durchfall (n = 16, Grad (Gr) ≤ 2 = 13), Bauchschmerzen (n = 10, Gr ≤ 2 = 10) und Übelkeit/Erbrechen (n = 8/8, Gr ≤ 2 = 7/8).
• Zu den häufigsten hämatologischen SARs gehörten eine Abnahme der Thrombozytenzahl (n = 11, Gr ≤ 2 = 5) und Anämie (n = 10, Gr ≤ 2 = 4).

Behandlungsergebnisse:

• Nach 6 und 12 Monaten betrug die kumulative Inzidenz von Major Cytogenetic Response (MCyR) 85% (95%CI 49%-96%) und 92,5% (95%CI 39%-99%),
• während sie für Complete CyR 77% (47%-91%) und 88,3% (95%CI 55%-98%) und
• für Major Molecular Response 23% (95%CI 7%-46%) bzw. 30% (95%CI 10%-54%) betrug.
• Drei Patienten setzten Bosutinib wegen Unverträglichkeit dauerhaft ab, vier wegen unbefriedigendem Ansprechen nach Einschätzung des Prüfarztes, 17 waren zum Zeitpunkt der Datensatzsperre noch in Behandlung.

Fazit:

Bosutinib wurde laut den Studienautoren gut vertragen, trotz häufiger gastrointestinaler Nebenwirkungen vom Grad 1-2. Die vorläufige Wirksamkeit scheint den Autoren vergleichbar mit veröffentlichten Daten anderer TKI der zweiten Generation bei Kindern und mit erwachsenen ND-Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden

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POSTER SESSION:

Pediatric Oncology