Initial efficacy and safety of RP1 + nivolumab in patients with anti–PD-1–failed melanoma from the ongoing phase 1/2 IGNYTE study.

Abstract: 9509 | Poster Bd #: 272: Bartosz Chmielowski, Mohammed Milhem, Joseph Sacco, et al.

Presenter: Bartosz Chmielowski, MD, PhD

RP1 + nivo zeigt eine dauerhafte und klinisch bedeutsame Antitumoraktivität

RP1 ist laut den Studienautoren eine onkolytische Immuntherapie auf HSV-1-Basis, die menschlichen GM-CSF und ein fusogenes Protein (GALV-GP-R-) exprimiert. Hier präsentieren die Autoren die Daten der ersten 75 Patienten, die in die zulassungsgesteuerte (R-D) Kohorte der Phase 1/2 IGNYTE-Studie (NCT03767348) bei Anti-PD-1-versagendem Melanom aufgenommen wurden (Zielrekrutierung N = 125).

Studienanlage:

• Die Patienten müssen ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes kutanes Melanom mit ≥1 messbarem und injizierbarem Tumor (≥1 cm) und bestätigter progressiver Erkrankung (PD) bei 2 Beurteilungen im Abstand von ≥28 Tagen haben, während sie ≥8 aufeinanderfolgende Wochen einer Anti-PD-1 ± Anti-CTLA-4-Therapie erhalten haben, wobei Anti-PD-1 die letzte Behandlung ist.
• Bei Patienten, die zuvor eine adjuvante Anti-PD-1-Therapie erhalten haben, muss die PD während der adjuvanten Therapie durch eine Biopsie bestätigt worden sein.
• RP1 wird zunächst intratumoral in einer Dosis von 106 PFU/ml und dann alle 2 Wochen (Q2W) in einer Dosis von 107 PFU/ml für ≤8 Gesamtzyklen (≤10 ml/Dosis) in Kombination mit Nivolumab (Nivo; Zyklen 2-8, 240 mg IV) verabreicht;
• anschließend erhalten die Patienten Nivo allein (240 mg Q2W oder 480 mg Q4W IV) für ≤2 Jahre, mit der Option, RP1 erneut zu verabreichen, wenn bestimmte Kriterien erfüllt sind.

Behandlungsergebnisse:

• In diese Analyse wurden insgesamt 91 Patienten eingeschlossen (ursprüngliche Melanom-Kohorte, 16 Patienten; R-D-Kohorte, 75 Patienten).
• Die objektive Gesamtansprechrate (ORR) betrug 37,4 % (Ausgangskohorte, 37,5 %; R-D-Kohorte, 37,3 %) und 18,7 % der Patienten erreichten ein vollständiges Ansprechen (CR; vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Die Ansprechraten waren auch dann ermutigend, wenn sie nach vorheriger Anti-PD-1-Therapie und Krankheitsstadium ausgewertet wurden (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Bei den meisten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wurde ein Ansprechen in den nicht injizierten Läsionen beobachtet, auch bei Patienten mit ausgedehnten und viszeralen Erkrankungen.
• Die Mehrzahl der Reaktionen wurde bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren zu Beginn der Behandlung beobachtet (17 von 52 Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren sprachen an, verglichen mit 15 von 26 Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren und 2 von 13 Patienten, bei denen der PD-L1-Status unbekannt war).
• Bei 85,3 % der Patienten dauerte das Ansprechen 3,7 bis 36,6 Monate nach Beginn der Therapie an.

Verträglichkeit:

• Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren Grad 1-2, wobei die häufigsten (>20%) Müdigkeit, Schüttelfrost, Pyrexie und Übelkeit waren.

Fazit:

Die ersten Daten aus dieser erweiterten Kohorte zeigen laut den Studienautoren, dass RP1 + nivo eine dauerhafte und klinisch bedeutsame Antitumoraktivität bei Patienten mit Anti-PD-1-fehlgeschlagenem Melanom bietet. Dies sowohl bei injizierten als auch bei nicht injizierten Läsionen, einschließlich viszeraler Läsionen. Die Kombination wird weiterhin gut vertragen, mit überwiegend zielgerichteten TRAEs. Es werden am Kongress zusätzliche und aktualisierte Daten vorgestellt.

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Efficacy and safety of tunlametinib in patients with advanced NRAS-mutant melanoma: A multicenter, open-label, single-arm, phase 2 study.

Abstract: 9510 | Poster Bd #: 273: Lu Si, Zhengyun Zou, Weizhen Zhang, et al.

Presenter: Lu Si

Tunlametinib gut verträglich und mit ermutigender Ansprechrate bei Patienten mit fortgeschrittenem NRAS-mutiertem Melanom

Das NRAS-mutierte Melanom ist ein aggressiver Subtyp mit schlechterer Prognose. Tunlametinib (HL-085), ein neuartiger, potenter, selektiver, oral verabreichter niedermolekularer MEK1/2-Inhibitor, hat laut den Studienautoren in der Phase-1-Studie ein günstiges pharmakokinetisches Profil, eine akzeptable Verträglichkeit und eine vielversprechende Antitumoraktivität gezeigt (BMC Med. 2023 Jan 4;21(1):2).

