Pemetrexed and platinum with or without pembrolizumab for tyrosine kinase inhibitor (TKI)-resistant, EGFR-mutant, metastatic nonsquamous NSCLC: Phase 3 KEYNOTE-789 study.

Abstract: LBA9000:

Presenter: James Chih-Hsin Yang MD, PhD

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Randomized phase 3 study of first-line AZD3759 (zorifertinib) versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant (EGFRm⁺) non–small-cell lung cancer (NSCLC) with central nervous system (CNS) metastasis.

Abstract: 9001:

Presenter: Yi-Long Wu FACS

Sunvozertinib for the treatment of NSCLC with EGFR Exon20 insertion mutations: The first pivotal study results.

Abstract: 9002:

Presenter: Mengzhao Wang MD

Überlegene Antitumor-Wirksamkeit von Sunvozertinib verglichen mit derzeit verfügbaren Therapien für NSCLC mit EGFR-Exon20ins

Sunvozertinib (DZD9008) ist ein rational konzipierter selektiver, irreversibler EGFR-Exon20-Insertionshemmer (Exon20ins) mit Wildtyp-EGFR-Selektivität. Die Studienautoren berichten über die Ergebnisse von WU-KONG6, der ersten multizentrische Phase-II-Zulassungsstudie von Sunvozertinib bei vorbehandelten NSCLC-Patienten mit EGFR-Exon20ins.

Studienanlage (NCT05712902):

• Aufgenommen wurden insgesamt 104 Patienten, deren Erkrankung nach einer platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten war oder die eine solche erhalten hatten.
• Der EGFR-Exon20ins-Status des Tumorgewebes wurde von einem lokalen oder zentralen Labor untersucht.

Baseline:

• Die Wirksamkeitsanalyse umfasste 97 Patienten, deren EGFR-Exon20ins-Status retrospektiv von einem zentralen Labor bestätigt wurde.
• Insgesamt wurden 30 verschiedene Exon20ins-Subtypen in die Studie aufgenommen.
• Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre; 59,8 % (58/97) waren weiblich;
• 95,9 % (93/97) hatten ein Adenokarzinom; 95,9 % (93/97) hatten bei Studienbeginn Metastasen;
• 32 % (31/97) hatten zu Beginn der Studie Hirnmetastasen;
• der Median der vorangegangenen Therapielinien betrug 2.

Behandlungsergebnisse:

• Zum Stichtag lag die vom BICR bewertete bestätigte ORR (cORR) bei 60,8% (59/97).
• Bei Patienten mit Hirnmetastasen im Ausgangsstadium betrug die cORR 48,5 % (15/31).
• Die Anti-Tumor-Wirksamkeit wurde unabhängig von Alter, Geschlecht, Raucherstatus, früheren Therapielinien, früheren Onko-Immuntherapien, Mutationssubtypen und Hirnmetastasen im Ausgangszustand beobachtet.
• Zum Stichtag lag die mediane Nachbeobachtungszeit für Responder bei 7,1 Monaten, und
• 64,4 % (38/59) der Responder sprachen immer noch an.
• Die längste Ansprechdauer betrug > 11 Monate, und der Median der Ansprechdauer wurde nicht erreicht.

Verträglichkeit:

• Die Sicherheitsanalyse umfasste alle 104 eingeschlossenen Patienten.
• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren ähnlich wie bei Sunvozertinib und auch ähnlich wie bei anderen EGFR-Inhibitoren.
• Die Mehrheit der TEAEs waren Grad 1 oder 2 und klinisch beherrschbar.
• Das Sicherheitsprofil der WU-KONG6-Studie stimmte mit den zuvor berichteten Ergebnissen überein.

Fazit:

Die Ergebnisse bestätigten laut den Studienautoren die überlegene Antitumor-Wirksamkeit von Sunvozertinib im Vergleich zu den derzeit verfügbaren Therapien für NSCLC mit EGFR-Exon20ins. Die aktualisierten Daten werden am Kongress vorgestellt. Eine multinationale Phase-II-Zulassungsstudie (WU-KONG1, NCT03974022) mit demselben Studiendesign läuft derzeit in den USA, Australien und Ländern/Regionen in Asien, Europa und Südamerika.

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Final overall survival and biomarker analyses of CHOICE-01: A double-blind randomized phase 3 study of toripalimab versus placebo in combination chemotherapy for advanced NSCLC without EGFR/ALK mutations.

Abstract: 9003:

Presenter: Lin Wu

Zugabe von Toripalimab zur Chemotherapie beim NSCLC mit signifikantem OS-Vorteil

Toripalimab in Kombination mit einer Chemotherapie zeigte in der abschließenden PFS-Analyse der CHOICE-01-Studie (NCT03856411) eine signifikante Verbesserung des PFS und des OS bei der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC gegenüber der Chemotherapie allein. Hier berichten die Autoren über die abschließende OS-Analyse.

Studienanlage (NCT03856411):

• Patienten (n=465) mit behandlungsnaivem, fortgeschrittenem NSCLC ohne EGFR/ALK-Mutationen wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Toripalimab 240 mg (n=309) oder Placebo (n=156) in Kombination mit Chemotherapie für 4-6 Zyklen zu erhalten, gefolgt von der Erhaltungstherapie mit Toripalimab oder Placebo plus Standardbehandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung, unverträglicher Toxizität oder bis zum Abschluss der 2-jährigen Behandlung.
• Die Patienten aus dem Placebo-Arm wurden bei Fortschreiten der Erkrankung aktiv auf Toripalimab umgestellt. Der primäre Endpunkt war das PFS. Zu den sekundären Endpunkten zählten OS und Sicherheit.

Behandlungsergebnisse:

• Als 283 Ereignisse die endgültige OS-Analyse auslösten, betrug die mediane Überlebenszeit 19,4 Monate.
• Es wurde eine signifikante Verbesserung des OS in der Toripalimab-Gruppe gegenüber der Placebo-Gruppe festgestellt: HR=0,73 (95% CI: 0,57-0,93), zweiseitig p=0,0108, medianes OS 23,8 vs. 17,0 Monate.
• In allen Untergruppen mit PD-L1-Expression wurde ein konsistenter Effekt auf das Gesamtüberleben beobachtet, der die Toripalimab-Gruppe begünstigte.
• Der OS-Vorteil ist bei nicht-squamösem NSCLC größer (HR=0,50 (95% CI: 0,36-0,70), medianes OS 27,8 vs. 15,9 Monate), während in der squamösen Untergruppe kein signifikanter Unterschied festgestellt wurde (mOS 19,6 vs. 18,1 Monate), trotz einer signifikanten Verbesserung des PFS.
• Die Squamous-Untergruppe hatte eine hohe Crossover-Rate von 70 %.

Verträglichkeit:

• Seit dem Zwischenbericht wurde kein neues Sicherheitssignal festgestellt.
• Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (AEs) des Grades ≥3 (78,9 % vs. 82,1 %) war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
• SARs, die zum Absetzen von Toripalimab/Placebo führten (14,3 % vs. 3,2 %), tödliche SARs (5,5 % vs. 2,6 %) und immunbedingte (irAEs) (50,6 % vs. 21,2 %) waren in der Toripalimab-Gruppe häufiger.

Genanalyse:

• Die Ergebnisse der Ganz-Exom-Sequenzierung zeigten, dass Patienten mit Mutationen im FAK-PI3K-Akt-Signalweg in der Toripalimab-Gruppe ein signifikant besseres OS erzielten.

Fazit:

Die Zugabe von Toripalimab zur Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ergab laut den Studienautoren  einen signifikanten OS-Vorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Toripalimab zusammen mit einer Chemotherapie als Erstlinientherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne EGFR/ALK-Mutationen.

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TROPION-Lung02: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) plus pembrolizumab (pembro) with or without platinum chemotherapy (Pt-CT) in advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC).

Abstract: 9004:

Presenter: Yasushi Goto MD

Dato-DXd + Pembro ± Pt-CT mit ADC + Immuntherapie ± Pt-CT bei Patienten mit aNSCLC mit bemerkenswerter 1L-Aktivität

Dato-DXd, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), zeigte bei stark vorbehandeltem aNSCLC laut den Studienautoren eine ermutigende Wirksamkeit und überschaubare Sicherheit. Dato-DXd + Immuntherapie zeigte eine stärkere präklinische Aktivität als einer der beiden Wirkstoffe allein.

Studienanlage (NCT04526691):

• TROPION-Lung02 (NCT04526691) ist eine globale Dosis-Eskalations- und -Expansionsstudie der Phase 1b, in der Dato-DXd (4 oder 6 mg/kg) + Pembro 200 mg ± Pt-CT (Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5) alle 21 Tage in 6 Kohorten untersucht wird.
• Die Patienten in der Eskalationsphase dürfen ≤2 vorherige Therapielinien für aNSCLC erhalten haben.
• Die Patienten in der Expansionskohorte waren in erster Linie therapienaiv (Patienten, die Dato-DXd + Pembro erhalten, dürfen ≤1 vorherige Pt-basierte Therapie erhalten haben).

