Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone (KRd) versus elotuzumab and KRd in transplant-eligible patients with newly diagnosed multiple myeloma: Post-induction response and MRD results from an open-label randomized phase 3 study.

Abstract: 8000: Stefan Knop, Thomas Stuebig, Miriam Kull, et al.

Presenter: Stefan Knop MD

Zugabe von Elotuzumab zu KRd verbesserte signifikant die Rate der frühen, tiefen (≥ VGPR) MRD-negativen Remission bei TE NDMM

Bei medizinisch fitten Patienten mit neu diagnostiziertem (ND) multiplem Myelom (MM) gehören laut den Studienautoren Dreifach- oder Vierfach-Induktionsschemata, Hochdosis-Chemotherapie (HDT) und autologe Stammzelltransplantation (ASCT) nach wie vor zur Standardbehandlung. Die Induktion/Konsolidierung mit Carfilzomib (K), Lenalidomid (R) und Dexamethason (d, KRd) ist außergewöhnlich wirksam. Elotuzumab (E), ein monoklonaler Anti-SLAMF-7-Antikörper, ist beim rezidivierten/refraktären MM gut verträglich, während seine Rolle bei NDMM unklar bleibt.

Studienanlage (NCT03948035):

• Transplantationsfähige (TE) NDMM-Patienten bis zu 70 Jahren wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um sechs Zyklen (C) KRd oder E-KRd (Chemomobilisierung für ASCT nach C3), einzelne (Tandem, wenn <CR/Hochrisiko-NDMM) HDT/ASCT zu erhalten, gefolgt von vier Konsolidierungs-C (KRd/E-KRd) und R oder ER-Erhaltung.
• Die Induktion (IND, 28 Tage C) bestand aus K an D1/2, 8/9 und 15/16 (20 mg/m² IV an D 1/2 in C1 und 36 mg/m² danach), R (25 mg PO, D1-21) und d (36/40 mg D 1, 8, 15, 22).
• E wurde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 (C1/C2) und an den Tagen 1 und 15 (C3-6; 10 mg/kg IV) verabreicht.
• Nach der IND wurde bei den Patienten ein Restaging durchgeführt, bei dem das Knochenmark mittels Durchflusszytometrie der nächsten Generation auf minimale Resterkrankung (MRD) untersucht wurde.
• Der erste co-primäre Endpunkt der Studie war die Rate der Patienten, die ≥ VGPR und MRD-negativ waren.

Baseline:

• 579 Patienten (von denen 574 eine Behandlung erhielten) wurden zwischen 08/2018 und 10/2021 an 52 Standorten randomisiert und in die Intent-to-treat-Analyse aufgenommen.
• Das Durchschnittsalter lag bei 60 Jahren (Spanne 31-71 Jahre).
• 15,4 % hatten eine Erkrankung im ISS-Stadium III.
• 108/459 auswertbare Patienten (23,5 %) hatten eine Hochrisiko-Zytogenetik (del[17p]; t[4;14]; t[14;16]; ≥ 3 1q21-Kopien).

Behandlungsergebnisse:

• 525/574 Patienten (91,5 %) schlossen 6 IND-Zyklen ab.
• MRD-Negativität und ≥ VGPR wurde bei 145 der E-KRd- (49,8%) bzw. 102 (35,4%) der KRd-Patienten erreicht (p=.0005).

Verträglichkeit:

• 212 (72,9%) der E-KRd-Patienten und 177 (62,5%) der KRd-Patienten erlitten behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TEAEs) von ≥ Grad 3.
• Eine febrile Neutropenie trat bei 26 (6,4%) E-KRd- gegenüber 14 (4,9%) KRd-Patienten auf.
• Thrombozytopenie Grad 3/4 wurde bei 36 (12,4%) E-KRd- und 30 (10,6%) KRd-Patienten beobachtet.
• Eine Lungenentzündung trat bei 24 E-KRd- (8,2%) und 18 KRd-Patienten (6,4%) auf.
• Kardiale Ereignisse vom Grad 3/4 traten bei 16 E-KRd (5,5%) und vom Grad 3 bis 5 bei 16 (5,7%) der KRd-Patienten auf.
• 12 E-KRd- (4 %) und 9 KRd-Patienten (3,2 %) hatten COVID-19-Infektionen mit jeweils einem Ereignis des Grades 5 (0,3 % bzw. 0,4 %).
• Drei E-KRd-Patienten (1,0 %) gegenüber 7 KRd-Patienten (2,5 %) starben während der Induktion aufgrund von Infektionen (N=3), Fortschreiten des MM (2), AML (1), einem kardialen Ereignis (N=1) oder anderen Gründen (N=3).

Fazit:

Die Zugabe von Elotuzumab zu KRd verbesserte laut den Studienautoren signifikant die Rate der frühen, tiefen (≥ VGPR) MRD-negativen Remission bei TE NDMM. Dies scheint die erste Studie zu sein, die einen Nutzen für den Zusatz von Elotuzumab zu einer Erstlinienbehandlung zeigt.

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Maintenance therapy with carfilzomib, pomalidomide, and dexamethasone (KPd) in high-risk myeloma patients (pts): A phase 2 study with a safety run-in.

Abstract: 8001: Ajay Nooka, Nisha Joseph, Madhav Dhodapkar, et al.

Presenter: Ajay K. Nooka, MBBS

Bei Patienten mit Hochrisiko-Myelom vertiefte die KPd-Erhaltung das Ansprechen

Hochrisikopatienten profitieren laut den Studienautoren von kombinierten Erhaltungstherapiestrategien (PI und IMiD). Die Autoren haben die Sicherheit und Wirksamkeit des PI der nächsten Generation (Carfilzomib) und des IMiD (Pomalidomid) in Kombination mit Dexamethason beim Hochrisiko-Myelom untersucht.