Studienanlage (NCT05217303):

• Es handelt sich um eine laufende, multizentrische, offene, einarmige Phase-2-Zulassungsstudie.
• Patienten mit NRAS-mutiertem inoperablem Melanom im Stadium III oder IV wurden eingeschlossen und erhielten Tunlametinib 12 mg oral zweimal täglich.
• Für die Schätzung der Stichprobengröße (100 Patienten, unter der Annahme einer Verlustrate von 5 %) und die Bewertung der Wirksamkeit wurde eine objektive Ansprechrate (ORR) von 10 % festgelegt.

Baseline:

• Insgesamt wurden 100 Patienten in die Studie aufgenommen.
• Alle Patienten wurden in die Sicherheitsanalyse aufgenommen, und 95 Patienten wurden in die vollständige Analyse (FAS) für die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.
• Zum Stichtag betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 7,9 Monate (95% CI: 6,6, 9,8).
• In der FAS lag das mittlere Alter bei 58,0 Jahren (Spanne: 24 bis 84).
• Vierundsechzig Patienten (67,4 %) hatten zuvor eine Immuntherapie (PD-1/PD-L1-Inhibitor) erhalten.
• Bei 56 Patienten (58,9%) handelte es sich um ein Melanom der Akren, bei 16 (16,8%) um ein Melanom der Schleimhäute und bei 12 (12,6%) um ein Hautmelanom.
• Vierzehn Patienten (14,7 %) waren im Stadium III und 81 (85,3 %) im Stadium IV.
• Die häufigsten NRAS-Mutationstypen waren Q61R (40,0%), Q61K (29,5%) und G12D (9,5%).

Behandlungsergebnisse:

• Die bestätigte ORR betrug 34,7% (95%CI: 25,3%, 45,2%).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 4,2 Monate (95%CI: 3,5, 5,6),
• das Gesamtüberleben war unreif, und die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 57,2% (95% CI, 44,7%, 67,8%).
• Eine Subgruppenanalyse ergab, dass bei Patienten, die zuvor eine Immuntherapie erhalten hatten, die bestätigte ORR 39,1 % (95 % KI: 27,1 %, 52,1 %) betrug.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren erhöhte Kreatinphosphokinase (CK) im Blut, Durchfall, periphere Ödeme, Gesichtsödeme und erhöhte Aspartataminotransferase.
• TRAEs des Grades ≥3 traten bei 68 Patienten (68,0 %) auf, von denen 38,0 % (38/100) eine erhöhte CK im Blut aufwiesen.
• Die meisten Patienten mit erhöhter CK sind asymptomatisch und können durch eine Dosisunterbrechung oder -reduzierung behandelt werden, ohne dass die Behandlung dauerhaft unterbrochen werden muss.
• Es wurde kein behandlungsbedingter Todesfall gemeldet.

Fazit:

Tunlametinib war laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte eine ermutigende Ansprechrate bei Patienten mit fortgeschrittenem NRAS-mutiertem Melanom. Tunlametinib könnte somit eine vielversprechende Behandlungsoption für NRAS-mutierte Melanome sein, auch für Patienten, bei denen eine Immuntherapie versagt hat.

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Tumor infiltrating lymphocyte (TIL) harvest and ex vivo expansion from primary and metastatic (met) uveal melanoma (UM) tumors.

Abstract: 9513 | Poster Bd #: 276: Sapna Patel, Marie-Andree Forget, Firas Kreidieh, et al.

Presenter: Sapna Pradyuman Patel, MD

Entnahme von TILs und die erfolgreiche Ex-vivo-Expansion von Zellen mit der TIL 3.0-Kulturmethode sowohl aus primärem als auch aus metastasiertem UM möglich

Die adoptiv übertragene autologe Zelltherapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) ist laut den Studienautoren eine neue Behandlungsmethode für das Melanom. Patienten mit Checkpoint-Inhibitoren-naivem und -refraktärem kutanem Melanom haben auf die Behandlung angesprochen. UM ist ein Subtyp der Erkrankung, der traditionell weniger gut auf die Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) anspricht. Vorläufige Studien haben den klinischen Nutzen von TIL bei UM-Patienten gezeigt. Es liegen jedoch nur wenige Daten über die Erfolgsraten der TIL-Gewinnung und der Ex-vivo-Expansion von Zellen aus primären und meta-UM-Tumoren sowie über die Behandlung von Patienten mit meta-UM vor.

Studienanlage:

• Zwischen 2004 und 2019 haben die Autoren eine vom IRB genehmigte Studie (NCT NCT00338377) zur TIL-Entnahme bei Patienten ab 18 Jahren mit dokumentiertem metastasiertem Melanom, einschließlich UM-Patienten, durchgeführt.
• Das Protokoll wurde 2015 geändert, um die Entnahme von primären UM-Tumoren zu ermöglichen, wenn der Patient für eine Enukleation als primäre Behandlung vorgesehen war.

Fazit:

Die Entnahme von TILs und die erfolgreiche Ex-vivo-Expansion von Zellen ist laut den Studienautoren mit der TIL 3.0-Kulturmethode sowohl aus primärem als auch aus metastasiertem UM möglich und kann therapeutisch wirksam sein.

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NeoPlus: A phase II study of neoadjuvant lenvatinib and pembrolizumab in resectable mucosal melanoma.

Abstract: 9514 | Poster Bd #: 277: Lili Mao, Lu Si, Jie Dai, et al.