Baseline:

• Es wurden 120 Patienten behandelt.
• Alle Kohorten erfüllten die DLT-Kriterien für den Übergang zur Eskalation.
• Das mediane Alter betrug 65 Jahre.
• Die PD-L1-Expression betrug <1%, 1%-49% und ≥50% bei 40%, 33% bzw. 26% der Patienten.
• Die mediane Dauer der Therapie betrug 4,6 Monate, wobei 55 % der Patienten die Therapie bei DCO erhielten.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Übelkeit (45%) und Stomatitis (45%).
• Gr ≥3 TEAEs traten bei 61% der Patienten auf;
• am häufigsten waren eine verringerte Neutrophilenzahl (8%) und eine erhöhte Amylase (8%).
• Schwerwiegende TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung oder zum Tod führten, traten bei 31 %, 24 % (16 % in Verbindung mit Dato-DXd) bzw. 6 % der Patienten auf.
• Dosisreduzierungen aufgrund von TEAEs im Zusammenhang mit Dato-DXd traten bei 17 % auf.
• Eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung trat bei 12 Patienten auf (10%; 9 gr 1/2; 3 gr 3).

Behandlungsergebnisse:

• Die objektive Ansprechrate (ORR) mit 1L Dato-DXd + Pembro Doublette und Dato-DXd + Pembro + Pt-CT Triplett-Therapie betrug 60% (95% CI, 36%-81%; 12 [2 unbestätigte]/20) bzw. 55% (95% CI, 39%-70%; 23 [5 unbestätigte]/42).
• Die ORR für jede Therapielinie betrug 38 % (95 % KI, 25 %-54 %; 18 [2 unbestätigte]/47) bei der Zweifachtherapie und 47 % (95 % KI, 34 %-60 %; 28 [5 unbestätigte]/60) bei der Dreifachtherapie.
• In beiden Untergruppen lag die Krankheitskontrollrate bei 85% und die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht.
• Ein Ansprechen wurde in allen 3 Untergruppen mit PD-L1-Expressionsniveau beobachtet.
• Obwohl noch nicht ausgereift, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (95 % CI) 10,8 (8,3-15,2) bzw. 7,8 Monate (5,5-NE) mit der Zweifach- bzw. Dreifach-Therapie.

Fazit:

Dato-DXd + Pembro ± Pt-CT zeigte in diesem ersten und größten Datensatz mit einer ADC + Immuntherapie ± Pt-CT bei Patienten mit aNSCLC laut den Studienautoren eine tolerierbare Sicherheit mit bemerkenswerter 1L-Aktivität.

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Tumor Treating Field (TTFields) therapy with standard of care (SOC) in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) following platinum failure: Randomized, phase 3 LUNAR study.

Abstract: LBA9005:

Presenter: Ticiana Leal MD

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The primary endpoint analysis of SCARLET study: A single-arm, phase II study of sotorasib plus carboplatin-pemetrexed in patients with advanced non-squamous, non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation (WJOG14821L).

Abstract: 9006:

Presenter: Hiroaki Akamatsu, MD, PhD

Sotorasib in Kombination mit CBDCA/PEM zeigte eine günstige ORR

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sotorasib in Kombination mit einer Platin-Doublett-Chemotherapie bei KRAS G12C-mutiertem nicht-squamösem, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (non-Sq, NSCLC) ist laut den Studienautoren nicht untersucht worden.

Studienanlage:

• In diese einarmige Phase-2-Studie wurden Chemotherapie-naive, fortgeschrittene Patienten mit nicht-squamösem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit KRAS-G12C-Mutation aufgenommen.
• Die Teilnehmer wurden mit Sotorasib 960mg, QD plus Carboplatin (AUC 5)/Pemetrexed 500mg/m² für vier Zyklen behandelt, gefolgt von Sotorasib plus Pemetrexed bis zur Krankheitsprogression.

Baseline:

• Es wurden 30 Patienten in die Studie aufgenommen.
• Neunundzwanzig bzw. 27 wurden auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht.
• Das Durchschnittsalter dieser Patienten betrug 70 Jahre, Männer/Frauen: 25/5,
• Nie-/Raucher: 1/29, ECOG-Leistungsstatus: 0/1 11/19 und
• PD-L1-Expressionsniveau: ≥50%/1-49%/<1% 15/10/5.

Behandlungsergebnisse:

• Der primäre Endpunkt, die ORR nach unabhängiger Prüfung, lag bei 88,9% (80%CI 78,5-94,8%).
• Das mediane PFS wurde vor allem aufgrund der kürzeren Nachbeobachtungszeit (median 4,2 Monate) nicht erreicht;
• die PFS-Rate nach 6 Monaten betrug 61,2 %.
• Die OS-Rate lag nach 6 Monaten bei 87,0 %.
• Eine Subgruppenanalyse ergab, dass sich die ORR nicht nach PD-L1-Expressionsniveau unterschied (≥50%/1-49%/<1%: 76,9%/77,8%/80,0%).

Verträglichkeit:

Häufige unerwünschte Ereignisse waren Anämie, verminderte Neutrophilenzahl, Übelkeit und verminderte Thrombozytenzahl.

Bei den unerwünschten Ereignissen von Grad≥3 handelte es sich zumeist um hämatologische Toxizitäten, doch trat ein behandlungsbedingter Todesfall (Lungenentzündung) auf.

Genanalysen:

• Bei Studienbeginn waren 70 % der Plasmaproben positiv für KRAS G12C und die häufigste gleichzeitig auftretende Mutation war TP53 (50 %).
• Nach 3 Wochen war das KRAS G12C bei 60 % der Patienten verschwunden.

Fazit:

Sotorasib in Kombination mit CBDCA/PEM zeigte laut den Studienautoren eine günstige ORR und Verträglichkeit bei fortgeschrittenen NSCLC-Patienten mit KRAS G12C-Mutation, die nicht zu den Sq gehören.

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KontRASt-01 update: Safety and efficacy of JDQ443 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC).

Abstract: 9007:

Presenter: Philippe Alexandre Cassier MD, PhD

JDQ443 mit akzeptablem Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei 200 mg BID und klinischer Aktivität beim NSCLC

JDQ443 ist ein selektiver, kovalenter, oral bioverfügbarer KRASG12C-Inhibitor, der KRASG12C irreversibel im inaktiven, GDP-gebundenen Zustand festhält. In ersten Kohorten von Patienten, die mit einer Monotherapie mit JDQ443 behandelt wurden, wurde klinische Aktivität beobachtet, und 200 mg zweimal täglich (BID) wurde als empfohlene Dosis (RD) für eine Ausweitung ausgewählt (Tan DS, et al. AACR 2022; Abstract CT033).

Studienanlage (NCT04699188):

• KontRASt-01 ist eine offene, multizentrische Phase-Ib/II-Studie zur Dosiseskalation (DEs) und Dosiserweiterung (DEx) von JDQ443 als Monotherapie oder in Kombination mit TNO155 (SHP2-Inhibitor) und/oder Tislelizumab (monoklonaler Anti-PD-1-Antikörper).
• Hauptziele der DEs sind die Bewertung der Sicherheit/Verträglichkeit und die Ermittlung des RD und der Schemata für künftige Studien.
• Das Hauptziel der DEx ist die Bewertung der Wirksamkeit.
• Wichtigste Einschlusskriterien: fortgeschrittene, KRAS G12C-mutierte solide Tumore; vorherige Standardbehandlung; Alter ≥18 Jahre; und ECOG PS 0-1.
• Eine vorherige Behandlung mit einem KRASG12C-Inhibitor ist für den JDQ443-Monotherapie-Arm nicht zulässig, für die DEs-Arme JDQ443 + TNO155 und JDQ443 + Tislelizumab jedoch schon.

Baseline:

• Es wurden 84 Patienten mit JDQ443-Monotherapie behandelt, oral, kontinuierlich, in DEs, DEx und Food Effect (FE) Kohorten mit 200 mg einmal täglich (QD; n=10), 400 mg QD (n=11), 200 mg BID (n=56) und 300 mg BID (n=7).
• Das Durchschnittsalter lag bei 61 Jahren (Spanne 26-83),
• der Median der vorangegangenen Therapielinien bei 3 (Spanne 1-7) und
• die Indikationen umfassten NSCLC (n=38), kolorektales Karzinom (n=42) und andere (n=4).
• Die mediane Dauer der Exposition betrug 14,6 Wochen (Spanne 0,1-68,4) für alle Patienten und
• 15,1 Wochen (0,1-68,1) für Patienten, die mit 200 mg BID behandelt wurden.