Studienanlage (NCT03756896):

• Neu diagnostizierte Hochrisiko-Myelom-Patienten, die eine ≥PR nach ASCT erreicht haben, wurden eingeschlossen.
• Das Hochrisiko-Myelom wurde definiert durch das Vorhandensein von t(4;14) bei 27,6 %, t(14;16) bei 17,2 %, del17p bei 58,6 % der Patienten durch FISH oder CTG
• oder das Vorhandensein von ≥20 % zirkulierender Zellen (pPCL) bei 6,9 %.
• Ein Double-Hit-Myelom (definiert durch das Vorhandensein von ≥2 zytogenetischen Anomalien mit hohem Risiko, einschließlich einer Zunahme von 1q) wurde bei 58,6% der Patienten festgestellt.
• Jeder Zyklus dauert 28 Tage.
• Carfilzomib 20/56 mg/m² IV wurde an den Tagen 1, 8 und 15 verabreicht, Pomalidomid 2 mg PO an den Tagen 1 bis 21 und Dexamethason 40 mg PO an den Tagen, an denen Carfilzomib verabreicht wurde.

Behandlungsergebnisse:

• Nach der Sicherheitsprüfung der ersten 3 Patienten wurden 26 weitere Patienten in die Studie aufgenommen.
• Das Durchschnittsalter betrug 60 Jahre (Spanne 46-75); 58,6 % waren männlich und 58,6 % schwarz.
• Zum Zeitpunkt der Diagnose hatten 65,5 % eine Erkrankung im RISS-Stadium 3.
• 54,5 % der Weißen und 64,7 % der Schwarzen hatten eine Double-Hit-Erkrankung.
• Behandlungsergebnisse:
• Die mediane Zeit von der Diagnose und von der Transplantation bis zum Studienbeginn betrug 9,3 (Spanne 6,08-12,42) bzw. 2,89 (Spanne 2-8,51) Monate.
• Bei Studienbeginn betrugen die ≥CR- und ≥VGPR-Raten 24,1 % bzw. 68,9 %, die sich im Verlauf der Studie auf 79,3 % bzw. 100 % verbesserten.
• Die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen betrug 2,07 Monate (Spanne: 1,22-14,26).
• Von den 15 Patienten mit verfügbaren MRD-Daten wurde eine MRD (10-5) bzw. (10-6) in 80% bzw. 53,3% erreicht.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,8 Monaten lag das PFS nach 36 Monaten bei 63,2 % (95 % CI 38,3-80,3 %) und das OS nach 36 Monaten bei 72,4 % (44,2-88,0 %).
• Die Doppelerkrankung war ein unabhängiger Prädiktor für Progression und Tod.
• Bei diesen Hochrisikopatienten zeigte das RISS keine statistische Signifikanz.
• Während es keinen Unterschied im PFS nach Rasse gab, war das 36-Monats-OS für schwarze Patienten schlechter als für weiße (61,1 % [23,1-84,7 %] gegenüber 85,7 % [33,4-97,9 %], Log-Rank 0,05).
• Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten befanden sich 37,9 % der Patienten noch in Behandlung;
• der häufigste Grund für einen dauerhaften Behandlungsabbruch war ein Fortschreiten der Erkrankung (27,6 %).
• Bei den 6 Todesfällen von Patienten war die häufigste Todesursache eine fortschreitende Erkrankung (83,3 %).

Verträglichkeit:

• Die häufigsten (≥20%) TEAEs waren Fieber (37,9%), Müdigkeit (34,5%), Durchfall (27,6% [G3/4, 3,4%]), Übelkeit (24,1%), Husten (20,7%), Muskelkrämpfe (20,1%), akneiförmiger Ausschlag (20,1%).
• Interessante TEAEs waren Herzerkrankungen (10,3% [G3/4, 3,4%]), Katarakte (17,2% [G3/4, 17,2%]), Neutropenie (6,9% [G3/4, 6,9%]) und Anämie (10,3% [G3/4, 0%]).

Fazit:

Bei Patienten mit Hochrisiko-Myelom vertiefte die KPd-Erhaltung das Ansprechen und eine MRD-Negativität (10-5) wurde bei 80% der Patienten erreicht. Trotz der ermutigenden Ergebnisse in dieser Kohorte von Hochrisikopatienten sind PFS und OS bei Patienten mit doppeltem Hit laut den Studienautoren nach wie vor schlecht, was neuere Strategien zur Aufrechterhaltung der Remission rechtfertigt.

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First results from the RedirecTT-1 study with teclistamab (tec) + talquetamab (tal) simultaneously targeting BCMA and GPRC5D in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).

Abstract: 8002: Yael Cohen, Daniel Morillo, Moshe Gatt, et al.

Presenter: Yael C. Cohen

Hohe ORR beobachtet

Tec ist der erste für die Behandlung von dreifach exponiertem RRMM zugelassene BCMA-gerichtete bispezifische Antikörper. Der bispezifischer Antikörper Tal zierlt auf das neue Myelom-Antigen GPRC5D ab und hat laut den Studienautoren  eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit RRMM gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von tec + tal in Kombination mit zwei validierten Myelom-Zielantigenen könnte zu besseren Ergebnissen führen, da Resistenzmechanismen wie Antigen-Escape überwunden werden. Hier berichten dieAutoren über die ersten Ergebnisse der Phase-1b-Studie RedirecTT-1 (NCT04586426) bei Patienten mit RRMM.

Studienanlage:

• Die in die Studie aufgenommenen Patienten hatten ein MM nach den Kriterien der International Myeloma Working Group 2016, waren RR oder intolerant gegenüber der letzten Therapielinie (LOT), erhielten einen Proteasom-Inhibitor, ein immunmodulatorisches Medikament und eine Anti-CD38-Therapie und wiesen eine messbare Erkrankung auf.