Presenter: Lili Mao, MD

Vorläufigen Daten zeigen vielversprechendes pathologisches Ansprechen mit erhöhter CD8+ T-Zell-Infiltration

Die Kombinationstherapie eines Anti-PD1-Wirkstoffs mit einem VEGFR-Inhibitor ist laut den Studienautoren ein vielversprechender therapeutischer Ansatz beim inoperablen oder metastasierten Melanom der Schleimhäute. In dieser Studie wurde die neoadjuvante Kombination von Lenvatinib und Pembrolizumab bei Patienten mit resektablem Mukosamelanom untersucht.

Studienanlage (NCT04622566):

• Es handelte sich um eine einarmige, offene, einzentrische, laufende Phase-2-Studie, die ab September 2021 durchgeführt wurde.
• Teilnahmeberechtigt waren Erwachsene (18-75 Jahre) mit histologisch gesichertem, resektablem Melanom der Schleimhäute.
• Die Patienten erhielten Lenvatinib 20 mg qd und Pembrolizumab 200 mg q3w für 2 Zyklen, gefolgt von einer Operation.
• Pembrolizumab (200mg q3w) wurde postoperativ für weitere 15 Zyklen fortgesetzt.
• Der primäre Endpunkt war das vollständige pathologische Ansprechen (pCR).

Baseline:

• Es wurden 19 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 49 Wochen (95%CI, 38 -60) eingeschlossen.
• Das mittlere Alter betrug 57 Jahre, 14 waren weiblich.
• Zu den primären Stellen gehörten: 8 weibliche Genitalien, 6 ano-rektale, 4 Kopf & Hals (1 nasal, 3 oral), 1 Ösophagus.
• Bei 12 Patienten handelte es sich um eine lokal begrenzte Erkrankung, bei 7 (37 %) um eine regionale lymphatische Erkrankung.
• KIT- oder NRAS-Mutationen wurden bei 2 bzw. 3 Patienten festgestellt.

Behandlungsergebnisse:

• 15 Patienten wurden operiert, 2 Patienten hatten eine pCR (13,3 %), 1 MPR, 3 pPR, mit einer pathologischen Ansprechrate von 40 % (6/15, 95%CI 16-67 %).
• Bei 4 Patienten wurde die geplante Operation aus Gründen der Patientenpräferenz nicht durchgeführt.
• Das mediane EFS wurde nicht erreicht.
• IHC-Daten des resezierten Tumors zeigten eine höhere CD8+ T-Zelldichte bei Respondern (R=pCR+ MPR + pPR) als bei Non-Respondern (NR=pNR) (p = 0,04).
• Bei 6 Patienten (einer pPR und 5pNR) mit gepaarten Proben vor und nach der Behandlung waren CD3+ und CD8+ T-Zellen nach der Behandlung signifikant erhöht (p = 0,03).

Verträglichkeit:

• Die häufigsten Nebenwirkungen waren Proteinurie (6, 32%), Hypothyreose (6, 32%) und Dysphonie (5, 26%).
• Ein Patient (5%, 1/19) hatte eine ALT-Erhöhung des Grades 3.
• Es wurden keine Toxizitäten des Grades 4-5 beobachtet.

Fazit:

Die Kombination von Pembrolizumab plus Lenvatinib als neoadjuvante Therapie beim resektablen MM ist sicher. Die vorläufigen Daten zeigen laut den Studienautoren ein vielversprechendes pathologisches Ansprechen mit erhöhter CD8+ T-Zell-Infiltration, was eine weitere Untersuchung der neoadjuvanten Behandlung beim MM unterstützt.

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Revisiting the optimal neoadjuvant immunotherapy regimen in resectable stage III melanoma based on the interferon gamma signature: A pooled analysis.

Abstract: 9516 | Poster Bd #: 279: Minke Lucas, Petros Dimitriadis, Irene Reijers, et al.

Presenter: Minke W. Lucas MD

IFN-γ-arme Patienten könnten von IPI+NIVO mit höheren IPI-Dosen profitieren

Die Kombination von neoadjuvantem Ipilimumab (IPI) + Nivolumab (NIVO) führt zu noch höheren pathologischen Ansprechraten (pRR) und ereignisfreiem Überleben (EFS). Doch geht dies auf Kosten einer höheren Toxizität. Die Autoren haben zuvor gezeigt, dass die Interferon-Gamma (IFN-γ)-Signatur mit einer höheren pRR nach neoadjuvantem IPI+NIVO verbunden ist. Sie stellten die Hypothese auf, dass Patienten mit hohem IFN-γ-Gehalt von einer weniger toxischen Anti-PD1-Monotherapie (Monotherapie) profitieren könnten, während Patienten mit niedrigem IFN-γ-Gehalt eine eskalierte Therapie mit IPI 3mg/kg + NIVO 1mg/kg benötigen könnten.

Studienanlage:

• In dieser gepoolten Analyse erhielten Patienten mit makroskopischem nodalem Melanom,
  • neoadjuvant NIVO 1mg/kg + IPI 3mg/kg (IPI3/NIVO1),
  • IPI 1mg/kg + NIVO 3mg/kg (IPI1/NIVO3),
  • sequentiell IPI 3mg/kg und NIVO 3mg/kg (IPI3>NIVO3) oder
  • NIVO mono (240mg; IFN-γ high pts only)
• aus den Studien OpACIN-neo, PRADO und DONIMI und wurden nach ihrer IFN-γ-Basissignatur analysiert.
• Die RNA-Genexpression aus den Tumorbiopsien zu Studienbeginn wurde mit der Nanostring nCounter-Plattform analysiert.
• Die IFN-γ-Scores wurden anhand eines Algorithmus und eines Cut-off-Wertes berechnet, die zuvor am NKI entwickelt und in der DONIMI-Studie prospektiv getestet wurden.