Verträglichkeit:

• Bei den mit 200 mg BID behandelten Patienten traten 40 (71,4 %) und 4 (7,1 %) behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades (Gr) bzw. von Gr 3 auf.
• TRAEs des Grades 4-5 traten in keiner Dosisstufe auf.
• Die häufigsten TRAEs (jeder Gr, die bei ≥10% der Patienten auftraten) bei 200 mg BID waren Müdigkeit (17,9%), Ödeme (14,3%), Diarrhöe (16,1%), Übelkeit (16,1%), Erbrechen (10,7%) und periphere Neuropathie (10,7%).
• TRAEs der Stufe 3 waren Neutropenie bei 2 Patienten, ALT- und AST-Anstieg bei 1 Patienten und Myalgie bei 1 Patienten.
• Bei einem Patienten, der 200 mg BID erhielt, musste die Dosis aufgrund einer TRAE von peripherer Neuropathie der Stufe 2 reduziert werden.

Behandlungsergebnisse:

• Bei den auswertbaren Patienten mit NSCLC, die in DE- und FE-Kohorten behandelt wurden, betrug die bestätigte Gesamtansprechrate 41,7 % (10/24 Patienten) in allen Dosisstufen und
• 54,5 % (6/11 Patienten) bei der RD von 200 mg BID.
• Für die Kombinationsstudien JDQ443 + TNO155 und JDQ443 + Tislelizumab werden derzeit Patienten aufgenommen.
• Weitere Daten werden zum Zeitpunkt der Präsentation am Kongress verfügbar sein.

Fazit:

JDQ443 zeigt laut den Studienautoren ein akzeptables Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil bei 200 mg BID mit klinischer Aktivität bei Patienten mit NSCLC. Die Rekrutierung für die DEx-Monotherapie mit JDQ443 sowie für die Kombinationsstudien JDQ443 + TNO155 und JDQ443 + Tislelizumab läuft.

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Biomarker subgroup analyses of CodeBreaK 200, a phase 3 trial of sotorasib versus (vs) docetaxel in patients (pts) with pretreated KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).

Abstract: 9008:

Presenter: Ferdinandos Skoulidis PhD

Sotorasib mit konsistentem klinischem Nutzen gegenüber Docetaxel in allen vordefinierten molekularen Untergruppen

In CodeBreaK 200, der ersten randomisierten Phase-3-Studie mit einem KRASG12C-Inhibitor, zeigte Sotorasib laut den Studienautoren ein besseres PFS und eine höhere ORR als Docetaxel sowie ein günstigeres Sicherheitsprofil. Die Autoren berichten über vordefinierte explorative Biomarker-Analysen, die die Wirksamkeit von Sotorasib mit der von Docetaxel bei molekular definierten KRAS G12C-mutierten fortgeschrittenen NSCLC-Untergruppen vergleichen.

Studienanlage (NCT04303780):

• Es wurden 345 Patienten mit KRAS G12C-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, die nach einer platinbasierten Chemotherapie und einem Checkpoint-Inhibitor fortgeschritten waren, im Verhältnis 1:1 zu oralem Sotorasib 960 mg täglich oder IV Docetaxel 75 mg/m² Q3W randomisiert.

Studienergebnisse:

• Die häufigsten KRAS G12C-Ko-Veränderungen bei den als Biomarker auswertbaren Fällen mit verfügbaren Tumor- und/oder Plasmaproben (n=317) waren TP53 (181 [57,1 %]), STK11 (119 [37,5 %]) und KEAP1 (82 [25,9 %]) im CodeBreaK 200, was mit CodeBreaK 100 übereinstimmt;
• 55 (17,4 %) Patienten hatten STK11- und KEAP1-Ko-Veränderungen.
• Sotorasib zeigte einen überlegenen klinischen Nutzen gegenüber Docetaxel, unabhängig von der PD-L1-Expression und in allen vordefinierten Untergruppen (z. B. STK11, KEAP1, TP53).
• Bei 26 (8,2 %) Patienten mit zusätzlichen KRAS-Veränderungen, einschließlich Amplifikationen, führte keine der beiden Behandlungen zu einem klinischen Ansprechen.
• Eine hohe Plasmatumorbelastung zu Beginn der Studie war in beiden Behandlungsarmen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer frühen Progression im Vergleich zu einem langfristigen Nutzen verbunden (Odds Ratio, 3,54 [95%CI 1,83-6,85] pro Tertilanstieg; p<0,0001).
• Die Korrelation von KRAS G12C-Ko-Veränderungen mit dem Ansprechen ergab ein Signal für ein kürzeres medianes PFS (Sotorasib, 2,8 m [95%CI 1,6-3,4]; Docetaxel, 7,5 m [95%CI 3,0-NE]) mit Sotorasib vs. Docetaxel bei Patienten mit KRAS G12C- und NOTCH1-koveränderten Tumoren.

Fazit:

Sotorasib zeigte laut den Studienautoren einen konsistenten klinischen Nutzen gegenüber Docetaxel in allen vordefinierten molekularen Untergruppen (z. B. STK11, KEAP1, TP53). Es wurden keine prädiktiven Biomarker bestätigt, hingegen neue, hypothesengenerierende Signale beobachtet.

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Tuesday, June 6, 2023, 16:45 – 19:45 MESZ

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POSTER SESSION:

Lung Cancer—Non-Small Cell Metastatic

 

Long-term outcomes of tepotinib in patients with MET exon 14 skipping NSCLC from the VISION study.

Abstract 9060 Poster Bd # 48: Paul K. Paik, Marina Chiara Garassino, Xiuning Le, et al. (Poster)

VISION-Studie: Langzeitergebnisse belegen robuste und dauerhafte klinische Aktivität von Tepotinib, insbesondere bei 1L T+-Patienten

Tepotinib ist ein hochselektiver MET-Inhibitor mit klinischer Aktivität bei Patienten mit MET-Exon 14 (METex14) Skipping von NSCLC. Die Autoren haben bereits in der Phase-II-Studie VISION (NCT02864992; Datenschnitt) über die robuste und dauerhafte Wirksamkeit von Tepotinib berichtet: mediane Nachbeobachtungszeit: 26,1 Monate [mos]; Thomas, et al. WCLC 2022). Hier berichten die Autoren über die Langzeitergebnisse von VISION und erfüllen damit eine Anforderung der FDA nach der Markteinführung (Datenschnitt: Nov 20, 2022; Follow-up: Kohorte A [Primärkohorte] ≥35 mos, Kohorte C [Bestätigungskohorte] ≥18 mos).

Studienanlage:

• Patienten mit fortgeschrittenem METex14-Skipping-NSCLC, der durch Flüssigkeits- und/oder Gewebebiopsie (T+) nachgewiesen wurde, erhielten Tepotinib 500 mg (450 mg aktiver Anteil) einmal täglich.
• Der primäre Endpunkt war das objektive Ansprechen durch eine unabhängige Überprüfung nach RECIST v1.1. Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Baseline:

• Von den 313 eingeschlossenen Patienten lag das Durchschnittsalter bei 72 Jahren (Bereich 41-94), und
• die Patienten erhielten Tepotinib im Durchschnitt (Standardabweichung [SD]) 11,5 Monate (11,6);
• die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 32,6 Monate (Bereich 0,3-71,9).

Behandlungsergebnisse:

• Patienten in der Erstlinientherapie (1L) (n=164; mittleres Alter: 74 Jahre [Spanne 47-94]; männlich: 50,6%; ECOG PS 1: 72,0%; Raucheranamnese: 53,7%) erhielten Tepotinib über einen Zeitraum von durchschnittlich (SD) 12,4 Monaten (12,2), wobei 27 Patienten noch behandelt wurden.
  • Die ORR lag bei 57,3% (95% CI: 49,4, 65,0),
  • die mDOR bei 46,4 Monaten (13,8, nicht abschätzbar [ne]),
  • das mPFS bei 12,6 Monaten (9,7, 17,7) und
  • das mOS bei 21,3 Monaten (14,2, 25,9).
• Bei den 111 1L T+-Patienten betrug
  • die ORR 58,6% (48,8, 67,8),
  • die mDOR 46,4 Monate (15,2, ne),
  • das mPFS 15,9 Monate (11,0, 49,7) und
  • die mOS 29,7 Monate (18,8, ne) (Tabelle).
• Patienten in der zweiten oder späteren Behandlungslinie (2L+) (n=149; mittleres Alter: 71 Jahre [Bereich 41-89]; männlich: 47,7%; ECOG PS 1: 75,8%; Raucheranamnese: 40,9%) erhielten Tepotinib über einen Zeitraum von durchschnittlich (SD) 10,5 Monaten (11,0), wobei 10 Patienten noch behandelt wurden.
  • Die ORR lag bei 45,0% (36,8, 53,3) und
  • die mDOR bei 12,6 Monaten (9,5, 18,5).
• Bei allen 313 Patienten lag
  • die ORR bei 51,4 % (45,8, 57,1),
  • die mDOR bei 18,0 Monaten (12,4, 46,4),
  • das mPFS bei 11,2 Monaten (9,5, 13,8) und
  • die mOS bei 19,6 Monaten (16,2, 22,9).