Baseline:

• Bis zum 12. Dezember 2022 erhielten 63 Patienten tec + tal.
• Das mediane Alter lag bei 67 Jahren (39-81),
• die mediane Dauer der vorangegangenen LOT bei 5 Jahren (1-11),
• 33% (15/45) wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf,
• 78% (49/63) waren triple-class-refraktär,
• 63% (40/63) waren penta-drug-exponiert,
• und 43% (27/63) hatten eine extramedulläre Erkrankung (EMD; alle knochenunabhängig).
• Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 14,4 Monate (0,5-21,9).

Verträglichkeit:

• Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren CRS (81%; Grad [gr] 3, 3%, kein Grad 4), Neutropenie (76%; gr 3/4, 75%) und Anämie (60%; gr 3/4, 43%).
• Dosisbegrenzende Toxizitäten (DLTs) wurden auf Dosisstufe 1 (herpetische Stomatitis Grad 3) und Dosisstufe 3 (AST/ALT-Erhöhung Grad 3) gemeldet.
• Ein ICANS-Ereignis wurde auf Dosisstufe 3 gemeldet.
• In der RP2R wurden keine DLTs gemeldet.

Behandlungsergebnisse:

• Über alle Dosisstufen hinweg betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 84% (52/62) bei allen auswertbaren Patienten und 73% (19/26) bei auswertbaren Patienten mit EMD;
• die Rate der CR oder besser (≥CR) betrug 34% (21/62) bzw. 31% (8/26).
• Bei der RP2R betrug die ORR 92% (12/13) bei allen auswertbaren Patienten und 83% (5/6) bei den auswertbaren Patienten mit EMD;
• die Rate der ≥CR betrug 31% (4/13) bzw. 33% (2/6).
• Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht. Es werden aktualisierte Daten mit 19 zusätzlichen Patienten in der RP2R am Kongress vorgestellt.

Fazit:

In dieser ersten Kombinationsstudie eines BCMA- und GPRC5D-gerichteten bispezifischen Antikörpers weist tec + tal an der RP2R laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, das mit dem der beiden Monotherapien übereinstimmt. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RRMM an der RP2R wurde eine ORR von 92 % beobachtet. Bei der Hochrisikopopulation mit EMD wurde eine ORR von 83 % erzielt, was die weitere Bewertung der Kombination unterstützt.

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Talquetamab (tal) + daratumumab (dara) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): Updated TRIMM-2 results.

Abstract: 8003: Bhagirathbhai Dholaria, Katja Weisel, Maria-Victoria Mateos, et al.

Presenter: Bhagirathbhai R. Dholaria, MBBS

Steroid-sparendes Tal + Dara zeigte ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen mit vielversprechendem mPFS

Die Kombination der immunmodulatorischen Wirkungen von Tal und Dara könnte laut den Studienautoren zu einer synergistischen Wirksamkeit führen. Erste Ergebnisse der TRIMM-2-Studie (NCT04108195) zeigten, dass SC tal RP2Ds, 0,4 mg/kg QW oder 0,8 mg/kg Q2W, + SC dara eine vielversprechende Wirksamkeit hatten und CD38+/CD8+ T-Zellen und proinflammatorische Zytokine erhöhten. Die Autoren berichten über aktualisierte Ergebnisse mit zusätzlichen Patienten und längerem Follow-up.

Studienanlage:

• Die Patienten hatten MM, ≥3 vorherige Therapielinien (LOT; einschließlich eines Proteasom-Inhibitors [PI] und eines immunmodulatorischen Medikaments [IMiD]) oder waren doppelt refraktär gegenüber einem PI und einem IMiD und hatten seit ≤90 Tagen keine Anti-CD38-Therapie erhalten.
• Die Patienten erhielten tal RP2Ds mit Step-up-Dosierung + dara 1800 mg nach dem zugelassenen Schema.
• Die Nebenwirkungen wurden nach CTCAE v5.0 bewertet;
• das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurden nach den ASTCT-Richtlinien bewertet.

Baseline:

• Bis zum 12. Dezember 2022 (N = 65) betrug die mittlere Nachbeobachtungszeit 11,5 Monate (Spanne 1,0-27,3).
• Das mittlere Alter betrug 63 Jahre (Spanne 37-81);
• 18 % der Patienten wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf;
• 25 % hatten extramedulläre Plasmozytome.
• Der Medianwert der vorangegangenen LOT betrug 5 (Spanne 2-16):
• 63% der Patienten waren auf Penta-Medikamente eingestellt;
• 58% waren refraktär auf Dreifach-Klassen.
• Zu den vorherigen Behandlungen gehörten Anti-CD38 (88% [77% refraktär]), Anti-BCMA (54% [38%]), BsAb (25% [25%]) und Anti-BCMA CAR-T (17% [2%]).

Verträglichkeit:

• Alle Patienten hatten ≥1 AE (Grad [Gr] 3/4 78%), am häufigsten CRS (78%; alle Gr 1/2), Dysgeusie (75%), Mundtrockenheit (55%), Anämie (52%), Müdigkeit (45%) und Hautabschälung (45%).
• CRS trat im Median 1 Tag nach der letzten Dosis auf und dauerte im Median 2 Tage.
• 63% der Patienten hatten Infektionen (Gr 3/4 22%; Gr 5 3% [n = 2 Lungenentzündungen, möglicherweise im Zusammenhang mit Tal + Dara]).
• 38% der Patienten hatten eine Neutropenie (Gr 3/4 26%).
• 85 % hatten einen IgG-Wert < 500 mg/dL; davon erhielten 32 % IVIg.
• ICANS trat bei 3 Patienten auf (5%; alle Gr 1/2 und nach 1-2 Tagen abgeklungen).
• Das Sicherheitsprofil war klinisch überschaubar; bei längerer Nachbeobachtung wurden keine neuen Signale festgestellt.