Behandlungsergebnisse:

• Zu Beginn der Studie war Tumormaterial von 151 Patienten verfügbar (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 42 Monate für die gesamte Kohorte und 19 Monate für NIVO-Monopatienten.
• Die kombinierte IPI+NIVO-Therapie führte bei IFN-γ-Patienten mit hohem IFN-γ-Gehalt zu ähnlichen pathologischen Hauptansprechraten (MPR) wie die NIVO-Monotherapie bei IFN-γ-Patienten mit hohem IFN-γ-Gehalt (71% vs. 80%, p=0,715)
• und zu signifikant höheren MPR-Raten als die IPI+NIVO-Therapie bei IFN-γ-Patienten mit niedrigem IFN-Gehalt (71% vs. 45%, p=0,003).
• Nach 18 Monaten lagen die EFS-Raten bei 87 %, 100 % bzw. 73 % und
• die Gesamtüberlebensraten (OS) bei 98 %, 100 % und 96 %.
• Bemerkenswert für die Autoren ist, dass IPI3/NIVO1 bei IFN-γ-armen Patienten eine höhere MPR-Rate zu bewirken schien als IPI1/NIVO3 (64 % gegenüber 41 %), was aufgrund der kleinen Untergruppen statistisch nicht signifikant war.
• Nach 36 Monaten lag das EFS bei 91 % gegenüber 62 % und das OS bei 91 % gegenüber 82 %.

Fazit:

Die neoadjuvante NIVO-Monotherapie scheint laut den Studienautoren bei Patienten mit hohem IFN-γ-Gehalt die gleichen Ergebnisse zu erzielen wie IPI+NIVO. IFN-γ-arme Patienten könnten von IPI+NIVO mit höheren IPI-Dosen profitieren. Die Einbeziehung von Baseline-Biomarkern wie dem IFN-γ-Signaturalgorithmus in neoadjuvante Behandlungsentscheidungen wird laut den Studienautoren das Nutzen-Risiko-Verhältnis für diese Patienten optimieren.

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Final clinical results and first translational correlates of a phase 2 trial of adaptively dosed nivolumab and ipilimumab based on early radiographic assessment in advanced melanoma (ADAPT-IT).

Abstract: 9517 | Poster Bd #: 280: James Smithy, Hannah Kalvin, Vladislav Raber, et al.

Presenter: James William Smithy MD, MHS

Wirksamkeit von adaptiv dosiertem nivo + ipi ähnelt den historischen Daten für nivo + ipi in Standarddosierung

Erste Ergebnisse der ADAPT-IT-Studie (NCT03122522) zeigten laut den Studienautoren , dass die adaptive Dosierung von Nivolumab (nivo) und Ipilimumab (ipi) auf der Grundlage einer frühen radiologischen Beurteilung mit vergleichbaren Ansprechraten und Toxizitäten verbunden war, verglichen mit den historischen Daten für die herkömmliche Kombination nivo + ipi. Hier berichten die Autoren über die abschließende klinische Analyse, einschließlich des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS), und stellen die ersten korrelativen Analysen von blutbasierten Biomarkern für das Ansprechen vor.

Studienanlage:

• ADAPT-IT war eine multizentrische, klinische Studie der Phase 2 mit einer geplanten Stichprobengröße von 60 Patienten mit inoperablem Melanom.
• Die Patienten erhielten zwei Dosen nivo (1 mg/kg) + ipi (3 mg/kg), gefolgt von einer Computertomographie in Woche 6.
• Bei Patienten mit einem frühen günstigen Antitumoreffekt (FATE; definiert als Abwesenheit neuer Läsionen und ≤ 4 % Tumorwachstum der Indexläsion) wurde ipi abgesetzt und mit nivo allein fortgesetzt.
• Patienten, bei denen in Woche 6 kein FATE auftrat, erhielten die dritte und vierte Dosis von nivo + ipi und anschließend nivo allein.
• Der primäre Endpunkt war die vom Prüfarzt ermittelte Gesamtansprechrate (ORR; definiert als der Prozentsatz der Patienten mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen nach RECIST v1.1) in Woche 12.
• Periphere Blutproben vor und nach der Behandlung wurden auf 1) zehn Zytokine mit einem Multiplex-Immunoassay (Meso Scale Diagnostics) und 2) zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) mit der MSK-ACCESS Sequenzierplattform untersucht.

Behandlungsergebnisse:

• 60 Patienten wurden in die Studie aufgenommen.
• Die ORR in Woche 12 und die beste ORR betrugen 48 % (95 % CI, 35-61 %) bzw. 58 % (95 % CI, 45-71 %).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 34 Monate (Interquartilsbereich: 21-36) bei den Überlebenden,
• das mediane PFS lag bei 21 Monaten (95 % KI: 11-nicht erreicht) und
• das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.
• Ein höherer Ausgangswert von IL-6 wurde bei Non-Respondern im Vergleich zu Respondern beobachtet (p = 0,03; n = 26) und war mit einem kürzeren PFS verbunden (HR für Progression oder Tod 1,24; 95% CI: 1,01-1,52; p = 0,04).
• Bei 20 Patienten mit nachweisbarer ctDNA bei Studienbeginn (von 25 Patienten mit verfügbaren Proben) war ein Anstieg der mittleren bereinigten Allelfraktion von Studienbeginn bis Woche 6 mit einem kürzeren PFS verbunden (HR 1,14; 95% CI: 1,02-1,27; p = 0,02).