Verträglichkeit:

• Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken beobachtet.
• Grad ≥3 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) traten bei 34,8% der Patienten auf; 1
• 4,7% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TRAEs ab.
• Periphere Ödeme jeglichen Grades traten bei 67,1% der Patienten auf (Grad ≥3: 11,2%).

Fazit:

Die Langzeitergebnisse der VISION-Studie belegen laut den Studienautoren die robuste und dauerhafte klinische Aktivität von Tepotinib, insbesondere bei 1L T+-Patienten. Die Daten zeigen auch ein überschaubares Sicherheitsprofil, das seinen Einsatz in der klinischen Praxis weiter definiert.

 

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Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations.

Abstract: 9014 | Poster Bd #: 2: Jianchun Duan, Jun Zhao, Li Zhang, et al.

Presenter: Jianchun Duan

YK-029A gut verträglich mit vorläufiger Wirksamkeit bei therapienaiven EGFR-ex20ins-mutierten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC

Ziel dieser Studie war es laut den Studienautoren, die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von YK-029A, einem neuartigen Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), bei behandelten oder unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu untersuchen.

Studienanlage (chinadrugtrials.org.cn, CTR20180350):

• In diese Dosis-Eskalations- und Dosis-Erweiterungsstudie der Phase 1 wurden zuvor unbehandelte oder behandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Ex20ins-Mutation sowie zuvor behandelte Patienten mit EGFR T790M oder seltenen Mutationen aufgenommen.
• In die Dosis-Eskalationsphase wurden Patienten mit EGFR-T790M-Mutation aufgenommen.
• YK-029A wurde in Dosen von 50, 100, 150, 200 bis 250 mg/Tag verabreicht (3+3 Design).
• In der Phase der Dosiserweiterung wurden Patienten mit EGFR T790M, EGFR ex20ins oder seltenen Mutationen eingeschlossen.
• Das primäre Ziel war die Sicherheit. Es wurden die dosislimitierende Toxizität (DLT) und die maximal verträgliche Dosis (MTD) untersucht.
• In der therapienaiven Kohorte mit EGFR-ex20ins-mutiertem NSCLC wurde den Patienten einmal täglich 200 mg YK-029A in einem 28-tägigen Zyklus oral verabreicht, und die Wirksamkeit wurde von einem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet.

Baseline:

• Insgesamt wurden 108 Patienten in die Sicherheitsanalyse einbezogen.
• In der Dosis-Eskalationsphase traten keine DLT auf.
• Die MTD wurde nicht erreicht.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) jeglichen Grades und Grades≥3 traten bei 106 (98,1%) bzw. 41 (38,0%) Patienten auf.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades und Grades≥3 traten bei 102 (94,4%) bzw. 30 (27,8%) Patienten auf.
• Ein Patient erlitt im Zusammenhang mit YK-029A einen Leberabszess und verstarb.
• Drei Patienten brachen die Behandlung aufgrund von TEAEs ab.
• Die häufigsten TEAEs waren Durchfall (46,3 %), Anämie (38,0 %) und Hautausschlag (32,4 %).

Behandlungsergebnisse:

• Für die behandlungsnaive EGFR-ex20ins-Mutanten-Kohorte wurden 26 Patienten in die Wirksamkeitsanalyse aufgenommen.
• Die meisten Patienten hatten ein Adenokarzinom (96,4 %) und befanden sich im Stadium IV (85,7 %).
• Zum Stichtag 30. Oktober 2022 hatten 19 Patienten (73,1 %) eine partielle Remission, fünf Patienten (19,2 %) eine stabile Erkrankung und zwei Patienten (7,7 %) einen Krankheitsfortschritt.
• Die bestätigte objektive Ansprechrate lag bei 73,1 % (95 % Konfidenzintervall [KI], 52,21 % bis 88,43 %).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,3 Monate (95 % CI, 5,85 bis nicht ausgewertet).

Fazit:

YK-029A war laut den Studienautoren  gut verträglich und zeigte eine vorläufige Wirksamkeit bei therapienaiven EGFR-ex20ins-mutierten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC.

FAK inhibition with novel FAK/ALK inhibitor APG-2449 could overcome resistance in NSCLC patients who are resistant to second-generation ALK inhibitors.

Abstract: 9015 | Poster Bd #: 3: Yuxiang Ma, Hongyun Zhao, Jianhua Chen, et al.

Presenter: Yuxiang Ma MD

Die FAK-Inhibition könnte neuer Ansatz zur Überwindung der ALK-Resistenz bei Patienten mit NSCLC sein

APG-2449 ist ein neuartiger, oral wirksamer FAK-Inhibitor und ein ALK/ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der in präklinischen Modellen eine starke Wirkung gezeigt hatDie Autoren stellen aktuelle Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit sowie zu möglichen Wirkmechanismen dieser Therapie vor.

Studienanlage (NCT03917043):

• Nachdem der RP2D-Wert auf 1.200 mg täglich (QD) festgelegt worden war, wurden NSCLC-Patienten in 2 Kohorten zur Dosissteigerung aufgenommen.
• Kohorte 1 umfasste Patienten, die gegen ALK/ROS1+ TKIs der zweiten Generation resistent waren.
• Bislang wurden 130 Patienten (medianes [Bereich] Alter 53 [21-78] Jahre; 53,8% weiblich) mit NSCLC, Mesotheliom oder Eierstockkrebs mit APG-2449 in Dosierungen von 900 bis 1.500 mg behandelt.

Verträglichkeit:

• Bei insgesamt 117 (90 %) der Patienten traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) auf.
• Zu den häufigsten TRAEs gehörten erhöhte Kreatinin- (43,8 %), ALT- (40,8 %) und AST-Werte (33,1 %) im Blut sowie gastrointestinale Störungen: Übelkeit (25,4 %), Erbrechen (21,5 %) und Durchfall (21,5 %).
• Insgesamt 17 (13,1 %) TRAEs waren Grad ≥ 3.

Behandlungsergebnisse:

• In einer Untergruppe von Patienten mit TKI-naivem NSCLC (n = 33; 31 mit auswertbarer Wirksamkeit) betrugen die Gesamtansprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR = CR + PR + SD) 70,6 % (12/17) bzw. 88,2 % (15/17) bei ROS1+ behandlungsnaiven Patienten;
• die ORR und DCR betrugen 78,6 % (11/14) und 100 % (14/14) bei ALK+ behandlungsnaiven Patienten.
• Von 27 NSCLC-Patienten, die gegen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation resistent waren, wurde bei 7 (7/27; 25,9%) während der Behandlung mit APG-2449 bei RP2D eine PR beobachtet.
• In dieser Untergruppe wiesen die Patienten mit PR im Vergleich zum Ausgangswert am Tag 28 (24 Stunden nach der Verabreichung am Tag 28) niedrigere Werte von phosphoryliertem FAK (pFAK) in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) auf als die Patienten mit SD.
• Darüber hinaus zeigte sich bei Patienten mit fortschreitender Erkrankung ein Anstieg der pFAK-Werte in PBMCs am Tag 28 im Vergleich zum Ausgangswert, was darauf hindeutet, dass APG-2449 die FAK-Phosphorylierung hemmen kann.
• Patienten mit einer höheren pFAK-Expression im Tumorgewebe zu Beginn der Behandlung tendierten zu einem besseren klinischen Ansprechen als Patienten mit einer niedrigeren pFAK-Expression nach der Behandlung mit APG-2449.

Schlussfolgerungen:

APG-2449 zeigte laut den Studienautoren ein günstiges vorläufiges Sicherheitsprofil und eine antitumorale Wirksamkeit bei Patienten mit NSCLC. Eine vorläufige Wirksamkeit wurde bei Patienten beobachtet, die nicht auf TKI ansprechen und resistent gegen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation sind. Die FAK-Inhibition könnte ein neuer Ansatz zur Überwindung der ALK-Resistenz bei Patienten mit NSCLC sein, die gegen ALK-Inhibitoren der zweiten Generation resistent sind.

Intracranial and systemic efficacy of repotrectinib in advanced ROS1 fusion-positive (ROS1+) non-small cell lung cancer (NSCLC) and central nervous system metastases (CNS mets) in the phase 1/2 TRIDENT-1.

Abstract: 9017 | Poster Bd #: 5: Jessica Lin, Alexander Drilon, Byoung Chul Cho, et al.