Behandlungsergebnisse:

• Die ORR betrug 78% (66% ≥VGPR; 45% ≥CR) bei allen RP2Ds (100% bei naiven Anti-CD38-Patienten), und das Ansprechen verstärkte sich mit der Zeit.
• Bei Patienten, die gegenüber einer früheren Therapie exponiert/refraktär waren, lagen die ORRs bei 75%/76% für Anti-CD38, 74%/64% für Anti-BCMA und 75%/75% für BsAb.
• Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 1 Monat (Spanne 0,9-8,3);
• nach 12 Monaten hatten 86% der Responder (89% der Patienten mit ≥CR) immer noch ein Ansprechen.
• Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs blieben 84% der Responder unter Therapie (83%/82% Anti-CD38-exponiert/refraktär).
• Das mPFS betrug 19,4 Monate; die 12-monatigen PFS- und OS-Raten lagen bei 76% bzw. 93%.

Fazit:

Steroid-sparendes Tal + Dara zeigte laut den Studienautoren ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen mit vielversprechendem mPFS bei stark vorbehandelten Patienten mit RRMM.Dies betrifft auch Patienten, die refraktär gegenüber einer Anti-CD38/BCMA- und T-Zell-umlenkenden Therapie sind. Dies deutet für die Autoren darauf hin, dass kombinierte immunmodulatorische Maßnahmen zu einem robusten Ansprechen bei Patienten mit refraktärer Erkrankung führen können.

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Updated phase I study results of PHE885, a T-Charge manufactured BCMA-directed CAR-T cell therapy, for patients (pts) with r/r multiple myeloma (RRMM).

Abstract: 8004: Adam Sperling, Benjamin Derman, Sarah Nikiforow, et al

Presenter: Adam Samuel Sperling MD, PhD

 

Mit T-Charge hergestellte PHE885 bei stark vorbehandelter aggressiver RRMM mit hohen Ansprechraten

T-Charge, laut den Studienautoren eine innovative Plattform, die die Herstellungszeit auf <2 Tage verkürzt und die Stammzellenfähigkeit der T-Zellen bewahrt, führt zu einer robusten Expansion und verlängerten Persistenz der gegen BCMA gerichteten CAR-T-Zellen. Hier berichten die Autoren über aktuelle Ergebnisse der Phase-I-Studie mit dem von T-Charge hergestellten, vollständig humanen BCMA CAR-T PHE885.

Studienanlage (NCT04318327):

In Frage kommende Patienten hatten RRMM nach ≥2 vorherigen Therapielinien.

Die Patienten erhielten vor der PHE885-Infusion Fludarabin und Cyclophosphamid (oder Bendamustin) zur Lymphozytendepletion (LD).

Baseline:

• Bis zum 22. Dezember 2022 erhielten 46 Patienten PHE885 in den folgenden Dosierungen: 2,5e6 (n=4), 5e6 (n=13), 10e6 (n=20), 14,3e6 (n=1) und 20e6 (n=8) CAR-T-Zellen.
• PHE885 wurde für 61 % der Patienten in einer einzigen akademischen Einrichtung hergestellt;
• bei diesen Patienten dauerte es im Median 16 Tage von der Apherese bis zur LD.
• Das mediane Alter bei der Aufnahme in die Studie betrug 65 Jahre (Spanne [R] 45-81), der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 4 (R 2-10).
• 37 % der Patienten hatten eine extramedulläre Erkrankung;
• 96 % waren dreifach refraktär.
• Trotz der aggressiven Erkrankung benötigten nur 28 % der Patienten eine Überbrückungschemotherapie, was in erster Linie auf die schnelle Produktionszeit zurückzuführen ist.

Verträglichkeit:

• Bei 96 % der Patienten trat ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) der Stufe gr auf;
• 11 % hatten ein CRS der Stufe 3.
• Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS betrug 8 (R 2-16) Tage, und
• die mediane Dauer betrug 4 (R 1-19) Tage.
• Ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) trat bei 22% der Patienten auf;
• 7% hatten ICANS der Stufe 3.
• Dosislimitierende Toxizitäten traten bei 13% der Patienten auf und umfassten gr 4 Neutropenie, gr 4 Lipaseanstieg, gr 3 Serumamylaseanstieg, gr 3 Neurotoxizität, gr 3 Transaminitis und gr 3 Ejektionsfraktionsminderung.
• Zu den häufigsten therapiebedingten gr ≥3 AEs gehörten Anämie (54%), Neutropenie (50%) und Thrombozytopenie (37%).

Zellkinetik:

• Der geomittlere Spitzenwert der PHE885-Expansion (C_max) betrug 276.000 Kopien/µg mittels qPCR und 70,6% der CD3+ T-Zellen mittels Durchflusszytometrie (n=41).
• Das PHE885-Transgen wurde bei 13/14 (93%) Patienten nach 6 Monaten und bei 5/7 (71%) nach 12 Monaten nach der Infusion nachgewiesen.
• T-Zellen mit frühem Gedächtnisphänotyp blieben im Endprodukt erhalten und persistierten bei den Patienten nach der Infusion.

Behandlungsergebnisse:

• Bei 43 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit festgestellt wurde, lag die ORR bei 98 %.
• Bei der 10e6-Dosis (n=19) lag die ORR bei 100 % und die CRR bei 42 % (mediane Nachbeobachtungszeit 4,9 Monate [R 1,4-11,8]);
• 60 % der 10 auswertbaren Patienten waren bei 10-5 mittels NGS MRD-negativ.
• Darüber hinaus werden erste Wirksamkeitsdaten nach 20e6 und eine längere Nachbeobachtung mit aktiven Dosen vorgestellt.