Verträglichkeit:

• Seit dem ersten Bericht traten keine neuen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse des Grades 3-5 auf.

Fazit:

In dieser aktualisierten Analyse, die nun eine langfristige Nachbeobachtung umfasst, ähnelt die Wirksamkeit von adaptiv dosiertem nivo + ipi den historischen Daten für nivo + ipi in Standarddosierung. Der IL-6-Grundwert und die Veränderungen der ctDNA während der Behandlung rechtfertigen laut den Studienautoren weitere prospektive Studien als Biomarker für das Ansprechen auf ipi + nivo.

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Efficacy of adjuvant therapy in patients (pts) with AJCC v8 stage IIIA cutaneous melanoma.

Abstract: 9518 | Poster Bd #: 281: Piyush Grover, Isabel Li, Anke Kuijpers, et al.

Presenter: Piyush Grover

Adjuvante PD1- oder TT-Behandlung: Keine signifikante Verbesserung von RFS oder DMFS im Vergleich zu OBS

Patienten mit reseziertem AJCC v8-Melanom im Stadium IIIA sind in klinischen Studien zur adjuvanten Arzneimitteltherapie unterrepräsentiert. Der Nutzen einer adjuvanten zielgerichteten Therapie und einer Immuntherapie bei dieser Patientengruppe ist laut den Studienautoren unklar.

Studienanlage:

• In diese multizentrische, retrospektive Studie wurden Patienten mit Melanom im Stadium IIIA (AJCC v8) aufgenommen, die adjuvant mit Pembrolizumab oder Nivolumab (PD1), mit der BRAF/MEK-gerichteten Therapie Dabrafenib + Trametinib (TT) oder ohne adjuvante Behandlung (OBS) behandelt wurden.
• Untersucht wurden das rezidivfreie Überleben (RFS), das fernmetastasenfreie Überleben (DMFS) und die Toxizitätsraten.

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 613 Patientinnen aus 34 Zentren in Australien, Europa und den USA eingeschlossen.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 2,6 Jahre (IQR, 1,6-3,4 Jahre).
• Die Patientencharakteristika und die Nachbeobachtung waren in den Kohorten ähnlich (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Die Abschlussraten der 12-monatigen PD1- und TT-Therapie lagen bei 57,0 % bzw. 69,2 %.
• Das 1-Jahres-RFS betrug 93,3 % (95 % KI, 90,3-96,4) in der PD1-, 100 % in der TT- und 91,3 % (95 % KI, 88,1-94,7) in der OBS-Kohorte.
• Das 2-Jahres-RFS betrug 79,3 % (95 % KI, 74,1-84,8) für PD1, 100 % für TT und 84,3 % (95 % KI, 79,9-89,0) in den OBS-Kohorten.
• Das 2-Jahres-DMFS betrug 88,4 % (95 % KI, 84,3-92,8) in der PD1-, 100 % in der TT- und 91,1 % (95 % KI, 87,7-94,7) in der OBS-Kohorte.
• Das Rezidivrisiko war in der Gesamtkohorte mit einer höheren Breslow-Dicke (HR 1,73, 95% CI 1,36-2,20), einer höheren Mitoserate (HR 1,07, 95% CI 1,02-1,12) und dem Nacken als Ort der Knotenmetastasen (HR 2,71, 95% CI 1,45-5,06) verbunden (p<0,05).
• Nackenmetastasen waren in der OBS-Kohorte mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden (HR 3,82, 95% CI 1,91-7,66; p<0,05), nicht jedoch in der PD1-Kohorte.

Verträglichkeit:

• Die Raten von Toxizitäten ≥ Grad 3 betrugen 10,9 % bei PD1 und 20,0 % bei TT;
• ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Toxizität erfolgte bei 25,0 % bzw. 30,0 %.
• Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.
• Die Rate der nicht behobenen Toxizität bei der letzten Nachuntersuchung betrug 26,9 % in der PD1- und 7,7 % in der TT-Kohorte.

Fazit:

In dieser großen internationalen Studie führte die adjuvante PD1- oder TT-Behandlung bei Patienten mit reseziertem Melanom im Stadium IIIA nicht zu einer signifikanten Verbesserung von RFS oder DMFS im Vergleich zu OBS. Die Prognose beim Melanom im Stadium IIIA ist günstig, und die Ergebnisse nach einer adjuvanten Therapie in dieser Patientengruppe müssen laut den Studienautoren  in prospektiven randomisierten Studien weiter untersucht werden.

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Cemiplimab for kidney organ transplant recipients with advanced cutaneous squamous cell carcinoma: CONTRAC-1.

Abstract: 9519 | Poster Bd #: 282: Glenn Hanna, Harita Dharaneeswaran, Anita Giobbie-Hurder, et al.