Presenter: Jessica Jiyeong Lin MD

Repotrectinib mit  dauerhafter klinischer Aktivität bei ROS1-TKI-naiven und -vorbehandelten Patienten mit oder ohne BL-ZNS-Metastasen

Repotrectinib, ein ROS1- und TRK-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der nächsten Generation bewies bei TKI-naiven und TKI-vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem ROS1+ NSCLC eine dauerhafte Wirksamkeit mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Die Autoren berichten über die erste Analyse der Ergebnisse von Repotrectinib bei Patienten mit ROS1+ NSCLC nach ZNS-Metastatus in der globalen zulassungsrelevanten Phase 1/2 TRIDENT-1-Studie (NCT03093116).

Studienanlage:

• Patienten mit ROS1+ NSCLC wurden anhand ihrer Behandlungsgeschichte in 4 Kohorten eingeteilt:
  • ROS1-TKI-naiv,
  • 1 ROS1-TKI und keine Chemotherapie,
  • 1 ROS1-TKI und 1 platinbasierte Chemotherapie sowie
  • 2 ROS1-TKI und keine Chemotherapie.
• Behandelte oder unbehandelte asymptomatische ZNS-Metastasen waren zulässig.
• Bei allen Patienten in Phase 2 wurden beim Screening und in protokollierten Abständen bis zum Fortschreiten der Erkrankung Gehirnscans vorgeschrieben.

Behandlungsergebnisse:

• Bei Patienten mit messbaren ZNS-Metastasen bei BL, die TKI-naiv waren (n = 8), und bei Patienten mit einem TKI und keiner Chemotherapie (n = 12) betrug die icORR (95% CI) 88% (47-100) bzw. 42% (15-72).
• Zum Zeitpunkt des Datenstopps (20. Juni 2022) hatten 0 von 7 Respondern in der TKI-naiven Kohorte und 2 von 5 in der Kohorte mit einem vorherigen TKI und keiner Chemotherapie eine intrakranielle Progression oder einen Todesfall;
• die intrakranielle DOR-Spanne betrug 1,9-14,8+ Monate (TKI-naiv) und 3,0-11,1+ Monate (1 TKI und keine Chemotherapie), wobei 86% bzw. 80% der Patienten mit einem intrakraniellen Ansprechen in der Behandlung verblieben.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit und das systemische Ansprechen nach ZNS-Metastatus sind in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.

Verträglichkeit:

• Bei Patienten mit ROS1+ NSCLC mit (n = 118) oder ohne (n = 178) ZNS-Metastasen waren die häufigsten neurologischen Nebenwirkungen aller Grade Schwindel (57% / 63%), Dysgeusie (42% / 53%), Parästhesien (32% / 34%), Kopfschmerzen (27% / 12%), Ataxie (17% / 22%) und Gedächtnisstörungen (14% / 10%).

Fazit:

In der TRIDENT-1-Studie zeigte Repotrectinib laut den Studienautoren dauerhafte klinische Aktivität bei ROS1-TKI-naiven und -vorbehandelten Patienten mit oder ohne BL-ZNS-Metastasen, einschließlich intrakranieller Reaktionen. Das Sicherheitsprofil von Repotrectinib war bei Patienten mit ROS1+ NSCLC mit oder ohne ZNS-Metastasen ähnlich.

Efficacy and safety of encorafenib (enco) plus binimetinib (bini) in patients with BRAF V600E-mutant (BRAF^V600E) metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) from the phase 2 PHAROS study.

Abstract: 9018 | Poster Bd #: 6: Gregory Riely, Egbert Smit, Myung-Ju Ahn, et al.

Presenter: Gregory J. Riely, PhD

enco+bini mit bedeutendem klinischem Nutzen bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC mit BRAFV600E

Die Kombination des BRAF-Inhibitors Dabrafenib mit dem MEK-Inhibitor Trametinib ist ein aktueller Therapiestandard für Patienten mit BRAFV600E-NSCLC. Die Autoren berichten über die Wirksamkeit und Sicherheit von enco+bini bei Patienten mit BRAFV600E metastasiertem NSCLC.

Studienanlage (NCT03915951):

• PHAROS ist eine laufende, offene, einarmige Phase-2-Studie, in die Patienten mit metastasiertem BRAFV600E-NSCLC aufgenommen wurden, die
  • eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen und
  • die entweder behandlungsfrei waren oder eine vorherige Therapie (Chemotherapie, Monotherapie oder Kombinationsimmuntherapie) für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten.
• Zu den Ausschlusskriterien gehörte eine vorherige Behandlung mit einem BRAF- oder MEK-Inhibitor.
• Die Patienten erhielten Enko 450 mg QD + Bini 45 mg BID in 28-tägigen Zyklen oral verabreicht.

Behandlungsergebnisse:

• Zum Zeitpunkt der Datenerhebung (22. September 2022) erhielten 98 Patienten (59 behandlungsnaive Patienten, 39 zuvor behandelte Patienten) enco+bini.
• Die mediane Dauer der Behandlung betrug 9,2 Monate mit Enko und 8,4 Monate mit Bini.
• Bei 34 % der Patienten wurde die Behandlung fortgesetzt,
• bei 38 % wurde sie wegen Fortschreiten der Krankheit und
• bei 18 % wegen unerwünschter Ereignisse dauerhaft abgebrochen.
• Die ORR (95 % CI) nach IRR betrug 75 % (62, 85) bei behandlungsfreien Patienten und 46 % (30, 63) bei zuvor behandelten Patienten.
• Die sekundären Endpunkte sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten (≥30%) behandlungsbedingten SARs (TRAEs) waren Übelkeit (50%), Durchfall (43%) und Müdigkeit (32%).
• SARs führten bei 15 % der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von enco+bini und bei 24 % der Patienten zu einer Dosisreduzierung.
• Es wurde eine TRAE des Grades 5 (intrakranielle Blutung) gemeldet.

Genomischen Veränderungen :

• Die Next-Generation-Sequenzierungsanalyse wurde mit archivierten Tumorbiopsien von 48 therapienaiven und 32 zuvor behandelten Patienten durchgeführt.
• Die häufigsten genomischen Veränderungen neben BRAFV600E waren SETD2 und TP53 (jeweils 43 %), SMAD4 (21 %), ATM, MLL2, CSF1R und SMARCA4 (jeweils 14 %) sowie CDKN2A (11 %).

Fazit:

Die Kombination von enco+bini zeigte laut den Studienautoren einen bedeutenden klinischen Nutzen bei therapienaiven und vorbehandelten Patienten mit metastasiertem NSCLC mit BRAFV600E. Das Sicherheitsprofil von enco+bini entsprach im Allgemeinen demjenigen, das für Patienten mit BRAFV600E/K-Melanom ermittelt wurde.

LIBELULE: A randomized phase III study to evaluate the clinical relevance of early liquid biopsy (LB) in patients with suspicious metastatic lung cancer.

Abstract: 9019 | Poster Bd #: 7: Aurélie Swalduz, Hubert Curcio, Bana Ambasager, et al.

Presenter: Aurélie Swalduz

Frühzeitige liquid biopsy verkürzt die Zeit bis zu einer aussagekräftigen molekularen Analyse und die Zeit bis zur Einleitung einer geeigneten Erstlinientherapie

Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass LB-basierte molekulare Tests beim ersten Besuch des Patienten die Zeit bis zum Beginn einergeeigneten Erstlinientherapie (TTI) bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC reduzieren könnten.

Studienanlage (NCT03721120):

LIBELULE ist eine multizentrische, randomisierte, vergleichende, offene Studie, in die Patienten mit radiologischem Verdacht auf Lungenkrebs im Stadium IV und ohne vorherige Biopsie oder Zytologie zur Diagnose von fortgeschrittenem NSCLC aufgenommen wurden.

Fazit:

Eine frühzeitige LB verkürzt laut den Studienautoren die Zeit bis zu einer aussagekräftigen molekularen Analyse und die Zeit bis zur Einleitung einer geeigneten Erstlinientherapie bei Patienten, die für eine systemische Behandlung in Frage kommen, erheblich, insbesondere bei Patienten mit verwertbaren Veränderungen, die eine gezielte Erstlinientherapie nahelegen.

Large-scale transcriptomic profiling of the tumor immune microenvironment in ALK+ lung cancer.

Abstract: 9020 | Poster Bd #: 8: Vincent Lam, Archana Balan, Qingfeng Zhu, et al.

Presenter: Vincent K. Lam MD

Größte transkriptomische Analyse des ALK+ NSCLC-TME

Patienten mit ALK+ nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) haben laut den Studienautoren keinen signifikanten klinischen Nutzen von Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Um die mangelnde Empfindlichkeit gegenüber Immuntherapien besser zu verstehen, wollten die Autoren die wichtigsten Immunkomponenten der Tumormikroumgebung (TME) durch umfassende transkriptomische und immunhistochemische (IHC) Analysen charakterisieren.