Schlussfolgerungen:

Das mit T-Charge hergestellte PHE885 führte laut den Studienautoren bei stark vorbehandelten RRMM-Patienten mit aggressiver Erkrankung zu hohen Ansprechraten ohne unerwartete Sicherheitsmängel. PHE885 zeigte eine rasche Expansion und eine dauerhafte Persistenz in vivo. Da die Konversion zu CR/sCR in dieser Studie erst 18 Monate nach der Infusion eintrat, wird eine längere Nachbeobachtung zwecks Ermittlung einer empfohlenen Dosis für die zukünftige Entwicklung durchgeführt.

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Updated results of a phase I, open-label study of BCMA/CD19 dual-targeting fast CAR-T GC012F for patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).

Abstract: 8005: Juan Du, Wei-Jun Fu, Hua Jiang, et al.

Presenter: Juan Du

GC012F weiterhin mit tiefem und dauerhaftem Ansprechen und einer sehr hohen MRD-Negativität bei RRMM-Patienten, auch refraktären gegenüber Anti-CD38, PIs und IMIDs

GC012F ist laut den Studienautoren eine CAR-T-Zelltherapie mit BCMA und CD19-Dual-Target, die auf der neuartigen FasT CAR-T-Plattform entwickelt wurde, und eine Herstellung in 22-36 Stunden ermöglicht. Die früheren Ergebnisse der Autoren wurden auf der ASCO und der EHA 2022 für 29 Patienten vorgestellt (NCT04236011; NCT04182581), Die Daten zeigten, dass die Behandlung mit GC012F zu einem tiefen und dauerhaften Ansprechen bei RRMM-Patienten führte. Darüber hinaus zeigten erste Ergebnisse, dass GC012F bei neu diagnostizierten MM-Patienten, die für eine Hochrisikotransplantation in Frage kommen, eine beträchtliche Wirksamkeit und Sicherheit aufweist (Blood 2022; 140 (Supplement 1): 889-890). Hier präsentieren dieAutoren ein Update der RRMM-Studie mit einem längeren medianen Follow-up.

Studienanlage:

• Von Oktober 2019 bis Januar 2022 erhielten 29 stark vorbehandelte RRMM-Patienten (Alter 27-76) mit einem Median von 5 vorherigen Therapielinien (Bereich 2-9) GC012F.
• 26 (89,7 %) Patienten waren Hochrisikopatienten (HR- mSMART),
• 8 (27,6 %) Patienten hatten eine EM-Krankheit,
• 24 (82,8 %) Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Therapie.
• 10 (34,5 %) der Patienten hatten zuvor Anti-CD38 erhalten und
• 11 (37,9 %) wurden mit einer Auto-HSCT behandelt.
• Nach einer Lymphabreicherung über 2-3 Tage (30 mg/m²/d, 300mg/m²/d Flu/Cy) wurde GC012F als Einzelinfusion in 3 Dosisstufen verabreicht: 1x105/kg (DL1) n=2, 2x105/kg (DL2) n=10 und 3x105/kg (DL3) n=17.

Behandlungsergebnisse:

• Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten (30. Januar 2023) waren 29 in Frage kommende Patienten auf ihr Ansprechen hin untersucht worden, wobei der letzte Patient eine 12-monatige Nachbeobachtungszeit absolvierte.
• Die Gesamtansprechrate lag bei 93,1 % (27/29),
• die Rate des stringenten vollständigen Ansprechens bei 82,8 % (24/29),
• die Rate des ≥sehr guten partiellen Ansprechens bei 89,7 % (26/29).
• Alle behandelten Patienten (29/29) erreichten MRD-Negativität mittels Durchflusszytometrie (Sensitivität 10-4-10-6).
• Bislang erreichten 24/29 Patienten (82,8%) über alle Dosisstufen hinweg eine MRD- sCR.
• Nach der Kaplan-Meier-Methode lag die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) bei 37,0 Monaten (95%CI, 11,0-NR) und
• das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 38,0 Monaten (95%CI, 11,8-NR).

Verträglichkeit:

• Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 25 (86,2 %) Patienten festgestellt, wobei es sich meist um einen Grad ≤2 handelte (n=23, 79,3 %) und 2 (6,9 %) Patienten einen Grad 3 aufwiesen.
• Es wurde keine ICANS beobachtet (Einstufung nach ASBMT-Kriterien).
• Die mediane Dauer des CRS betrug 3 Tage (1-8 d).

Zellkinetik:

• Die PK-Ergebnisse zeigten keinen Unterschied zwischen den Dosisstufen DL1 bis DL3.
• Die mediane Dauer der Persistenz betrug 410 Tage (Bereich: 51-1183), und
• GC012F war bei 23 (79,3%) Patienten 6 Monate und bei 16 (55,2%) Patienten 12 Monate nach der Infusion noch nachweisbar.
• Die sBCMA-Plasmaspiegel begannen bei 80% (8/10) der Patienten an Tag 4 zu sinken, fielen bei 100% (19/19) an Tag 10 stark ab und erreichten bei 100% (29/29) der Patienten 30 bis 60 Tage nach der Infusion minimale Werte.

Fazit:

Die aktualisierten Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren, dass GC012F weiterhin ein tiefes und dauerhaftes Ansprechen und eine sehr hohe MRD-Negativität bei RRMM-Patienten bewirkt.Dies gilt auch bei Patienten, die refraktär gegenüber Anti-CD38, PIs und IMIDs sind.

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LINKER-MM1 study: Linvoseltamab (REGN5458) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma.

Abstract: 8006: Hans Lee, Naresh Bumma, Joshua Richter, et al.