Presenter: Glenn J. Hanna MD

Die mTOR-Hemmung mit Prednison sollte das bevorzugte IS-Schema bei der Behandlung von KTRs mit Anti-PD-1-Therapie sein

Die Autoren berichten über die Ergebnisse der ersten prospektiven Studie, in der der PD-1-Inhibitor Cemiplimab (Cemi) bei Nierentransplantatempfängern (KTR) mit fortgeschrittenem, unheilbarem kutanem Plattenepithelkarzinom (cSCC) eingesetzt wurde, wobei ein standardisierter Ansatz zur Immunsuppression (IS) mit mTOR-Hemmung und dynamischem Prednison gewählt wurde (NCT04339062).

Studienanlage:

• An dieser einarmigen, offenen, prospektiven klinischen Studie nahmen KTRs (eGFR ≥30 ml/min ohne Proteinurie) mit fortgeschrittenem cSCC, ECOG ≤2, messbarer Erkrankung (RECIST v1.1) und ohne vorherige Immuntherapie teil.
• KTRs erhielten eine mTOR-Hemmung (Zielwert 4-6 ng/mL) mit einem Prednison-Taper in jedem Zyklus (40 mg an Tag -1 bis 3, 20 mg an den Tagen 4-6, 10 mg an den Tagen 7-20) zusammen mit Cemi 350 mg IV alle 21 Tage.
• Primärer Endpunkt: Rate der Abstoßung (Futility definiert als ≥2/3 oder 4/6 KTRs mit Abstoßungsereignissen).

Baseline:

• Es wurden 10 KTRs (medianes Alter seit der Transplantation: 8, Spanne: 3-31) aufgenommen,
• darunter 8 (80%) Männer, medianes Alter 64 (Spanne: 43-86), mediane eGFR 48 (Spanne: 32-60),
• häufig mit Primärtumoren im Kopf-Hals-Bereich (9, 90%) und Fernmetastasen (7, 70%).
• Sechs (60 %) hatten zuvor eine systemische Therapie erhalten.
• Zur mTOR-Hemmung erhielten 7 (70%) Sirolimus und 3 (30%) Everolimus.

Behandlungsergebnisse:

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,3 Monaten (Bereich: < 1-24,9) kam es bei keinem Patienten zu einer Abstoßung oder einem Verlust des Nierentransplantats.
• Von 8 auswertbaren Patienten lag die ORR bei 50% (2 CR, 2 PR), während 4 eine PD aufwiesen.
• Zum Zeitpunkt der Datenerhebung war bei keinem der Responder ein Fortschreiten der Erkrankung zu verzeichnen,
• wobei 2/4 der Patienten seit mehr als 18 Monaten auf die Behandlung ansprechen (Bereich: < 1-22,7+).
• Bei einem Patienten steht das erste Restaging noch aus; 1 Patient war nicht auswertbar (er starb vor dem ersten Restaging).
• Bei einem KTR mit anfänglichem PD kam es anschließend zu einem dauerhaften Ansprechen auf Cetuximab.

Verträglichkeit:

• Müdigkeit (40 %) und Extremitätenödeme (30 %) waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs).
• TRAEs des Grades 3+ traten bei 5 (50%) Patienten auf, darunter Durchfall, Infektionen (n = 3) und Elektrolytstörungen;
• es gab keine Cemi-bedingten Todesfälle.

Weitere Ergebnisse:

• Das mediane PFS betrug 7,9 Monate (95%CI: 1,2-nicht erreicht [NR]); die 3-Monats-OS-Schätzung lag bei 61% (95%CI: 27-83).
• Die Ausgangs-PD-L1-Werte der Tumore lagen zwischen 0 und 5 %; der Median der TMB betrug 49 Mutationen/Mb (Bereich: 10-97).
• Tumormutationen in TP53, CDKN2A und NOTCH1 waren weit verbreitet.
• Es werden explorative multiparametrische Tumor-/Zirkulations-Immunprofile und zirkulierende Tumor-(ct)DNA-Ergebnisse am Kongress vorgestellt.

Fazit:

Die Anwendung von IS mit mTOR-Inhibition und dynamischem Prednison führte zu keiner Abstoßung von Nierentransplantaten bei KTRs, die mit Cemi gegen fortgeschrittenes cSCC behandelt wurden. Es wurde eine dauerhafte Anti-Tumor-Wirksamkeit beobachtet. Die mTOR-Hemmung mit Prednison sollte laut den Studienautoren das bevorzugte IS-Schema bei der Behandlung von KTRs mit Anti-PD-1-Therapie sein.

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Role of nivolumab maintenance therapy in advanced melanoma patients following severe immune-related adverse events from combination nivolumab and ipilimumab.

Abstract: 9520 | Poster Bd #: 283: Anna Maloney, Anita Giobbie-Hurder, Miklos Fogarasi, et al.

Presenter: Anna Maloney MPH

Wiederaufnahme der Nivo-Erhaltungstherapie nach irAEs sollte prospektiv untersucht werden

Die Kombination von Ipilimumab (Ipi) und Nivolumab (Nivo) hat sich laut den Studienautoren als hochwirksame Behandlung des metastasierten Melanoms erwiesen. Allerdings treten bei dieser Behandlung häufig immunbedingte unerwünschte Ereignisse (irAE) auf, die zu einer Unterbrechung der Behandlung und zum Einsatz von Immunsuppressiva führen. Es gibt keine Daten darüber, wie sich die Wiederaufnahme der Nivo-Einzeltherapie auf die Überlebenschancen nach Überwindung der irAE und Abschluss der immunsuppressiven Behandlung auswirkt. Einige Ärzte halten die Therapie dauerhaft aufrecht, wie es in klinischen Studien geschehen ist, andere Ärzte nehmen Nivo nach dem Absetzen der Steroide wieder auf.

Studienanlage:

• In dieser retrospektiven Analyse untersuchten die Autoren eine Kohorte von Patienten, die mit ipi/nivo behandelt wurden und irAEs entwickelten, die eine Unterbrechung der Behandlung und eine immunsuppressive Therapie erforderlich machten.
• Aufgrund der unterschiedlichen Vorgehensweisen der Ärzte in der Einrichtung der Autoren konnten sie die Auswirkungen der Wiederaufnahme der Behandlung mit einem einzigen Wirkstoff auf das Überleben nach der Behandlung von irAEs untersuchen.
• Es wurde eine multivariate Analyse der klinischen Faktoren durchgeführt, die mit einem verbesserten Überleben verbunden sind.

Behandlungsergebnisse:

• Die Autoren identifizierten 165 Patienten, die mit ipi/nivo behandelt wurden und irAEs entwickelten, die eine Unterbrechung der Behandlung und eine immunsuppressive Therapie erforderten.
• Um den Einfluss des unmittelbaren Fortschreitens der Krankheit auf die Analyse zu eliminieren, wurden Patienten, die vor oder während der Unterbrechung der Behandlung mit ipi/nivo ein Fortschreiten der Krankheit entwickelten, aus der Analyse ausgeschlossen.
• Von den verbleibenden 131 Patienten nahmen 45 nach Abklingen der Toxizität und Abschluss des Steroid-Taperings die Nivo-Erhaltungstherapie mit einem Wirkstoff wieder auf.
• Stratifiziert nach Alter und bereinigt um Geschlecht, M-Stadium, LDH, Therapiedauer und Art der irAE, die die Behandlungspause verursachte, blieb der Effekt der Wiederaufnahme von nivo auf das Überleben hoch signifikant (p = 0,001).
• Bei Patienten, die die Behandlung mit Nivo wieder aufnahmen, war das Sterberisiko um 82 % geringer als bei Patienten, die die Behandlung mit Nivo noch nicht oder nie wieder aufgenommen hatten (HR: 0,18, 95 % CI: 0,06 bis 0,52).
• Von den Patienten, die die Behandlung mit Nivo wieder aufnahmen, traten bei 12 (26 %) Patienten spätere irAE auf, wobei 5 Patienten irAE des Grades 3 aufwiesen (nur bei einem von ihnen trat die mit ipi/nivo assoziierte Toxizität erneut auf) und keine irAE des Grades 4 oder 5 festgestellt wurden.

Fazit:

Die Wiederaufnahme der Nivolumab-Erhaltungstherapie mit einem einzigen Wirkstoff nach einer Behandlungspause wegen ipi/nivo-assoziierter irAE und nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie verlängerte das OS von Patienten mit metastasiertem Melanom nach Stratifizierung für viele Faktoren im Vergleich zum dauerhaften Absetzen von Nivo. Die nach der Wiederaufnahme der Monotherapie mit Nivolumab beobachtete Toxizität war überschaubar, und es wurden keine schweren irAE beobachtet. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Wiederaufnahme der Nivo-Erhaltungstherapie nach irAEs prospektiv untersucht werden sollte.

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Survival after Isolated Hepatic Perfusion as a Treatment for Uveal Melanoma Liver Metastases - Results from a Randomized Controlled Trial (the SCANDIUM trial).

Abstract: LBA9512 | Poster Bd #: 275: Roger Olofsson Bagge, Axel Nelson, Amir Shafazand, et al.

Presenter: Roger Olofsson Bagge MD, PhD

IHP mit signifikant verbessertem PFS

In der SCANDIUM-Studie wurde bei Patienten mit Lebermetastasen des Aderhautmelanoms, die eine Erstlinienbehandlung mit isolierter Leberperfusion (IHP) erhielten, laut den Studienautoren eine signifikant höhere Ansprechrate (40 % gegenüber 4,5 %) und ein längeres progressionsfreies Überleben (7,4 gegenüber 3,3 Monaten) im Vergleich zur besten alternativen Behandlung nachgewiesen. Hier stellen die Autoren den primären Endpunkt, die Gesamtüberlebensrate (OS) nach 24 Monaten, vor.

Studienanlage (NCT01785316):

• In dieser multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurden erwachsene Patienten mit einem Leistungsstatus ECOG 0-1 und einer zuvor unbehandelten isolierten Lebermetastase eines Aderhautmelanoms zwischen 2013 und 2021 im Verhältnis 1:1 randomisiert, um eine einmalige Behandlung mit IHP oder die beste alternative Versorgung (Kontrollgruppe) zu erhalten.
• Ein Wechsel von der Kontrollgruppe zur IHP-Gruppe war nicht erlaubt.

Baseline:

• Insgesamt wurden 93 Patienten randomisiert, wobei drei Patienten in jeder Gruppe entweder wegen Rücknahme der Einwilligung oder wegen unangemessener Teilnahme ausgeschlossen wurden.
• Insgesamt wurden 87 Patienten entweder der IHP-Gruppe (43 Patienten) oder der Kontrollgruppe (44 Patienten) zugewiesen.
• In der IHP-Gruppe erhielten 41 Patienten (89 %) die IHP. In der Kontrollgruppe war die Erstbehandlung eine Chemotherapie (49 %), eine Immuntherapie (39 %) oder lokalisierte Behandlungsmaßnahmen (9 %).

Behandlungsergebnisse:

• In der Intention-to-Treat-Population (ITT) betrug die OS-Rate nach 24 Monaten in der IHP-Gruppe 46,5 % (95 % CI, 31,2-60,4 %) gegenüber 29,5 % (95 % CI, 17,0-43,2 %) in der Kontrollgruppe (p = 0,12, exakter Test von Fisher).
• Das mediane OS in der IHP-Gruppe betrug 21,7 Monate (95% CI, 19,1-NA Monate) im Vergleich zu 17,6 Monaten (95% CI, 13,5-21,4 Monate) in der Kontrollgruppe (p = 0,10, Log-Rank-Test), mit einer Hazard Ratio von 0,64 (95% CI 0,37-1,10) zugunsten der IHP-Gruppe.

Fazit:

In der SCANDIUM-Studie zeigte laut den Studienautoren sich bei Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom, die IHP erhielten, ein signifikant verbessertes PFS. Nach zwei Jahren war das OS bei Patienten mit IHP, länger, jedoch statistisch nicht signifikant. Dies führen die Autoren teilweise darauf zurück, dass die Kontrollgruppe besser abschnitt als erwartet, möglicherweise aufgrund der Einführung der Immuntherapie während des Studienzeitraums. Eine längere Nachbeobachtung der Kohorten wird weitere Aufschlüsse darüber geben, wie sich die IHP bei Patienten mit Aderhautmelanom auf das Überleben auswirkt.

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Minimal residual disease by circulating tumor DNA as a biomarker of recurrence free survival in resected high-risk melanoma patients treated with mRNA-4157/V940, a personalized cancer vaccine, and pembrolizumab.

Abstract: LBA9515 | Poster Bd #: 278: Matteo Carlino, Adnan Khattak, Jeffrey Weber, et al.

Presenter: Matteo S. Carlino PhD, FRACP, MBBS

Kombination aus mRNA-4157/V940 und Pembrolizumab mit verlängertem RFS

Die Kombination aus mRNA-4157/V940 und Pembrolizumab verbesserte laut den Studienautoren das rezidivfreie Überleben (RFS) im Vergleich zur Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit reseziertem kutanem Melanom im Hochrisikostadium III/IV in der randomisierten Phase-2-Studie mRNA-4157-P201/KEYNOTE-942. In diesem Bericht berichten die Autore über ctDNA-Analysen zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen minimaler Resterkrankung und der Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs.

Studienanlage (NCT03897881):

• Bei mRNA-4157-201 wurden Basistumor-Kernbiopsien und abgestimmtes Vollblut einer Ganz-Exom-Sequenzierung (WES) unterzogen.
• Der personalisierte Amplikon-basierte NGS-Assay von Inivata (RaDaR) wurde zur Identifizierung und Priorisierung von bis zu 48 patientenspezifischen somatischen Varianten für die Analyse von ctDNA in longitudinalen Plasmaproben zur MRD-Erkennung eingesetzt.
• Diese Methode zur ctDNA-Analyse unterscheidet sich von den meisten früheren Studien zum Melanom, in denen ddPCR für einzelne Mutationen oder feste Gen-Panels verwendet wurden.
• Die Assoziation von MRD mit RFS wurde mit Kaplan-Meier-Analysen bewertet und mit Hazard Ratio (95% CI) in ctDNApos und ctDNAneg Untergruppen und über Studienarme hinweg bewertet.

Behandlungsergebnisse:

Von den in diese Studie aufgenommenen Patienten mit auswertbarer ctDNA waren 88% (110/125) zu Beginn der Behandlung ctDNA-negativ.

• Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung ctDNAneg waren, wurde eine signifikant längere RFS im Vergleich zu Patienten mit ctDNApos in allen Studienarmen beobachtet (RFS-Ereignisrate von 20,9 % (23/110) gegenüber 80,0 % (12/15); HR = 0,150; 95 % CI: 0,073, 0,306).
• Im Kombinationsarm aus mRNA-4157/V940 und Pembrolizumab wurde bei Patienten mit ctDNAneg im Vergleich zu ctDNApos-Proben eine signifikant längere RFS beobachtet (RFS-Ereignisrate von 10,4 % (8/77) gegenüber 76,9 % (10/13); HR = 0,087; 95 % KI: 0,034, 0,222).
• Dieser Trend wurde auch im Pembrolizumab-Studienarm beobachtet (RFS-Ereignisrate von 45,5 % (15/33) gegenüber 100 % (2/2); HR = 0,008; 95 % KI: 0,001, 0,088), obwohl die geringe Stichprobengröße im Pembrolizumab-Arm (n = 2) die Interpretation einschränkt.

Fazit:

Der Nachweis von MRD durch einen Plasma-ctDNA-Assay zu Beginn der adjuvanten Melanombehandlung ist in der mRNA4157-p201-Studie selten. Dies geht aber mit einem kürzeren RFS einher. Die Behandlung mit der Kombination aus mRNA-4157/V940 und Pembrolizumab war laut den Studienautoren mit einer verlängerten RFS im Vergleich zur Pembrolizumab-Monotherapie bei Patienten mit resezierbarem Hochrisiko-Melanom assoziiert, unabhängig vom MRD-Status Weitere Analysen sind in Arbeit. Der Zusammenhang zwischen MRD und mRNA-4157/V940-Behandlungseffekt wird weiter untersucht.

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