Studienanlage:

Die Autoren analysierten NGS-Daten von 5490 NSCLC-Patienten, die bei Caris Life Sciences (Phoenix, AZ) einer DNA- (592 Gene Panel, NextSeq oder WES, NovaSeq) und RNA-Sequenzierung (NovaSeq, WTS) unterzogen wurden.

Fazit:

laut den Studienautoren  ist dies die größte transkriptomische Analyse des ALK+ NSCLC-TME. Trotz hoher PD-L1-Konzentrationen weisen ALK+-Tumoren mehrere Merkmale eines trägen Immun-TME auf, die in erster Linie durch eine niedrige TMB und einen Rückgang der CD8+-T-Zellen und Immunaktivierungsmarker gekennzeichnet sind. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass immunsuppressive Faktoren wie M2-Makrophagen und die Adenosin-Signalübertragung zwar auch gezielt angegangen werden können, dass aber Strategien zur Verbesserung der Immunogenität für eine wirksame Immunantwort bei ALK+ NSCLC entscheidend sind.

Tepotinib + osimertinib for EGFR mutant (EGFRm) NSCLC with METamplification (METamp) after first-line (1L) osimertinib.

Abstract: 9021 | Poster Bd #: 9: Daniel Tan, Tae Min Kim, Valentina Guarneri, et al.

Presenter: Daniel Shao-Weng Tan PhD, MBBS, BSc

Tepotinib + Osimertinib, eine potenzielle Chemotherapie-schonende orale zielgerichtete Therapieoption

METamp ist ein häufiger Resistenzmechanismus, der sich bei mit Osimertinib behandelten Patienten mit EGFRm-NSCLC entwickelt. MET-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) wie Tepotinib können bei der Behandlung dieser Patienten nach Osimertinib laut den Studienautoren wirksam sein. Hier berichten die Autoren über Zwischenergebnisse der INSIGHT 2-Studie, in der Tepotinib + Osimertinib bei EGFRm NSCLC mit METamp untersucht wurde, die zuvor mit Osimertinib behandelt wurden.

Studienanlage (NCT03940703):

• In dieser offenen Phase-II-Studie (INSIGHT 2) erhielten Patienten mit fortgeschrittenem EGFRm-NSCLC mit METamp nach Progression unter 1L Osimertinib 500 mg Tepotinib (450 mg Wirkstoff) + 80 mg Osimertinib einmal täglich.
• METamp wurde zentral in der Gewebebiopsie (TBx) durch FISH (MET-Genkopienzahl [GCN] ≥5 und/oder MET/CEP7≥2) und/oder in der Flüssigbiopsie (LBx) durch NGS (MET-Plasma-GCN ≥2,3; Archer) nachgewiesen.

Ergebnisse:

• Von den 472 voruntersuchten Patienten hatten 451 Patienten METamp-Ergebnisse, entweder durch TBx FISH und/oder LBx NGS, von denen 175 (38,8%) positiv für METamp waren.
• 122 Patienten erhielten Tepotinib + Osimertinib (medianes Alter 61 Jahre [Spanne 20-84], 59,8 % weiblich, 59,8 % asiatisch, 68,0 % Nichtraucher, 72,1 % ECOG PS 1).
• Bei 98 Patienten mit FISH METamp (29,6% hatten < 12 Monate 1L Osimertinib erhalten; mediane GCN 11 [Spanne 5,0-50,6]; mittlere ± SD Summe der Zielläsionsdurchmesser [SOLD] 73,2 ± 47. 1 mm), lag
  • die objektive Ansprechrate (ORR) bei 43,9% (95% CI 33,9, 54,3),
  • die mediane (m) DOR bei 9,7 Monaten (95% CI 5,6, ne),
  • das mPFS bei 5,4 Monaten (95% CI 4,2, 7,1) und
  • das mOS wurde nicht erreicht (95% CI 11,1, ne).
• Von den 98 Patienten wird die Behandlung bei 42 Patienten fortgesetzt.
• Bei 31 Patienten mit durch LBx NGS nachgewiesenem METamp, von denen 24 auch FISH+ waren (Mittelwert ± SD 93,9 ± 51,4 mm),
  • betrug die ORR 51,6 % (95 % CI 33,1, 69,8),
  • die mDOR 5,6 Monate (95 % CI 2,9, ne),
  • das mPFS 4,6 Monate (95 % CI 2,7, 6,9) und
  • die mOS wurde nicht erreicht (95 % CI 6,8, ne).

Verträglichkeit:

• Von 122 Patienten, die mit Tepotinib + Osimertinib behandelt wurden, berichteten 99 (81,1 %) Patienten über behandlungsbedingte SARs jeglichen Grades, darunter 34 (27,9 %) mit Grad ≥3.
• Zu den häufigsten (> 15% der Patienten) behandlungsbedingten SARs gehörten Diarrhoe 46,7% (0% Grad ≥3), periphere Ödeme 34,4% (4,1% Grad ≥3), Paronychie 20,5% (0,8% Grad ≥3), Appetitlosigkeit 18,0% (3,3% Grad ≥3) und Übelkeit 16,4% (1,6% Grad ≥3).
• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen führten bei 21 (17,2 %) Patienten zu einer Dosisreduzierung nach einer oder beiden Behandlungen und
• bei 7 Patienten (5,7 %) zum Abbruch der Behandlung.

Fazit:

In dieser Zwischenanalyse von INSIGHT 2 erwies sich Tepotinib + Osimertinib laut den Studienautoren als hochwirksam mit dauerhaftem Ansprechen und guter Verträglichkeit bei Patienten mit EGFRm NSCLC mit METamp nach Progression unter 1L Osimertinib. Tepotinib + Osimertinib stellt für die Autoren eine potenzielle Chemotherapie-schonende orale zielgerichtete Therapieoption für diese Patientengruppe dar.

Circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics and survival outcomes in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (aNSCLC) and high (>50%) programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) expression, randomized to cemiplimab (cemi) vs chemotherapy (chemo).

Abstract: 9022 | Poster Bd #: 10: Natalie Vokes, David Gandara, Ahmet Sezer, et al.

Presenter: Natalie I Vokes, MD

Fehlen eines behandlungsbedingten Rückgangs der ctDNA identifiziert bereits 3 Wochen nach Beginn der Therapie Patienten, die von einer Cemi-Monotherapie weniger profitieren

Die ctDNA hat sich zwar als vielversprechendes Instrument zur Überwachung des Ansprechens auf die Therapie erwiesen. Daten aus prospektiven, randomisierten Phase-3-Studien, die klare Kriterien für die klinische Anwendung der ctDNA festlegen sind noch spärlich. In der EMPOWER-Lung 1-Studie verbesserte die Cemi-Monotherapie in der Erstlinie (1L) das OS versus Platin-Chemotherapie beim aNSCLC, PD-L1 ≥50% und ohne EGFR-, ALK- oder ROS1-Aberrationen.

Studienanlage (NCT03088540):

• Die Autoren führten eine personalisierte tumorspezifische Analyse der ctDNA von Patienten durch, die in der EMPOWER-Lung 1-Studie behandelt wurden, um den optimalen Zeitpunkt und das Ausmaß der ctDNA-Variationen zu bestimmen, die mit dem OS und dem progressionsfreien Überleben (PFS) verbunden sind.
• Es wurde eine Next-Generation-Sequenzierung von Tumorgewebe durchgeführt, um tumorspezifische DNA-Varianten zu identifizieren.
• Die ctDNA-Konzentrationen wurden mit personalisierten pt-spezifischen Sondensätzen (Natera, Foundation Medicine) im Plasma zu Studienbeginn, am Ende von Woche 3 (W3) und W9 überwacht.

Studienergebnisse:

• Die ctDNA-Analyse wurde an Proben von 175 Patienten durchgeführt (Chemo n = 89; cemi n = 86).
• Ausgangscharakteristika, ORR, OS und PFS waren mit denen der Intention-to-treat-Population vergleichbar.
• Bei W9 war cMR/MR mit dem klinischen Ansprechen auf Cemi assoziiert (CR/PR: 97%, SD:58%, PD:17%), nicht aber mit dem klinischen Ansprechen auf Chemo, da es bei der Mehrheit der Chemopatienten in allen RECIST-Kategorien nachgewiesen wurde (CR/PR: 100%, SD:90%, PD:80%).
• Im cemi-Arm war ctDNA cMR mit dem längsten Überleben assoziiert, wobei das mediane OS im Vergleich zu den Patienten mit MR (mOS von 29 Monaten) und den Patienten ohne Abnahme (mOS von 8 Monaten) nicht erreicht wurde,
• es war zudem mit statistisch signifikanten Hazard Ratios (cMR vs. MR: W9 HR = 8, 95% CI 1,8-35, p = 0,0056; cMR vs. ohne Abnahme: W9 HR = 25, 5,7-110, p = 0,000021 und W3 HR = 5,9, 1,4-25, p = 0,017) assoziiert.
• Eine verzögerte MR/cMR (d. h. MR/cMR bei W9, aber nicht bei W3) wurde bei 8/66 Patienten (12 %) und
• eine vorübergehende MR (d. h. MR bei W3, aber nicht bei W9) bei 9/66 Patienten (14 %) mit verfügbaren ctDNA-Daten zu beiden Zeitpunkten beobachtet.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren der bisher größte Datensatz, der die ctDNA-Werte mit den Wirksamkeitsergebnissen einer randomisierten klinischen Studie zum Vergleich von Chemo- und Immuntherapie bei 1L aNSCLC korreliert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Fehlen eines behandlungsbedingten Rückgangs der ctDNA bereits 3 Wochen nach Beginn der Therapie Patienten identifizieren kann, die von einer Cemi-Monotherapie weniger profitieren, und dass dies Aufschluss über die künftige Verwendung einer frühen ctDNA-Ansprechensbewertung in prospektiven interventionellen Studien geben kann.

Safety and clinical activity of target-preserving anti-CTLA-4 antibody ONC-392 as monotherapy in NSCLC patients who progressed on PD(L)1-targeted immunotherapy.

Abstract: 9024 | Poster Bd #: 12: Kai He, David Carbone, Meredith McKean, et al

Presenter: Kai He, MD, PhD

ONC-392-Monotherapie sicher und verträglich, bei IO-resistentem NSCLC mit ermutigender Antitumoraktivität

ONC-392 ist ein neuartiger zielerhaltender Anti-CTLA-4-Antikörper, der laut den Studienautoren eine immuntherapeutische Wirkung durch selektive Depletion regulatorischer T-Zellen (Treg) in der Mikroumgebung des Tumors entfaltet. In einer First-in-Human-Studie an Patienten mit fortgeschrittenem solidem Krebs wurde die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) für ONC-392 als Monotherapie auf 10 mg/kg festgelegt. In der vorliegenden Studie untersuchten die Autoren die Sicherheit und die klinische Aktivität von ONC-392 bei NSCLC-Patienten, die unter einer PD(L)1-gerichteten Therapie fortgeschritten waren.

Studienanlage (NCT04140526):

• Anti-PD-(L)1-resistente NSCLC-Patienten wurden im Rahmen der PRESERVE-001-Studien in die Expansionskohorte Teil C Arm I aufgenommen und mit 2 Zyklen von 10 mg/kg, gefolgt von 6 mg/kg, q3w, ONC-392 per IV-Infusion behandelt.

Baseline:

• Es haben 33 NSCLC-Patienten mindestens eine Dosis von ONC-392 mit 10 mg/kg erhalten.
• Das mediane Alter beträgt 66 Jahre (Bereich 43 - 89 Jahre), 61 % sind männlich.
• 61 % hatten ein Nicht-Plattenepithelkarzinom und 39 % ein Plattenepithelkarzinom.
• 27% hatten den ECOG-Score 0 und 73% den ECOG-Score 1.
• Der Median der vorangegangenen Behandlung betrug 2 Zyklen (Bereich 1 bis 4).
• Die durchschnittliche Behandlungsdauer mit ONC-392 betrug 3,5 Zyklen (Spanne 1 bis 13 Zyklen).

Verträglichkeit:

• Insgesamt traten bei 33 % (11/33) der Patienten TRAE des Grades 3 oder höher auf, darunter Durchfall/Kolitis (3, 9 %), AST/ALT-Erhöhung oder Hepatitis (3, 9 %), Muskelschwäche (2, 6 %), Nephritis (1, 3 %) und Nebenniereninsuffizienz (1, 3 %).

Behandlungsergebnisse:

• Aufgrund des Tempos der Rekrutierung liegen Wirksamkeitsdaten von 22 Patienten vor.
• 6 von 22 auswertbaren Patienten haben ein partielles Ansprechen und 12 Patienten haben eine stabile Erkrankung gemäß RECIST 1.1, was einer Ansprechrate von 27% und einer Krankheitskontrollrate von 82% unter den auswertbaren Patienten entspricht.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit für alle Patienten beträgt 5,8 Monate und 8,6 Monate für 20 noch lebende Patienten (Spanne 2,9 bis 14,1 Monate).
• Die geschätzten 6- und 12-Monats-Gesamtüberlebensraten (OS) lagen bei 65 % und 55 %.
• Das mediane OS wurde nicht erreicht.

Fazit:

Insgesamt ist die ONC-392-Monotherapie mit 10 mg/kg laut den Studienautoren  sicher und verträglich und hat bei IO-resistentem NSCLC im Vergleich zu historischen Daten eine ermutigende Antitumoraktivität gezeigt. Auf der Grundlage dieser ermutigenden Daten haben die Autoren eine Phase-3-Studie initiiert, in der die ONC-392-Monotherapie bei NSCLC getestet wird, die nach einer auf PD(L)1 zielenden Immuntherapie fortgeschritten sind (NCT05671510).

SI-B001 plus chemotherapy in patients with locally advanced or metastatic EGFR/ALK wild-type non-small cell lung cancer: A phase II, multicenter, open-label study.

Abstract: 9025 | Poster Bd #: 1: Yuangyuan Zhao, Li Zhang, Wenfeng Fang, et al.

Presenter: Yuangyuan Zhao

SI-B001 plus Docetaxel mit Antitumoraktivität bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC vom EGFR/ALK-Wildtyp

SI-B001 ist ein neuartiger EGFR×HER3 bispezifischer Antikörper. Ziel dieser Phase-II-Studie war es laut den Studienautoren, die Wirksamkeit und Sicherheit von SI-B001 in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR/ALK-Wildtyp-NSCLC zu untersuchen.

Studienanlage (NCT05020457):

• Es nahmen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC vom EGFR/ALK-Wildtyp teil, bei denen eine Anti-PD-1/L1-Erstlinientherapie mit oder ohne platinbasierte Chemotherapie (PBC) versagt hatte.
• Diese Studie bestand aus drei Kohorten:
  • In Kohorte A erhielten die Patienten SI-B001 plus PBC als Zweitlinienbehandlung nach Versagen der Erstlinien-Anti-PD-1/L1-Antikörper-Monotherapie;
  • in Kohorte B erhielten die Patienten SI-B001 plus Docetaxel als Zweitlinienbehandlung nach Versagen der Erstlinien-Anti-PD-1/L1-Therapie plus PBC;
  • in Kohorte C erhielten die Patienten SI-B001 plus Docetaxel als Drittlinien- oder höhere Behandlung nach Versagen der Erstlinien-Anti-PD-1/L1-Therapie und PBC.
• In dieser Studie wurde SI-B001 in drei verschiedenen Dosierungsschemata untersucht:
  • Schema 1 (16+9mg/kg einmal wöchentlich),
  • Schema 2 (14mg/kg an Tag 1 und 8 alle 3 Wochen) und
  • Schema 3 (21+12mg/kg einmal wöchentlich).

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 55 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter
  • 1 Patient in Kohorte A,
  • 45 Patienten in Kohorte B,
  • 8 Patienten in Kohorte C und ein Patient, der nach dem Ermessen des Prüfarztes aufgenommen wurde.
• Von den 55 Patienten waren 48 für die Wirksamkeit auswertbar;
  • ORR (n/N, [95%CI]) von 31,3% (15/48, [18,7, 46,3]),
  • DCR von 77,1% (37/48, [62,7, 88,0]).
• In Kohorte B wurden
  • 23 Patienten in Schema 1,
  • 21 Patienten in Schema 2 und
  • 1 Patient in Schema 3 eingeschlossen.
  • Von den 45 in Kohorte B eingeschlossenen Patienten waren 38 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar:
  • Bei den 22 auswertbaren Patienten in Schema 1 lag die ORR bei 45,5 % (10/22, [24,5, 67,8]) und die DCR bei 68,2 % (15/22, [45,1, 86,1]).
  • 18 der 22 hatten keine verwertbaren genomischen Veränderungen (AGA), die ORR lag bei 50,0% (9/18, [26,0, 74,0]), die DCR bei 72,2% (13/18, [46,5, 90,3]), und das mPFS wurde nicht erreicht.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) des Grades ≥3 waren Myelosuppression (17%), verminderte Neutrophilenzahl (15%) und verminderte Anzahl weißer Blutkörperchen (12%).
• Es gab keinen behandlungsbedingten Todesfall.

Fazit:

SI-B001 plus Docetaxel zeigte laut den Studienautoren bei überschaubarer Toxizität Antitumoraktivität bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC vom EGFR/ALK-Wildtyp bei Patienten, bei denen eine vorherige Erstlinienbehandlung mit einem Anti-PD-1/L1-Antikörper plus PBC versagte, insbesondere ohne AGA.

Intracranial efficacy of sotorasib versus docetaxel in pretreated KRAS G12C-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Practice-informing data from a global, phase 3, randomized, controlled trial (RCT).

Abstract: LBA9016 | Poster Bd #: 4: Anne-Marie Dingemans, Konstantinos Syrigos, Lorenzo Livi, et al.

Presenter: Anne-Marie C. Dingemans, MD, PhD

Sotorasib im Vergleich zu Docetaxel mit verringertem Progressionsrisiko und Trend zur Verzögerung der Zeit bis zum ZNS-Rezidiv

Hirnmetastasen treten bei Patienten (mit KRAS G12C-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC häufig auf (~30%). Sie haben einen negativen Einfluss auf das Überleben und die Lebensqualität. In der globalen Phase-3-RCT CodeBreaK 200 war laut den Studienautoren Sotorasib der erste orale KRASG12C-Inhibitor, der im Vergleich zu intravenösem Docetaxel bei vorbehandeltem KRAS G12C-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC ein verbessertes PFS und eine bessere ORR bei gleichzeitig besserem Toxizitätsprofil und besserer Lebensqualität zeigte. Hier beschreiben die Autoren die ersten RCT-Daten zur Bewertung der intrakraniellen (IC) Wirksamkeit von Sotorasib gegenüber Docetaxel aus der CodeBreaK 200-Studie.

Studienanlage (NCT04303780):

• Patienten mit KRAS G12C-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, die nach einer platinbasierten Chemotherapie und einem Checkpoint-Inhibitor fortgeschritten waren, wurden im Verhältnis 1:1 zu Sotorasib (960 mg täglich; n=171) oder Docetaxel (75 mg/m² alle 3 Wochen; n=174) randomisiert.
• Patienten mit behandelten, stabilen (nicht fortschreitenden) Hirnmetastasen kamen für die Studie in Frage.
• Bei allen Patienten wurde beim Screening eine kontrastverstärkte MRT-Untersuchung des Gehirns durchgeführt.
• Bei Patienten, bei denen zu Studienbeginn eine Hirnmetastase vorlag, wurde die MRT des Gehirns bei jeder nachfolgenden Untersuchung (alle 6 Wochen) wiederholt.
• Eine Post-hoc-Analyse zur Wirksamkeit der IC (ZNS-PFS und Zeit bis zum ZNS-Rezidiv) wurde durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) nach dem modifizierten Response Assessment in Neuro-Oncology Brain Metastases (mRANO-BM) bewertet.

Behandlungsergebnisse:

• Bei 40 Patienten (23 %) in der Sotorasib-Gruppe und 29 Patienten (17 %) in der Docetaxel-Gruppe wurden bei Studienbeginn ZNS-Metastasen mittels Bildgebung festgestellt (vollständige Analyse, FAS).
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,0 Monaten betrug das mediane systemische PFS nach RECIST 1.1 in der FAS 6,1 Monate gegenüber 4,5 Monaten (HR 0,57 [95% CI: 0,30, 1,07], P=0,045) für Sotorasib bzw. Docetaxel.
• Die Zeit bis zum ZNS-Rezidiv betrug in der FAS 9,6 Monate mit Sotorasib gegenüber 5,4 Monaten mit Docetaxel (HR 0,84 [95% CI: 0,32, 2,19], P=0,37).

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades traten bei 77,5% der mit Sotorasib behandelten Patienten gegenüber 89,7% der mit Docetaxel behandelten Patienten auf.

Fazit:

Die Bewertung der IC-Aktivität eines KRASG12C-Inhibitors zeigte für Sotorasib im Vergleich zu Docetaxel ein verringertes Progressionsrisiko und einen Trend zur Verzögerung der Zeit bis zum ZNS-Rezidiv. Dies bei Patienten mit vorbehandeltem KRAS G12C-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC, die behandelte, stabile Hirnmetastasen hatten. Diese Ergebnisse deuten gemäss den Autoren auf eine IC-Aktivität von Sotorasib hin, die den mit Sotorasib im Vergleich zu Docetaxel beobachteten Gesamtvorteil beim PFS ergänzt.  

First-line (1L) nivolumab (N) + ipilimumab (I) + chemotherapy (C) vs C alone in patients (pts) with metastatic NSCLC (mNSCLC) from CheckMate 9LA: 4‑y clinical update and outcomes by tumor histologic subtype (THS).

Abstract: LBA9023 | Poster Bd #: 11: David Carbone, Tudor-Eliade Ciuleanu, Michael Schenker, et al.

Presenter: David Paul Carbone MD, PhD, FASCO

Daten untermauern die Verwendung von N + I + C als wirksame 1L-Therapieoption für Patienten mit mNSCLC

In CheckMate 9LA (NCT03215706) zeigte 1L N + I + C laut den Studienautoren einen dauerhaften Überlebensvorteil bei Patienten mit mNSCLC gegenüber C allein. Hier berichten die Autoren über die aktualisierte Wirksamkeit und Sicherheit mit einem 4-Jahres-Minimum (min) Follow-up (f/u) sowie explorative Analysen der Wirksamkeit nach THS, ein bekannter prognostischer Indikator für NSCLC.

Studienanlage:

• Erwachsene mit NSCLC im Stadium IV/Rezidiv (keine bekannten sensibilisierenden EGFR/ALK-Veränderungen) und ECOG PS ≤ 1 wurden im Verhältnis 1:1 zu N 360 mg Q3W + I 1 mg/kg Q6W + 2 Zyklen C (n = 361) oder 4 Zyklen C allein (n = 358) randomisiert.
• Die Patienten wurden nach Geschlecht, PD-L1 (< 1% vs. ≥ 1%) und Histologie (Plattenepithelkarzinom [SQ] vs. Nicht-Plattenepithelkarzinom [NSQ]) stratifiziert.
• Im C-Arm (NSQ NSCLC) war die Erhaltungstherapie mit Pemetrexed erlaubt.
• Bewertet wurden OS, PFS, ORR, Sicherheit, behandlungsfreies Intervall (TFI; Zeit von der letzten Studiendosis bis zum Beginn der ersten nachfolgenden systemischen Therapie oder Tod) und die Wirksamkeit nach THS (solide, azinär oder andere, gemäß modifizierter WHO-Klassifikation).

Behandlungsergebnisse:

• Bei einer Mindestlebenserwartung von 47,9 Monaten (Datenbanksperre, Februar 2023; mediane Lebenserwartung, 54,5 Monate) bot N + I + C weiterhin einen langfristigen, dauerhaften OS-Vorteil gegenüber C bei allen randomisierten Patienten (HR, 0,74 [95% CI 0,63-0,87]; 4-Jahres-OS-Raten, 21% bzw. 16%).
• Ein ähnlicher klinischer Nutzen wurde für N + I + C im Vergleich zu C in allen PD-L1- oder Histologie-Untergruppen beobachtet (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Bei allen Patienten, die mit N + I + C behandelt wurden (n = 358), betrug die mediane TFI 2,2 Monate, wobei 11 % nach 4 Jahren noch tx-frei und am Leben waren.
• Bei Patienten, die alle Komponenten von N + I + C aufgrund von therapiebedingten unerwünschten Ereignissen abbrachen (n = 61), lag die 4-Jahres-OS-Rate bei 41 %; die mediane TFI betrug 10,6 Monate, mit einer 4-Jahres-TFI-Rate von 27 %.
• In einer explorativen Analyse bei Patienten mit auswertbarem NSQ-NSCLC-Gewebe (n = 310; min f/u 36,1 mo) war das mediane OS mit N + I + C gegenüber C sowohl bei soliden (16,6 vs 9,3 mo) als auch bei azinären (18,7 vs 12,9 mo) THS länger.
• Es wird eine aktualisierte Wirksamkeit nach THS vorgestellt.
• Es wurden keine neuen Sicherheitssignale bei längerem f/u festgestellt.

Fazit:

Bei einer 4-Jahres-Minuten-F/u erzielten die mit N + I + C behandelten Patienten laut den Studienautoren weiterhin einen langfristigen, dauerhaften Wirksamkeitsvorteil gegenüber C. Dies war unabhängig von der PD-L1-Expression oder der Histologie des Tumors, wobei der Vorteil bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % oder SQ-Histologie größer war. Explorative Analysen deuten gemäss den Autoren auf einen OS-Vorteil von N + I + C gegenüber C sowohl bei soliden als auch bei azinären Subtypen hin. Diese Daten untermauern die Verwendung von N + I + C als wirksame 1L-Therapieoption für Patienten mit mNSCLC.