Presenter: Hans C. Lee MD

Empfohlene Linvoseltamab-Dosis für die weitere Entwicklung ist 200 mg

Linvoseltamab ist laut den Studienautoren ein BCMA×CD3-bispezifischer Antikörper mit vielversprechender Wirksamkeit und einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) (Bumma et al. ASH 2022). Im Rahmen der LINKER-MM1-Studie wurden zwei Phase-2-Volldosis-Kohorten (50 mg und 200 mg) untersucht, um die Dosisauswahl zu optimieren.

Studienanlage (NCT03761108):

• In Phase 2 wurden Erwachsene mit MM aufgenommen, die bei/nach ≥3 Therapielinien (LoT), einschließlich eines Proteasom-Inhibitors (PI), eines immunmodulatorischen Medikaments (IMiD) und eines Anti-CD38-Antikörpers (Ab), eine Progression aufwiesen oder mindestens dreifach refraktär waren (IMiD/PI/anti-CD38 Ab).
• Eine Protokolländerung erlaubte es Patienten, die während 4-12 Wochen unter 50 mg eine Progression zeigten, eine Dosissteigerung auf 200 mg vorzunehmen.

Behandlungsergebnisse:

• Bis zum 1. September 2022 wurden 252 Patienten aufgenommen (Phase 1: 73; Phase 2: 179 [200 mg: 75; 50 mg: 104]).
• Das mittlere Alter betrug 66 Jahre (Spanne 37-90),
• 12 % hatten extramedulläre Plasmozytome, 12 % eine Hochrisiko-Zytogenetik, 37 % einen Anteil an Plasmazellen im Knochenmark (BMPC) ≥50 %.
• Die mediane lösliche BCMA-Konzentration (sBCMA) betrug 0,43 mg/L (Bereich 0-10,2),
• die mediane vorherige LoT: 5 (Spanne 1-16), und 81% waren ≥triple class refraktär.
• Eine numerisch höhere Wirksamkeit wurde mit 200 mg beobachtet, auch in Untergruppen mit hoher Krankheitslast;
• die ORR betrug 64 % (200-mg-Kohorte; n = 58, einschließlich 12 Ph-1-Patienten) und 50 % (50-mg-Kohorte; n = 104).
• Subgruppenanalysen ergaben eine höhere ORR in der 200-mg-Kohorte im Vergleich zur 50-mg-Kohorte bei sBCMA ≥0,4 mg/L (52 % gegenüber 37 %), BMPC > 67 % (64 % gegenüber 35 %) und revidiertem ISS-Stadium III (71 % gegenüber 27 %).
• Der mediane DoR wurde in beiden Kohorten nicht erreicht (mediane Nachbeobachtungszeit: 2,3 Monate [200 mg], 4,7 Monate [50 mg]).
• Die Wahrscheinlichkeit eines anhaltenden Ansprechens nach 6 Monaten lag bei 89 % (200 mg) und 85 % (50 mg).
• Acht Patienten erhielten eine Dosiseskalation von 50 auf 200 mg; 6 (75%) erreichten ein Ansprechen.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) traten bei 95 % (Grad [Gr] ≥3: 66 %) der Patienten in der 200-mg-Kohorte (n = 87, einschließlich 12 Ph 1-Patienten) und bei 100 % (Gr ≥3: 80 %) der Patienten in der 50-mg-Kohorte auf.
• Die häufigsten TEAEs waren Zytokinfreisetzungssyndrom (200 mg: 37% [Gr 3: 1%]; 50 mg: 53% [Gr 3: 2%]),
• Müdigkeit (200 mg: 32% [Gr ≥3: 0]; 50 mg: 33% [Gr ≥3: 0]) und
• Anämie (200 mg: 28% [Gr ≥3: 24%]; 50 mg: 40% [Gr ≥3: 36%]).
• ICANS des Grades ≥3 traten bei 2 Patienten (2%) in der 200-mg-Kohorte und bei 1 Patienten (1%) in der 50-mg-Kohorte auf.
• TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 7 % (200-mg-Kohorte) und 8 % (50-mg-Kohorte) der Patienten auf.
• Infektionen traten bei 43 % (Gr ≥3: 26 %) in der 200-mg-Kohorte und bei 59 % (Gr ≥3: 31 %) in der 50-mg-Kohorte auf.

Fazit:

Linvoseltamab 200 mg zeigte im Vergleich zu 50 mg laut den Studienautoren eine bessere Wirksamkeit, auch bei Patienten mit hoher Krankheitslast. Die 200-mg-Dosis zeigte eine konsistente Wirksamkeit in allen Hochrisiko-Untergruppen. Sie führte zu einem Ansprechen bei Patienten, die unter 50 mg fortgeschritten waren. Die Sicherheit war bei allen Ph2-Dosierungen gleich. Die empfohlene Linvoseltamab-Dosis für die weitere Entwicklung ist 200 mg. Aktualisierte Daten mit längerer Nachbeobachtungszeit und vollständiger Rekrutierung der 200-mg-Kohorte werden von den Autoren auf der Tagung vorgestellt.  

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A phase 3, open-label, randomized study to evaluate the efficacy and safety of single-agent belantamab mafodotin (belamaf) compared to pomalidomide plus low-dose dexamethasone (Pd) in patients (pts) with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM): DREAMM‑3.

Abstract: 8007: Katja Weisel, Vania Hungria, Atanas Radinoff, et al.

Presenter: Katja C. Weisel MD

Die Belamaf-Monotherapie zeigte keine Überlegenheit im PFS im Vergleich zu einer Doublette (Pd)

Belamaf, ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das auf das B-Zell-Reifungsantigen abzielt, löst laut den Studienautoren den Zelltod durch direkte Zellabtötung und immunvermittelte Mechanismen aus. Die DREAMM-2-Studie (NCT03525678) zeigte ein schnelles, tiefes und dauerhaftes Ansprechen auf die Belamaf-Monotherapie bei Patienten mit RRMM. Die offene, randomisierte, multizentrische Phase-3-Studie DREAMM-3 (NCT04162210) untersuchte die Belamaf-Monotherapie im Vergleich zu Pd bei erwachsenen Patienten mit RRMM beim zweiten Rezidiv (Drittlinie) oder später.

Studienanlage:

• Die Patienten wurden randomisiert (2:1) auf Belamaf 2,5 mg/kg Q3W oder Pd (Pom 4 mg PO täglich an den Tagen 1-21 des 28-Tage-Zyklus; Dex, 40mg PO [20mg bei >75 Jahren]) Q1W.

Behandlungsergebnisse:

• 325 Patienten wurden in die Studie aufgenommen (belamaf n=218, Pd n=107).
• Das mittlere Alter (Spanne) betrug 68 (38-90) Jahre; 57 % waren männlich.
• Der Median (Bereich) der Expositionsdauer für Belamaf lag bei 4,1 (0,4, 22,9) Monaten (mo) und für Pd bei 5,3 (0,4, 24,0).
• Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,5 (0,6, 24,2) Monate für Belamaf und 10,8 (0,0, 26,4) Monate für Pd.
• Das mediane PFS war bei belamaf länger (11,2 [6,4, 14,5] Monate) als bei Pd (7,0 [4,6, 10,6] Monate).
• Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im PFS zwischen den beiden Behandlungsgruppen (HR 1,03 [95% CI: 0,72, 1,47]), basierend auf dem stratifizierten Cox-Modell (p=0,558).
• Belamaf führte zu einem stärkeren Ansprechen als Pd (vgl.Tabelle im Originalabstract).
• Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) war bei Belamaf länger als bei Pd (vgl.Tabelle im Originalabstract).
• Nach 12 Monaten lag die Wahrscheinlichkeit (95 % CI) für ein anhaltendes Ansprechen bei 0,768 (0,641, 0,854) für Belamaf und 0,484 (0,258, 0,679) für Pd.
• Das mediane PFS2 betrug 18,7 Monate (95% CI 14,5, NR) für Belamaf und 12,7 Monate (9,3, 21,1) für Pd.
• Die PFS2-Rate nach 6 Monaten betrug 73% für Belamaf und 76% für Pd.
• Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren bei dieser Analyse noch nicht ausgereift (37,5% Gesamtüberlebensrate);
• das mediane OS betrug 21,2 Monate (95% CI 18,7, NR) für Belamaf und 21,1 Monate (15,1, NR) für Pd (HR 1,14 [95% CI 0,77, 1,68]; p=0,746).

Verträglichkeit:

• Unerwünschte Ereignisse (UAW) wurden bei 97 % bzw. 93 % der Patienten gemeldet (vgl.Tabelle im Originalabstract).
• Das Sicherheitsprofil stimmte mit früheren Berichten über Belamaf und Pd überein.

Fazit:

Die Belamaf-Monotherapie zeigte laut den Studienautoren keine Überlegenheit im PFS im Vergleich zu einer Doublette (Pd). Allerdings war das mediane PFS bei der Belamaf-Monotherapie länger. Belamaf führte zu einem tieferen und dauerhafteren Ansprechen als Pd. Es wird über Subgruppenanalysen und PRO-Ergebnisse berichtet. Belamaf wird gemäss den Autoren weiterhin in Kombination mit etablierten und neuen Wirkstoffen untersucht.

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Efficacy and safety of elranatamab in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM) and prior B-cell maturation antigen (BCMA)-directed therapies: A pooled analysis from MagnetisMM studies.

Abstract: 8008: Ajay Nooka, Alexander Lesokhin, Mohamad Mohty, et al.

Presenter: Ajay K. Nooka, MBBS

Ergebnisse unterstützen Elranatamab bei Patienten mit RRMM nach einer BCMA-gerichteten Therapie

An den Studien im Rahmen des MagnetisMM-Programms (MM-1, NCT03269136; MM-3, NCT04649359,; MM-9, NCT05014412) nahmen laut den Studienautoren Patienten teil, die zuvor mit BCMA-gerichteten Therapien behandelt wurden. In einer gepoolten Analyse dieser Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Elranatamab bei Patienten mit RRMM und vorheriger BCMA-gerichteter Therapie untersucht.

Studienanlage:

• Die in Frage kommenden Patienten erhielten mindestens 1 PI, 1 IMiD, 1 Anti-CD38-Antikörper und 1 BCMA-gerichtete Therapie (ADC und/oder CAR-T-Zellen).
• Die gepoolte Analyse umfasste Patienten mit MM-1 (n = 13), die SC Elranatamab 215-1000 µg/kg erhielten;
• MM-3 (n = 64) und MM-9 (n = 9), die das RP2D, SC 76 mg QW, erhielten.
• Die Wirksamkeitsendpunkte wurden von den Prüfärzten gemäß den IMWG-Kriterien bewertet.
• TEAEs wurden nach den CTCAE-Kriterien (MM-1, v4.03; MM-3 & MM-9, v5.0) eingestuft; CRS und ICANS wurden nach den ASTCT-Kriterien bewertet.
• Die Ergebnisse umfassen Daten bis ~10 Monate nach der letzten Anfangsdosis in allen gepoolten Studien.

Baseline:

• Insgesamt wurden 86 Patienten eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 66,0 Jahre (Spanne 40-84); 47,7 % waren männlich.
• Bei Studienbeginn hatten 69,8 % einen ECOG PS ≥1;
• 24,4 % wiesen eine Hochrisiko-Zytogenetik auf;
• 54,7 % hatten eine extramedulläre Erkrankung.
• Die Patienten hatten im Median 7,0 (3-19) vorherige Therapielinien erhalten, darunter BCMA-gerichtete ADC (67,4%), CAR-T-Zellen (41,9%), 9,3% erhielten beides.
• 96,5 % bzw. 54,7 % der Patienten waren refraktär gegenüber Triple- bzw. Penta-Therapien;
• von den Patienten, die ADC- bzw. CAR-T-Zellen erhielten, waren 79,3 % bzw. 27,8 % refraktär gegenüber ADC- und CAR-T-Zellen.

Behandlungsergebnisse:

• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,3 Monaten (0,3-32,3) betrug die mediane Dauer der Behandlung 3,3 Monate (0,03-30,4).
• Zum Zeitpunkt des Cut-offs waren noch 24,4 % der Patienten in Behandlung;
• der häufigste Grund für den dauerhaften Abbruch der Behandlung war ein Fortschreiten der Erkrankung (44,2 %). Die ORR betrug 45,3 % (95 % CI 34,6-56,5), wobei bei 17,4 % der Patienten eine ≥CR erreicht wurde.
• Die ORR für Patienten mit früheren BCMA-gerichteten ADC- und CAR-T-Zellen betrug 41,4 % (95 % KI 28,6-55,1) bzw. 52,8 % (95 % KI 35,5-69,6).
• Bei den Respondern betrug die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen 1,9 Monate (0,3-9,3).
• Die mediane DOR wurde nach 10 Monaten noch nicht erreicht;
• die DOR-Rate nach 9 Monaten betrug 72,4 % (95 % CI 54,7-84,2).
• Die DOR-Rate (95 % KI) für Patienten mit vorherigen BCMA-gerichteten ADC- und CAR-T-Zellen betrug nach 9 Monaten 67,3 % (43,1-83,0) bzw. 78,9 % (53,2-91,5).
• Das mediane PFS betrug 4,8 Monate (95 % KI 1,9-7,7), und das mediane OS wurde nach 10 Monaten nicht erreicht, mit einer Rate von 60,1 % (95 % KI 48,9-69,6) nach 9 Monaten.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten TEAEs (≥25 % der Patienten) waren CRS (65. 1% [G3 1,2%]), Anämie (59,3% [G3/4, 46,5%]), Neutropenie (44,2% [G3/4, 40,7%]), Thrombozytopenie (40,7% [G3/4, 29,1%]), Durchfall (33,7% [G3/4, 0%] und Lymphopenie (32,6% [G3/4, 30,2%]).
• ICANS wurde bei 5,8% (G3, 2,3%) der Patienten festgestellt.
• es wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zur BCMA-naiven Population beobachtet.

Fazit:

Bei Patienten mit RRMM und vorheriger Behandlung mit BCMA-gerichteten Therapien war Elranatamab laut den Studienautoren wirksam und gut verträglich. Die Ergebnisse unterstützen die Behandlung mit Elranatamab bei Patienten mit RRMM nach einer BCMA-gerichteten Therapie.

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POSTER SESSION:

Hematologic Malignancies—Plasma Cell Dyscrasia

Results of a phase 3 study of IVO vs IO for previously untreated older patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and impact of COVID-19 (Alliance).

Abstract: 7500: Jennifer Woyach, Jun Yin, Jennifer Brown, et al.

Presenter: Jennifer Ann Woyach MD

Zusammenfassung folgt

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Lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in R/R chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL): Primary analysis of TRANSCEND CLL 004.

Abstract: 7501: Tanya Siddiqi, David Maloney, Saad Kenderian, et al.

Presenter: Tanya Siddiqi, MD

Zusammenfassung folgt

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Results of MOLTO, a multicenter, open label, phase II clinical trial evaluating venetoclax, atezolizumab and obinutuzumab combination in Richter syndrome.

Abstract: 7502: Anna Maria Frustaci, Marco Montillo, Davide Rossi, et al.

Presenter: Anna Maria Frustaci, MD

Zusammenfassung folgt

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Golidocitinib in treating refractory or relapsed peripheral T-cell lymphoma: Primary analysis of the multinational pivotal study results (JACKPOT8).

Abstract: 7503: Qingqing Cai, Jun Zhu, Yuqin Song, et al.

Presenter: Qingqing Cai

Zusammenfassung folgt

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A phase 2 trial of CHOP with anti-CCR4 antibody mogamulizumab for elderly patients with CCR4-positive adult T-cell leukemia/lymphoma.

Abstract: 7504: Ilseung Choi, Makoto Yoshimitsu, Shigeru Kusumoto, et al.

Presenter: Ilseung Choi

Zusammenfassung folgt

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Observation vs. radiotherapy in primary mediastinal B-cell lymphoma patients with complete response to standard immunochemotherapy: The IELSG37 randomized trial.

Abstract: LBA7505: Emanuele Zucca, Andrew Davies, Irina Kryachok, et al.

Presenter: Emanuele Zucca

Zusammenfassung folgt

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Epcoritamab + R² regimen and responses in high-risk follicular lymphoma, regardless of POD24 status.

Abstract: 7506: Reid Merryman, David Belada, Anna Sureda, et al.

Presenter: Reid Merryman MD

Zusammenfassung folgt

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Real-world outcomes of brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) for relapsed or refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL): A CIBMTR subgroup analysis by prior treatment.

Abstract: 7507: Swetha Kambhampati, Nausheen Ahmed, Mehdi Hamadani, et al.

Presenter: Swetha Kambhampati MD

Zusammenfassung folgt

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Very long-term follow-up of rituximab maintenance in young patients with mantle cell lymphoma included in the LYMA trial, a LYSA study.

Abstract: 7508: Clémentine Sarkozy, Catherine Thieblemont, Lucie Oberic, et al.

Presenter: STEVEN LE GOUILL

Zusammenfassung folgt

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POSTER SESSION:

Hematologic Malignancies—Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia