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  • Oral Abstract Session - Kidney and Bladder
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Oral Abstract Session - Kidney and Bladder

Efficacy and safety of atezolizumab plus cabozantinib vs cabozantinib alone after progression with prior immune checkpoint inhibitor (ICI) treatment in metastatic renal cell carcinoma (RCC): Primary PFS analysis from the phase 3, randomized, open-label CONTACT-03 study.

Abstract: LBA4500: Toni Choueiri, Laurence Albiges, Piotr Tomczak, et al.

Presenter: Toni K. Choueiri MD

Zugabe von Atezo zu Cabo verbesserte die klinischen Ergebnisse nicht und führte zu einer erhöhten Toxizität

Die Behandlungsmöglichkeiten nach Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer ICI-Therapie sind laut den Studienautoren begrenzt, können aber Einzelwirkstoff-TKIs wie Cabozantinib (Cabo) umfassen. CONTACT-03 untersuchte Anti-PD-L1-Atezolizumab (Atezo) + Cabo im Vergleich zu Cabo allein bei Patienten (pts) mit metastasiertem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung während oder nach einer vorherigen ICI-Behandlung fortgeschritten ist. Es handelt sich um die erste randomisierte Phase-3-Studie, die den Nutzen einer ICI-Rechallenge durch direkte Zugabe zu einem Kontrollarm untersucht.

Studienanlage (NCT04338269):

  • CONTACT-03 nahm Patienten mit histologisch gesichertem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom (cc) oder Nierenzellkarzinom (non-cc) auf, die während oder nach einer ICI-Behandlung fortgeschritten waren, unabhängig vom PD-L1-Status.
  • Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 auf Atezo (1200 mg IV q3w) plus Cabo (60 mg oral qd) oder Cabo allein.
  • Stratifizierungsfaktoren waren IMDC-Risikofaktoren (0 vs. 1-2 vs. ≥3), die jüngste ICI-Therapielinie (adjuvant vs. 1L vs. 2L) und die Histologie (dominantes cc ohne sarkomatoide Komponente vs. dominantes nicht-cc [papillär oder unklassifiziert] ohne sarkomatoide Komponente vs. cc oder nicht-cc mit sarkomatoider Komponente).

Behandlungsergebnisse:

  • Von den 522 Patienten, die auf Atezo + Cabo (n=263) oder Cabo (n=259) randomisiert wurden, hatten 55% bzw. 51% die letzte ICI in der 1L-Einstellung und 10% bzw. 11% hatten sarkomatoides RCC.
  • Zum Zeitpunkt des Datenstopps betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 15,2 Monate.
  • Mit Atezo + Cabo im Vergleich zu Cabo wurde kein Vorteil in Bezug auf PFS oder OS beobachtet.
  • Die ORR betrug in beiden Gruppen 41 %;
  • die DOR lag bei 12,7 (95% CI: 10,5, 17,4) Monaten mit Atezo + Cabo und 14,8 (95% CI: 11,3, 20,0) Monaten mit Cabo.

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad ¾ traten bei 68 % (177/262) bzw. 62 % (158/256) der sicherheitsrelevanten Patienten auf, die Atezo + Cabo bzw. Cabo erhielten;
  • UE vom Grad 5 traten bei 6 % bzw. 4 % auf.
  • SARs, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 16% der Patienten unter Atezo + Cabo und bei 4% unter Cabo auf.

Fazit:

Die Zugabe von Atezo zu Cabo verbesserte laut den Studienautoren die klinischen Ergebnisse nicht und führte zu einer erhöhten Toxizität bei Patienten mit Nierenzellkarzinom, die während oder nach einer vorangegangenen ICI-Behandlung eine Progression erlitten hatten. Die Autoren mahnen mit diesen Ergebnissen zur Vorsicht gegenüber diesem Ansatz bei anderen Krebsarten.

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Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma: 5-year analysis of KEYNOTE-426.

Abstract: LBA4501: Brian Rini, Elizabeth Plimack, Viktor Stus, et al.

Presenter: Brian I. Rini, MD, FASCO

Weiterhin Unterstützung für den Einsatz von Pembro + Axi als 1L-Standardtherapie für fortgeschrittenes ccRCC

Bei der ersten Zwischenanalyse der randomisierten, offenen Phase-3-Studie KEYNOTE-426 (NCT02853331) zeigte laut den Studienautoren 1L pembro + axi eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR gegenüber Sun bei fortgeschrittenem ccRCC. Die Autoren berichten über die Ergebnisse mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 5 Jahren.

Studienanlage:

  • Erwachsene mit bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ccRCC mit oder ohne sarkomatoide Merkmale, keiner vorherigen systemischen Therapie für metastasiertes ccRCC, KPS ≥70% und ≥1 nach RECIST v1.1 messbare Läsion wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um pembro 200 mg IV Q3W für 35 Dosen (~2 Jahre) + axi 5 mg PO BID oder sun 50 mg PO QD nach einem 4-wk-on/2-wk-off-Schema zu erhalten.

Behandlungsergebnisse:

  • Von 861 eingeschlossenen Patienten wurden 432 zu Pembro + axi und 429 zu Sun zugeteilt.
  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 67,2 Monate (Bereich 60,0-75,0).
  • Die Wirksamkeit für die ITT-Population und die IMDC-Risikountergruppen ist in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.
  • Für Pembro + axi vs. Sonne lagen die 60-Monats-OS-Raten bei 41,9% vs. 37,1% und die 60-Monats-PFS-Raten bei 18,3% vs. 7,3%.
  • Die mediane DOR (Spanne) betrug 23,6 Monate (1,4+ bis 68,6+) für Pembro + axi und 15,3 Monate (2,3-68,3) für sun.
  • Von den Patienten, die die Behandlung abbrachen, erhielten 237/381 Patienten (62,2 %) im Pembro+Axi-Arm und 300/406 Patienten (73,9 %) im Sun-Arm eine anschließende Krebsbehandlung.
  • Die um die nachfolgende Therapie bereinigte HR für das OS betrug 0,67 (95 % CI, 0,52-0,84).
  • Es werden klinische Daten zu Patienten vorgelegt, die 2 Jahre lang mit Pembro behandelt wurden.
  • Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit:

Nach einer Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren hatte Pembro + Axi bei fortgeschrittenem ccRCC einen anhaltenden Vorteil hinsichtlich OS, PFS und ORR gegenüber Sun. Diese Ergebnisse sind laut den Studienautoren die bisher längste Nachbeobachtungszeit für einen Anti-PD-1/L1-Inhibitor + VEGFR-TKI in dieser Patientenpopulation. Sie unterstützen weiterhin den Einsatz von Pembro + Axi als 1L-Standardtherapie für fortgeschrittenes ccRCC.

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Final prespecified overall survival (OS) analysis of CLEAR: 4-year follow-up of lenvatinib plus pembrolizumab (L+P) vs sunitinib (S) in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC).

Abstract: 4502: Robert Motzer, Camillo Porta, Masatoshi Eto, et al.

Presenter: Thomas E. Hutson DO, FACP, PharmD

L+P zeigt weiterhin einen klinisch bedeutsamen Vorteil und untermauert damit die Robustheit der primären Analysedaten von CLEAR

In der Phase-3-Studie CLEAR zeigte laut den Studienautoren L+P klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Vorteile bei PFS (primärer Endpunkt) und OS sowie eine verbesserte ORR im Vergleich zu S bei 1L aRCC (Motzer NEJM 2021). Hier berichten die Autoren über die 4-Jahres-Follow-up-Ergebnisse der endgültigen, vordefinierten OS-Analyse von CLEAR.

Studienanlage (NCT02811861):

  • Therapie-naive Patienten (n=1069) mit aRCC mit klarzelliger Komponente wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten: L 20 mg PO QD + P 200 mg IV Q3W; oder L 18 mg + Everolimus 5 mg PO QD; oder S 50 mg PO QD (4 Wochen on/2 Wochen off).

Stratifizierungsfaktoren waren die geografische Region und die prognostische Risikogruppe des MSKCC.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit (IQR) von 49,8 Monaten (41,4-53,1) für L+P und 49,4 Monaten (41,6-52,8) für S waren 149 bzw. 159 Todesfälle aufgetreten.
  • Der OS-Vorteil von L+P gegenüber S blieb erhalten (HR, 95% CI; 0,79, 0,63-0,99).
  • Das OS war in allen MSKCC-Risikogruppen zugunsten von L+P vs. S (HR, 95% CI; günstig [fav]: 0,89, 0,53-1,50; intermediär [int]: 0,81, 0,62-1,06; schlecht: 0,59, 0,31-1,12).
  • Der PFS-Vorteil von L+P gegenüber S blieb erhalten (HR, 95% CI; 0,47, 0,38-0,57).
  • Das PFS war in allen MSKCC-Risikogruppen zugunsten von L+P gegenüber S (HR, 95% CI; fav: 0,46, 0,32-0,67; int: 0,51, 0,40-0,65; poor: 0,18, 0,08-0,42).
  • Die ORR war bei L+P (71,3 %; vollständiges Ansprechen [CR], 18,3 %) höher als bei S (36,7 %; CR, 4,8 %) (relatives Risiko, 95 % CI; 1,94, 1,67-2,26).
  • Im Vergleich zum S-Arm (246/357, 68,9%) erhielten weniger Patienten im L+P-Arm (181/355, 51,0%) nachfolgende Krebstherapien;
  • 56 (15,8%) bzw. 195 (54,6%) erhielten PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren.
  • Es wird eine Analyse des um nachfolgende Therapien bereinigten OS am Kongress vorgestellt.
  • Das PFS2 war bei L+P länger als bei S (43,3 vs. 25,9 mos; HR, 95% CI; 0,63, 0,51-0,77).

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥3 traten bei 74,1 % bzw. 60,3 % der Patienten in der L+P- bzw. S-Gruppe auf.

Fazit:

L+P zeigt laut den Studienautoren weiterhin einen klinisch bedeutsamen Vorteil gegenüber S in Bezug auf OS, PFS, ORR und CR bei der 1L-Behandlung von Patienten mit aRCC bei einer Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren. Die Daten untermauern damit die Robustheit der primären Analysedaten von CLEAR.

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Overall survival (OS) by response to first-line (1L) induction treatment with atezolizumab (atezo) + platinum/gemcitabine (plt/gem) vs placebo + plt/gem in patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated data from the IMvigor130 OS final analysis.

Abstract: 4503: Enrique Grande, Aristotelis Bamias, Matt Galsky, et al.

Presenter: Enrique Grande MD

Daten darauf hin: cis-behandelte Patienten möglicherweise mit größerem Nutzen aus dem Zusatz von Atezo als carbo-behandelte Patienten

Für Patienten ohne Krankheitsprogression während einer 1L plt-basierten Chemotherapie (Chemo) ist laut den Studienautoren die Erhaltungsimmuntherapie eine neue Behandlungsoption für mUC. In der globalen, randomisierten Phase-III-Studie IMvigor130 wurde 1L Atezo + plt/gem (Arm A) gegenüber Atezo-Monotherapie (Arm B) und Placebo + plt/gem (Arm C) bei Patienten mit mUC untersucht (Galsky Lancet 2020). Die abschließende Analyse zeigte, dass das verbesserte OS in Arm A gegenüber Arm C der Intention-to-Treat (ITT)-Population keine statistische Signifikanz erreichte (Galsky ASCO GU 2023). Hier berichten die Autoren über eine Post-hoc-Analyse, die die OS-Ergebnisse nach Ansprechen während der Atezo/Placebo + Chemo-Induktion" auf der Grundlage der endgültigen OS-Analyse untersucht.

Studienanlage (NCT02807636):

  • Für die Arme A und C wurde die Art der Chemotherapie, die die Patienten erhielten (gem + entweder Cisplatin [cis] oder Carboplatin [carbo]), gemäß Protokoll vorab festgelegt, was auch ein Faktor für die Randomisierung war.
  • Patienten ohne progrediente Erkrankung (PD) durften nach 4 bis 6 Zyklen plt/gem mit Atezo oder Placebo fortfahren.
  • In dieser Post-hoc-Analyse wurde das OS nach der Einleitung (Wk 18) bei Patienten bewertet, die 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie gefolgt von ≥1 Dosis Atezo oder Placebo erhalten hatten und die zu irgendeinem Zeitpunkt (bis einschließlich Wk 18) ein bestes Ansprechen von mindestens stabiler Erkrankung (SD) ohne PD hatten.
  • Das OS nach Fortschreiten der Erkrankung wurde bei Patienten bewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt eine PD hatten (bis einschließlich Woche 18 Tumorbeurteilung).
  • Es wurden auch OS-Analysen nach Art der Chemotherapie durchgeführt.

Behandlungsergebnisse:

  • Die Zeit vom letzten randomisierten Patienten bis zum Datenschnitt betrug 49 Monate (ITT-Gesamtpopulation).
  • Die OS-Verbesserungen zugunsten von Arm A gegenüber C schienen bei den mit cis behandelten Patienten größer zu sein als bei denen mit carbo.
  • In der cis-Untergruppe betrugen die OS-Raten nach 36 Monaten 47% (Arm A) und 34% (Arm C) für Patienten, die während der Induktion mindestens SD erreichten.
  • Weitere Wirksamkeitsdaten werden am Kongress gezeigt.

Fazit:

In dieser Post-hoc-Analyse schien das anfängliche Ansprechen auf die Induktionstherapie keinen Einfluss auf die OS-Ergebnisse zu haben. In Übereinstimmung mit früheren Analysen deuten diese Daten laut den Studienautoren darauf hin, dass cis-behandelte Patienten möglicherweise einen größeren Nutzen aus dem Zusatz von Atezo ziehen als carbo-behandelte Patienten.

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Erdafitinib (ERDA) vs ERDA plus cetrelimab (ERDA+CET) for patients (pts) with metastatic urothelial carcinoma (mUC) and fibroblast growth factor receptor alterations (FGFRa): Final results from the phase 2 Norse study.

Abstract: 4504: Arlene Siefker-Radtke, Thomas Powles, Victor Moreno, et al.

Presenter: Arlene O. Siefker-Radtke MD

Kombination ERDA+CET zeigte klinisch bedeutsame Aktivität und war gut verträglich

Die Autoren untersuchten ERDA+CET bei 1L-, FGFRa- und mUC-Tumoren, um die potenziellen Auswirkungen in dieser Situation zu ermitteln (NCT03473743).

Studienanlage:

  • Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit mUC, empfänglichem FGFRa und messbarer Erkrankung (keine vorherige systemische Therapie für mUC, cis-fähig) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert auf einmal täglich ERDA 8 mg (mit pharmakodynamisch geführter Aufdosierung (UpT) auf 9 mg) oder ERDA 8 mg (keine UpT) + IV CET 240 mg alle 2 Wochen (wks) in den Zyklen 1-4 und 480 mg alle 4 wks danach.

Baseline:

  • Zum Zeitpunkt des Cutoffs wurden 87 Patienten randomisiert und behandelt;
  • 44 erhielten ERDA+CET und 43 ERDA:
  • Das mediane Alter lag bei 69 bzw. 72 Jahren; viszerale Metastasen waren bei 60,0 bzw. 63,6 % vorhanden.

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14,2 Monate (mo).
  • Die ORR für ERDA+CET betrug 54,5 % mit 6 (13,6 %) CRs und einem 12-monatigen OS von 68 %.
  • 11/24 Responder wurden weiter behandelt.
  • Die ORR für ERDA lag bei 44,2 % mit 1 CR und einem 12-monatigen OS von 56 %.
  • Bei 9/19 Respondern war die Behandlung noch nicht abgeschlossen.
  • 4 Patienten in jedem Arm waren PD-L1-positiv.
  • 3/4 (75%) der PD-L1-positiven Patienten sprachen auf ERDA+CET an, gegenüber 0 bei ERDA.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten behandlungsbedingten AEs (jeglicher Grad) waren Hyperphosphatämie (68,9 vs. 83,7%), Stomatitis (59,1 vs. 72,1%) und Diarrhö (45,5 vs. 48,8%) für ERDA+CET bzw. ERDA.
  • Behandlungsbedingte SARs vom Grad ≥3 traten bei 45,5 (ERDA+CET) bzw. 46,5% (ERDA) der Patienten auf.
  • In der ERDA+CET-Studie kam es zu einem behandlungsbedingten Todesfall infolge von Lungenversagen.
  • Das Sicherheitsprofil entsprach dem bekannten Profil für ERDA und CET, wobei die Kombination keine zusätzliche Toxizität aufwies.

Fazit:

Die Kombination ERDA+CET zeigte laut den Studienautoren eine klinisch bedeutsame Aktivität und war gut verträglich. Diese Ergebnisse bei Patienten, die für eine 1L cis-Therapie nicht in Frage kommen, unterstützen die bekannte Wirksamkeit der ERDA-Monotherapie bei FGFRa mUC.

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Study EV-103 dose escalation/cohort A: Long-term outcome of enfortumab vedotin + pembrolizumab in first-line (1L) cisplatin-ineligible locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (la/mUC) with nearly 4 years of follow-up.

Abstract: 4505: Shilpa Gupta, Jonathan Rosenberg, Rana McKay, et al.

Presenter: Shilpa Gupta MD

EV+P weiterhin mit vielversprechenden Überlebenstrends, schnellem und dauerhaftem Ansprechen

Sowohl Enfortumab Vedotin (EV) als auch Pembrolizumab (P) zeigen laut den Studienautoren als Monotherapien einen Überlebensvorteil für Patienten mit vorbehandeltem la/mUC. Die Kombination der beiden Wirkstoffe zeigte in der Studie EV-103 Dose Escalation/Cohort A (DE/A) und Cohort K ein überschaubares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Antitumoraktivität. Hier berichten die Autoren über die aktualisierte Sicherheit, die Wirksamkeit gemäß RECIST v1.1 nach BICR, Überlebensdaten und nachfolgende Therapien für DE/A nach fast 4 Jahren Nachbeobachtungszeit.

Studienanlage (NCT03288545):

  • In DE/A dieser laufenden Phase-1b/2-Studie erhielten 1L-Patienten mit la/mUC, die für Cisplatin nicht in Frage kamen, 3-wöchige Zyklen von EV 1,25 mg/kg (Tag 1, 8) in Kombination mit P (Tag 1).
  • Der primäre Endpunkt war Sicherheit/Verträglichkeit.
  • Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten bestätigte ORR (cORR), DOR, PFS (alle gemäß RECIST v1.1 durch BICR und Prüfarzt) und OS.
  • Die Ergebnisse zur Sicherheit und zur anschließenden Therapie werden ebenfalls vorgestellt.

Behandlungsergebnisse:

  • Es wurden 45 Patienten mit 1L la/mUC (medianes Alter 69 Jahre [51-90]) behandelt.
  • Alle Patienten haben die Behandlung abgebrochen, 18 Patienten befinden sich noch in der Studie (mediane Nachbeobachtung von 47 Monaten).
  • Die cORR nach BICR betrug nach einem Median von 9 Zyklen 73,3% (95% CI: 58,1, 85,4),
  • mit einer DCR von 84,4% (95% CI: 70,5, 93,5) und
  • einer CR-Rate von 15,6%. Die mediane DOR betrug 22,1 Monate (95% CI: 8,38, -), mit einer 12-Monats-DOR von 63,9% (95% CI: 44,19, 78,17).
  • Das mediane PFS betrug 12,7 Monate (95% CI: 6,11, -), mit einem 12-Monats-PFS von 55,0% (95% CI: 38,84, 68,58).
  • Das mediane OS betrug 26,1 Monate (95% CI: 15,51, -), mit einer 12-Monats-OS-Rate von 83,4% (95% CI: 68,25, 91,72).

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, die für EV von besonderem Interesse sind, waren Hautreaktionen (66,7 %), periphere Neuropathie (62,2 %) und Augenbeschwerden (40,0 %).
  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse von besonderem Interesse für P waren schwere Hautreaktionen (24,4 %), Pneumonitis (8,9 %), Kolitis (6,7 %) und Hypothyreose (6,7 %).
  • Das Sicherheitsprofil der Kombination ist überschaubar und bei längerem Follow-up stabil, und es sind keine neuen Sicherheitsbedenken aufgetreten.

Weiterführende Therapien:

  • Sechzig Prozent der Patienten erhielten nachfolgende krebsbezogene Therapien, darunter eine systemische Therapie (48,9%), eine Operation (8,9%) und eine palliative Strahlentherapie (8,9%).
  • Die häufigsten systemischen 2L-Krebstherapien waren P (17,8 %), eine Carboplatin-basierte Therapie (11,1 %) und EV (6,7 %).

Fazit:

EV+P zeigt laut den Studienautoren weiterhin vielversprechende Überlebenstrends mit schnellem und dauerhaftem Ansprechen beim la/mUC, wo eine 1L-Cisplatin-Therapie nicht in Frage kommt. Diese Ergebnisse stimmen mit den zuvor gemeldeten DE/A-Daten nach Einschätzung des Prüfarztes überein. Sie unterstützen die Bewertung von EV+P in laufenden Phase-3-Studien bei UC.

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Adjuvant nivolumab plus ipilimumab vs placebo for patients with localized renal cell carcinoma at high risk of relapse after nephrectomy: Subgroup analyses from the phase 3 CheckMate 914 (part A) trial.

Abstract: 4506: Robert Motzer, Paul Russo, Viktor Grünwald, et al.

Presenter: Robert J. Motzer MD

Fehlender DFS-Vorteil

In Teil A der CheckMate 914-Studie ergab die adjuvante Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab (NIVO+IPI) beim lokalisiertem Nierenzellkarzinom (RCC) keine Verbesserung des DFS im Vergleich zu Placebo (PBO). Es handelte sich um Patienten, bei denen ein hohes Risiko für einen Rückfall nach Nierenentfernung bestand (Motzer RJ, et al. Lancet 2023). Die Autoren haben explorative Analysen durchgeführt, um die Ergebnisse bei wichtigen Untergruppen von Patienten und bei frühzeitigem Absetzen von NIVO+IPI besser zu verstehen.

Studienanlage:

  • Die wichtigsten Einschlusskriterien für die Studie waren eine radikale/partielle Nephrektomie mit negativen Rändern > 4 und ≤ 12 Wochen vor der Randomisierung,
  • eine überwiegend klarzellige Histologie, ein pathologisches TNM-Stadium T2a (Grad [G] 3/4) N0M0, T2b-T4 (jedes G) N0M0 oder ein beliebiges pT (jedes G) N1M0 und
  • keine Anzeichen einer Resterkrankung/Metastasen.
  • Die Patienten in Teil A wurden im Verhältnis 1:1 zu NIVO 240 mg Q2W (× 12) + IPI 1 mg/kg Q6W (× 4) oder einer gleichwertigen PBO für 24 Wochen oder bis zum Rezidiv/unannehmbarer Toxizität randomisiert.

Behandlungsergebnisse:

  • 816 Patienten wurden zu adjuvanter NIVO+IPI (N = 405) oder PBO (N = 411) randomisiert.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,0 Monaten (min. 15,4 Monate) zeigten Subgruppenanalysen einen DFS-Vorteil für NIVO+IPI gegenüber PBO bei Patienten mit Fuhrman-Grad 4 oder sarkomatoiden Merkmalen.
  • Über das DFS nach PD-L1-Expression wird in der Präsentation am Kongress berichtet.
  • Bei Patienten, die > 6 NIVO+IPI-Zyklen erhielten, zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten DFS gegenüber Patienten, die ≤ 6 NIVO+IPI-Zyklen erhielten.
  • Von den 102 Patienten, die ≤ 6 NIVO+IPI-Zyklen erhielten, wiesen 3 % sarkomatoide Merkmale auf, und 20 % hatten Fuhrman-Grad 4;
  • der Behandlungsabbruch bei diesen Patienten war auf die Toxizität des Studienmedikaments (75 %), nicht damit zusammenhängende unerwünschte Ereignisse (AEs; 6 %), auf Wunsch des Patienten (5 %), wegen eines Rezidivs (4 %), wegen Rücknahme der Einwilligung bzw. Nichteinhaltung (4 %) oder aus anderen Gründen (6 %);
  • die meisten Patienten, die ≤ 6 Zyklen NIVO+IPI erhielten, wurden ohne Verzögerung der Anfangsdosis abgesetzt (NIVO, 84 %; IPI, 89 %).
  • In der Gruppe der Patienten, die ≤ 6 NIVO+IPI-Zyklen erhielten, wurden bei 35 % der Patienten (Grad ≥ 3, 63 %) SARs von Grad 1-2 gemeldet, und 31 % der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von SARs von Grad 1-2 ab (Grad ≥ 3, 44 %).

Fazit:

Explorative Analysen deuten darauf hin, dass Tumorgrad und sarkomatoide Merkmale die Ergebnisse der adjuvanten NIVO+IPI-Behandlung beeinflussen. Die begrenzte NIVO+IPI-Exposition (≤ 6 Zyklen) und der Abbruch wegen geringgradiger SARs könnten laut den Studienautoren zum fehlenden DFS-Vorteil beigetragen haben, der in CheckMate 914 Teil A beobachtet wurde: NCT03138512.

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Multicenter randomized phase III trial of dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (dd-MVAC) or gemcitabine and cisplatin (GC) as perioperative chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer (MIBC): Overall survival (OS) data at 5 years in the GETUG/AFU V05 VESPER trial.

Abstract: LBA4507: Christian Pfister, Gwenaelle Gravis, Aude Flechon, et al.

Presenter: Christian Pfister

Dosisdichte MVAC mit besserem OS nach 5 Jahren und signifikanter Verbesserung der DSS gegenüber GC in der perioperativen Behandlung von MIBC

Die optimale perioperative Chemotherapie für Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs steht laut den Studienautoren noch zur Diskussion.

Studienanlage (NCT01812369):

  • Es wurden 500 Patienten in 28 französischen Zentren randomisiert und erhielten entweder 4 Zyklen GC alle 3 Wochen oder 6 Zyklen dd-MVAC alle 2 Wochen vor der Operation (neoadjuvante Gruppe) oder nach der Operation (adjuvante Gruppe).
  • Die Autoren berichten über die abschließende Analyse der Phase-III-Studie VESPER mit den Daten zum Gesamtüberleben (OS) nach 5 Jahren Nachbeobachtung ab Randomisierung.

Behandlungsergebnisse:

  • 437 Patienten (88 %) erhielten eine neoadjuvante Chemotherapie,
  • 60 % der Patienten erhielten die geplanten 6 Zyklen in der dd-MVAC-Gruppe, 84 % erhielten 4 Zyklen in der GC-Gruppe, danach wurden 91 % bzw. 90 % der Patienten operiert.
  • Der Median der Nachbeobachtungszeit betrug 5 Jahre und 3 Monate, und es wurden 190 Todesfälle innerhalb von 5 Jahren nach Abschluss der Studie gemeldet.
  • Das OS nach 5 Jahren war im dd-MVAC-Arm verbessert (64% vs. 56%, HR=0,77 (95% CI, 0,58-1,03), p=0,078),
  • ebenso wie das krankheitsspezifische Überleben (DSS) (5-Jahres-Rate: 72 % gegenüber 59 %, HR=0,63 (95 % CI, 0,46-0,86), p=0,004).
  • Die Haupttodesursache war das Fortschreiten des Blasenkrebses (83 %), andere Ursachen waren kardiovaskuläre Ereignisse (4,2 %), toxische Todesfälle (2,1 %), Zweitkrebs (2,1 %), andere (4,7 %) und nicht dokumentierte Todesfälle (4,2 %).
  • In der neoadjuvanten Gruppe war das OS in der dd-MVAC-Gruppe signifikant besser (5-Jahres-Rate: 66% vs. 57%, HR=0,71 (95% CI, 0,52-0,97), p=0,032) und
  • auch die DSS (5-Jahres-Rate: 75% vs. 60%, HR=0,56 (95% CI, 0,39-0,80), p=0,001).
  • In der adjuvanten Gruppe waren die Ergebnisse aufgrund der begrenzten Stichprobengröße (n=56) nicht schlüssig.

Fazit:

Dosisdichte MVAC führte laut den Studienautoren  zu einem besseren OS nach 5 Jahren und zu einer signifikanten Verbesserung der DSS gegenüber GC in der perioperativen Behandlung von MIBC.

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SWOG S1011: A phase III surgical trial to evaluate the benefit of a standard versus an extended lymphadenectomy performed at time of radical cystectomy for muscle invasive urothelial cancer.

Abstract: 4508: Seth Lerner, Catherine Tangen, Robert Svatek, et al.

Presenter: Seth P. Lerner MD

ELND mit einer höheren Morbidität und einer höheren perioperativen Mortalität verbunden

S1011 untersuchte laut den Studienautoren die Hypothese, dass eine erweiterte Lymphadenektomie (ELND) im Vergleich zur Standard-LND bei Patienten mit lokalisiertem muskelinvasivem Blasenkrebs (MIBC), die sich einer radikalen Zystektomie (RC) unterziehen, mit einem verbesserten krankheitsfreien und Gesamtüberleben (DFS, OS) verbunden ist (NCT01224665).

Studienanlage:

  • Die in Frage kommenden Patienten mit cT2-4a N0-2 wurden nach Erhalt und Art der neoadjuvanten Chemotherapie (NAC), T2 vs. T3-4a und PS 0-1 vs. 2 stratifiziert.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, nachdem bei der intraoperativen Exploration festgestellt wurde, dass sie keine Erkrankung außerhalb des Beckens hatten.
  • Alle Patienten unterzogen sich dann einer standardmäßigen bilateralen LND im Beckenbereich, einschließlich der äußeren und inneren iliakalen und obturatorischen LN.
  • Bei Randomisation in den experimentellen Arm, wurde zusätzlich eine ELND bis mindestens zur Aortenbifurkation durchgeführt, einschließlich gemeinsamer iliakaler (CI), präsakraler und präsakraler Knoten.
  • Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Patienten im ELND-Arm ein um 10 % verbessertes 3-Jahres-DFS aufweisen würden, verglichen mit geschätzten 55 % für Patienten im SLND-Arm (HR = 0,72).

Baseline:

36 Chirurgen an 27 Standorten in den USA und Kanada wurden vor der Rekrutierung von Patienten zugelassen, 658 wurden vom 8.11. bis 2.17. registriert, und 618 in Frage kommende Patienten wurden zu ELND (n=292) oder SLND (n=300) randomisiert.

Der Median der Lebenserwartung betrug in beiden Gruppen 6,1 Jahre.

Das Durchschnittsalter lag bei 69 Jahren, 21 % waren weiblich und 9 % waren nicht weiß.

Das klinische Stadium war in beiden Gruppen ausgewogen: T2 (71 %) und T3-4a (29 %).

In beiden Gruppen erhielten 57 % NAC.

Das pathologische T-Stadium war <T2 in 39% in S und 37% in E und ³ T2 in 61% bzw. 63%.

Behandlungsergebnisse:

  • Der Median der entfernten Lymphknoten war bei ELND höher als bei SLND (41 gegenüber 25), aber es gab keinen Unterschied bei der Knotenmetastasierung (26% gegenüber 24%).
  • Mehr ELND-Patienten hatten N2 oder N3.
  • Bei der ELND traten im Vergleich zur SLND häufiger G3-4-Erkrankungen auf: 16 % gegenüber 8 %.
  • Todesfälle innerhalb von 90 Tagen nach der RC traten bei 26 (4,4 %) Patienten auf, darunter 16 bei ELND gegenüber 9 bei SLND.
  • Es gab keinen Unterschied im DFS zwischen E- und S-Armen (HR 1,10; 95% CI 0,87, 1,42), 1-seitige LR p=0,82. Die OS-Ergebnisse waren ähnlich (HR 1,15; 95% CI 0,89, 1,48), 1-seitige LR p=0,87.

Fazit:

Patienten mit MIBC, die sich einer RC- und ELND-Behandlung unterzogen, hatten laut den Studienautoren eine höhere Knotenausbeute und ein höheres pathologisches N-Stadium. Es gab keinen signifikanten DFS- oder OS-Vorteil im Vergleich zu Patienten, die sich einer SLND unterzogen. ELND war zudem mit einer höheren Morbidität und einer höheren perioperativen Mortalität verbunden.

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POSTER SESSION:

Poster Discussion Session - Kidney and Bladder

Long-term outcomes of pembrolizumab (pembro) in combination with gemcitabine (gem) and concurrent hypofractionated radiation therapy (RT) as bladder sparing treatment for muscle-invasive urothelial cancer of the bladder (MIUC): A multicenter phase 2 trial.

Abstract: 4509 | Poster Bd #: 1: Minas Economides, Matthew Milowsky, Peter O'Donnell, et a.

Presenter: Minas P. Economides MD

TMT in Kombination mit Pembro gut verträglich mit weiterhin vielversprechenden frühen Ergebnisdaten

Die trimodale Therapie (TMT) ist eine Standardbehandlungsoption für MIUC. Die Autoren berichteten bereits über eine frühe Analyse einer Phase-II-Studie mit Pembro als Ergänzung zur Standard-TMT mit maximaler transurethraler Resektion des Blasentumors (TURBT), hypofraktionierter RT und zweimal wöchentlichem Gem (ASCO 2021). Hier stellen sie aktualisierte Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Studienanlage (NCT02621151):

  • In diese multizentrische Phase-2-Studie wurden Patienten mit klinischem T2-T4aN0M0 MIUC aufgenommen, die für eine radikale Zystektomie nicht in Frage kamen oder diese ablehnten, einen ECOG PS 0/1 und eine eGFR≥30 cc/min hatten.
  • Die Patienten erhielten Pembro 200 mg IV x 1, gefolgt von einer maximalen TURBT und dann eine Ganzblasen-RT (52 Gy/20 fx) mit zweimal wöchentlichem Gem 27 mg/m2 und Pembro alle 3 Wochen x 3 Behandlungen.
  • Das Ansprechen wurde alle 12 Wochen nach der RT mittels CT/MRI, Tumorbettbiopsie und Zytologie beurteilt.

Studienergebnisse:

  • Zwischen 5/2016 und 6/2022 wurden 54 Patienten (medianes Alter 74 Jahre, 72 % männlich, 83 % kaukasisch; klinisches Stadium: 74 % T2, 22 % T3 und 4 % T4) an 5 Institutionen eingeschlossen.
  • Der PD-L1-Status war bei 43 Patienten verfügbar, und 21 Patienten (49 %) hatten einen modifizierten Proportions-Score≥10.
  • Sechsundvierzig (88%) Patienten schlossen die gesamte Therapie ab.
  • 1/54 (2%), 3/54 (6%) und 4/54 (7%) brachen RT/Gem, Gem bzw. Pembro ab, am häufigsten aufgrund von Toxizität.
  • 6 Patienten (11%) unterzogen sich einer erneuten Zystektomie.
  • Bis 6/2022, mit einer medianen FU von 23 Monaten (1,6- 62,7), gab es 12 (22%) Tumorrezidive (3 MIUC, 5 lokoregionale, 4 entfernte).
  • 4 Patienten (7%) hatten nur nicht-muskelinvasive Rezidive.
  • Die Ergebnisse der Wirksamkeit sind dargestellt.
  • 10 Patienten starben während des Studienzeitraums (18 %; 3 aufgrund des Fortschreitens der Krankheit, 1 aufgrund von Behandlungstoxizität und 6 aus nicht näher bekannten Gründen).

Verträglichkeit:

  • In unserer aktualisierten Analyse gab es keine neuen Sicherheitssignale:
  • Bei 13 Patienten (24 %) traten 17 SARs des Grades 3 oder höher auf (Zytopenien [n=7], Kolitis [n=5], Zystitis [n=2], Polyneuropathie, Müdigkeit, Hypokaliämie [n=1, jeweils]).
  • Zu den immunbedingten SARs vom Grad 3 oder höher gehörten 2 Patienten mit Kolitis, 1 Patient mit Polyneuropathie und 1 Patient mit Kolonperforation vom Grad 5.

Fazit:

TMT in Kombination mit Pembro wurde laut den Studienautoren gut vertragen und zeigt weiterhin vielversprechende frühe Ergebnisdaten.

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Tumour factors and the variation in non-muscle invasive bladder cancer recurrence after transurethral resection surgery between sites: Results from the RESECT study.

Abstract: 4510 | Poster Bd #: 2: Fortis Gaba, Kevin Gallagher, Nikita Bhatt, et al.

Presenter: Fortis Gaba

Frühe Rezidivrate von NMIBC nach einer TURBT-Operation variiert signifikant zwischen Standorten

Ziel der Studie ist festzustellen ob es signifikante Unterschiede in Bezug auf das frühe Wiederauftreten nach einer transurethralen Resektion (TURBT) zwischen den an der RESECT-Studie (NCT05154084) teilnehmenden Zentren gibt, nachdem die Tumormerkmale berücksichtigt wurden.

Studienanlage:

  • Eine internationale, multizentrische Beobachtungsstudie.
  • Es wurde ein logistisches Regressionsmodell mit gemischten Effekten mit Tumorgröße, Tumoranzahl, Tumorgrad und Tumorstadium als feste Effekte und dem Standort als Zufallseffekt angepasst.
  • Eingeschlossen wurden Fälle mit erstem, mutmaßlich nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs (NMIBC), bei denen eine TURBT durchgeführt wurde.
  • Ausgeschlossen wurden Fälle, bei denen die erste Nachuntersuchung noch nicht abgeschlossen war.
  • Standorte wurden ausgeschlossen, wenn sie nicht mindestens 10 Fälle mit einer ersten Kontrolluntersuchung aufwiesen.

Studienergebnisse:

  • Nach den Ausschlüssen wurden 186 Standorte (Vereinigtes Königreich: 80; Europa: 59; Nordamerika: 18; Asien: 17; Afrika 7; Südamerika: 3; Ozeanien: 2) mit insgesamt 4597 Fällen (durchschnittlich 25 Fälle) in die Studie aufgenommen.
  • Die mittlere Rezidivrate pro Lokalisation betrug 12 % (IQR 0-22) für niedriggradige Tumore und 27 % (IQR 13-42) für hochgradige Tumore.
  • Nach Kontrolle von Tumorgröße, -anzahl, -stadium und -grad (die alle signifikant und unabhängig voneinander mit einem frühen Wiederauftreten assoziiert sind) gab es eine signifikante Restvariation, die auf die Lokalisation zurückzuführen war (p<0,0001, Intraklassen-Korrelation, 0,1).
  • Durch die Anpassung an die Lokalisation verbesserte sich das Regressionsmodell von einer Fläche unter der Empfängerbetriebskurve von 0,66 auf 0,74.
  • Die anfängliche Analyse der chirurgischen und perioperativen Praktiken zeigte große Unterschiede, wobei in durchschnittlich 75 % (IQR 66-92) der Fälle pro Standort eine Detrusor-Muskelresektion und in 42 % (IQR 17-58) eine einmalige Instillation einer intravesikalen Chemotherapie durchgeführt wurde.
  • Weitere Unterschiede in der operativen und perioperativen Praxis wurden durch Umfragen ermittelt.

Fazit:

Die frühe Rezidivrate von NMIBC nach einer TURBT-Operation variiert signifikant zwischen den Standorten. Dies kann laut den Studienautoren nicht durch die derzeit bekannten Tumormerkmale erklärt werden lässt. Die Autoren haben Unterschiede in der chirurgischen Technik und der perioperativen Praxis identifiziert, die sich hierauf auswirken könnten.

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Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) alterations in PROOF 302: A phase III trial of infigratinib (BGJ398) as adjuvant therapy in patients (pts) with invasive urothelial carcinoma (UC).

Abstract: 4511 | Poster Bd #: 3: Petros Grivas, Siamak Daneshmand, Vladimir Makarov, et al.

Presenter: Petros Grivas MD, PhD

Genomische Analyse gibt Aufschluss über die Prävalenz von FGFR3-Veränderungen

Eine radikale Operation mit oder ohne (neo)adjuvante Chemotherapie auf Cisplatinbasis [(N)AC] ist Standard bei Patienten mit muskelinvasivem UC der Blase (UBC) oder des oberen Trakts (UTUC). Allerdings sind die Rezidivraten hoch. Da bis zu 70 % der UTUC- und 20 % der UBC-Tumoren FGFR3-Veränderungen aufweisen, ist laut den Studienautoren ein gezielter Angriff auf diesen Signalweg ein rationaler Ansatz. Infigratinib ist ein selektiver FGFR1-3-Inhibitor mit Wirksamkeit bei fortgeschrittener UC mit FGFR3-Veränderungen. PROOF 302 untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von adjuvantem Infigratinib vs. Placebo bei Patienten mit invasiver Hochrisiko-UC.

Studienanlage (NCT04197986):

  • PROOF 302 war eine globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie für PTS mit invasivem Hochrisiko-UTUC oder UBC (≤15%) mit FGFR3-Veränderung (d.h. Mutation, Genfusion/Translokation) mit Resttumor (≥ypT2 und/oder ypN+) nach NAC oder PTS, die für eine Cisplatin-basierte AC nicht in Frage kommen oder diese ablehnen, ≤120 Tage nach der Operation.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten Infigratinib 125 mg oder Placebo täglich an den Tagen 1-21 alle 28 Tage über einen Zeitraum von bis zu 52 Wochen oder bis zum Auftreten eines Rezidivs, einer inakzeptablen Toxizität oder zum Tod.

Ergebnisse:

  • Die Autoren stellen die Ergebnisse der Genomanalyse von radikalchirurgischen Geweben von Patienten vor, die mit Hilfe der FoundationOne-Plattform für die Studie untersucht wurden.
  • Von den 617 untersuchten Patienten wiesen 188 (30,5 %) Veränderungen in den Genen FGFR 1-4 auf: 102/237 (43 %) bei UTUC, 85/369 (23 %) bei MIBC und 1/11 (9 %) mit unbekanntem Tumorursprung.
  • Von diesen 188 Patienten war das Durchschnittsalter 74 Jahre (32-90 Jahre), 76 % waren männlich, 55 % hatten UTUC, 44 % UBC.
  • Die genomischen Veränderungen sind dargestellt.
  • Bei UTUC wies FGFR3 56% Einzelnukleotidvariationen (SNV) und Insertionen/Deletionen (INDELS), 40% Amplifikationen und 70% Strukturvarianten (SV) auf.
  • Bei UBC wies FGFR3 44 % SNV und INDELS, 60 % Amplifikationen und 30 % SV auf.

Fazit:

FGFR3-Veränderungen wurden laut den Studienautoren bei nur 19 % aller Patienten in der PROOF-302-Studie festgestellt, einer Studie, die mit UTUC angereichert war: 71/237 (30%) von UTUC und 48/369 (13%) von UBC. Die Studie wurde vom Sponsor vorzeitig abgebrochen, aber die genomische Analyse gibt Aufschluss über die Prävalenz von FGFR3-Veränderungen.

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Impact of histology on the efficacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy for advanced urothelial carcinoma (UC) in the phase 3 KEYNOTE-045 and KEYNOTE-361 trials.

Abstract: 4512 | Poster Bd #: 4: Patrizia Giannatempo, Jean-Pascal Machiels, Naoto Sassa, et al.

Presenter: Patrizia Giannatempo MD

Pembro-Mono: Klinische Aktivität und Sicherheitsprofil unabhängig von der Histologie generell konsistent

Bei Patienten mit fortgeschrittener UC demonstrierte laut den Studienautoren die Pembro-Monotherapie als Erstlinientherapie (1L) in der Phase-3-Studie KEYNOTE-361 (NCT02853305) (Pembro ± platinbasierte Chemotherapie (Chemo) vs. platinbasierte Chemo) und als Zweitlinientherapie in der Phase-3-Studie KEYNOTE-045 (NCT02256436) (Pembro vs. Chemo nach Wahl des Prüfarztes) Antitumoraktivität. In dieser explorativen Analyse wurden Wirksamkeit und Sicherheit der Pembro-Monotherapie nach UC-Histologie in KEYNOTE-361 und KEYNOTE-045 untersucht.

Studienanlage:

  • In die Studie KEYNOTE-361 wurden Patienten mit fortgeschrittener UC ohne vorherige systemische Therapie aufgenommen;
  • in die Studie KEYNOTE-045 wurden Patienten mit fortgeschrittener UC aufgenommen, deren Erkrankung nach einer 1L-Chemotherapie auf Platinbasis fortgeschritten war oder rezidivierte. Reine Übergangszellen (TC) und gemischte, vorherrschende TC-Histologie, wie vom Prüfer beurteilt, waren zugelassen.
  • Die Pembro-Monotherapie wurde in einer Dosis von 200 mg IV Q3W über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung, inakzeptabler Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung in beiden Studien verabreicht.

Baseline:

  • Insgesamt wurden 307 zufällig zugewiesene Patienten (280 [91,2 %] mit reiner TC-Histologie; 27 [8,8 %] mit gemischter vorherrschender TC-Histologie) aus KEYNOTE-361 und 268 Patienten (186 [69,4 %] mit reiner TC-Histologie; 82 [30,6 %] mit gemischter vorherrschender TC-Histologie) aus KEYNOTE-045 eingeschlossen.

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit für beide Studien betrug ≥32 Monate.
  • PFS, ORR, DOR und OS für Pembro waren im Allgemeinen bei Patienten mit gemischter vorherrschender TC-Histologie und bei Patienten mit reiner TC-Histologie ähnlich.
  • Bei den behandelten Patienten traten in KEYNOTE-361 (17,3 % [48/277] reine TC; 18,5 % [5/27] gemischte vorherrschende TC) und KEYNOTE-045 (16,9 % [31/183] reine TC; 17,3 % [14/81] gemischte vorherrschende TC) ähnlich häufig behandlungsbedingte SARs auf.

Fazit:

Die beobachtete klinische Aktivität und das Sicherheitsprofil der Pembro-Monotherapie waren unabhängig von der Histologie bei Patienten mit UC in den Studien KEYNOTE-361 und KEYNOTE-045 generell konsistent. Der geringe Stichprobenumfang in einigen Untergruppen und die begrenzten Daten, die zur Klassifizierung der histologischen Untergruppen zur Verfügung standen, waren laut den Studienautoren Einschränkungen dieser explorativen Analyse.

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Outcomes by complete response to first-line pembrolizumab or platinum-based chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC) in KEYNOTE-361.

Abstract: 4513 | Poster Bd #: 5: Ozgur Ozyilkan, Raymond McDermott, María Juan-Fita, et al.

Presenter: Ozgur Ozyilkan

CRs mit Pembrolizumab beim fortgeschrittenen UC dauerhafter als CRs mit Chemotherapie

In der randomisierten, offenen Phase-3-Studie KEYNOTE-361 (NCT02853305) wurde für Firstline Pembrolizumab ± Chemotherapie gegenüber einer Chemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittener UC keine überlegene Wirksamkeit nachgewiesen. Obwohl nicht formell geprüft, schienen die Überlebensergebnisse bei der Monotherapie mit Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie laut den Studienautoren ähnlich zu sein. In dieser explorativen Post-hoc-Analyse wurden die Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit vollständigem Ansprechen (CR) auf Pembrolizumab oder Chemotherapie in der Studie KEYNOTE-361 untersucht.

Studienanlage:

  • Patienten mit fortgeschrittener UC wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1:1 einer Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab (200 mg intravenös alle drei Wochen über einen Zeitraum von bis zu zwei Jahren) ± Chemotherapie (1000 mg/m2 Gemcitabin an Tag 1 und Tag 8 + Cisplatin [70 mg/m2]
  • oder Carboplatin [Fläche unter der Konzentrationskurve von 5 mg/ml/min] an Tag 1 jedes dreiwöchigen Zyklus)
  • oder einer Chemotherapie allein zugewiesen.
  • Die Patienten wurden nach dem kombinierten PD-L1-Positiv-Score (≥10 vs. <10) und der Wahl des Prüfarztes für Platin (Cisplatin vs. Carboplatin) stratifiziert.

Behandlungsergebnisse:

  • Insgesamt hatten 34 von 307 Patienten (11,1 %) im Pembrolizumab-Arm und 43 von 352 Patienten (12,2 %) im Chemotherapie-Arm eine CR.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit (Zeit von der Randomisierung bis zum Stichtag) für Patienten mit CR betrug 30,7 Monate (Bereich 22,6-42,3).
  • Die mediane DOR wurde im Pembrolizumab-Arm nicht erreicht (NR; Bereich, 4,4+ bis 36,1+ Monate) und im Chemotherapie-Arm 12,8 Monate (Bereich, 2,1+ bis 36,3+); 75,5% bzw. 37,1% der Patienten blieben ≥24 Monate in CR.
  • Das mediane PFS betrug NR (95% CI, 30,3-NR) mit Pembrolizumab und 15,1 Monate (95% CI, 8,8-NR) mit Chemotherapie (HR, 0,32 [95% CI, 0,15-0,70]).
  • Die geschätzten 24-Monats-PFS-Raten lagen bei 75,5 % in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 42,2 % in der Chemotherapie-Gruppe.
  • Das mediane OS betrug NR (95% CI, NR-NR) mit Pembrolizumab und NR (95% CI, 25,1-NR) mit Chemotherapie (HR, 0,20 [95% CI, 0,06-0,70]).
  • Die geschätzten 24-Monats-OS-Raten lagen bei 94,1 % in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 69,5 % in der Chemotherapie-Gruppe.
  • Insgesamt kam es bei 9 Patienten (26,5 %) in der Pembrolizumab-Gruppe und bei 21 Patienten (48,8 %) in der Chemotherapie-Gruppe zu einem Fortschreiten der Erkrankung nach einer anfänglichen CR.
  • Von den Patienten, die eine CR erreichten, erhielten 2 Patienten (5,9 %) in der Pembrolizumab-Gruppe und 22 Patienten (51,2 %) in der Chemotherapie-Gruppe eine weitere Therapie.

Fazit:

Diese explorative Post-hoc-Analyse deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass CRs mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittener UC dauerhafter waren als CRs mit Chemotherapie, mit entsprechend längerem PFS und OS.

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Safety analysis by UGT1A1 status of TROPHY-U-01 cohort 1, a phase 2 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with metastatic urothelial cancer (mUC) who progressed after platinum (PT)-based chemotherapy and a checkpoint inhibitor (CPI).

Abstract: 4514 | Poster Bd #: 6: Yohann Loriot, Daniel Petrylak, Arash Rezazadeh, et al.

Presenter: Scott T. Tagawa MD, FASCO, FACP, MS

Sicherheitsprofil von sacituzumab govitecan stimmt mit früheren Berichten überein

SG, ein Anti-Trop-2 Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, erhielt laut den Studienautoren von der FDA eine beschleunigte Zulassung für Patienten mit mUC, die zuvor mit einer PT-basierten Chemotherapie und einem CPI behandelt wurden. Die Zulassung basierte auf der zulassungsrelevanten TROPHY-U-01-Kohortenstudie mit 113 Patienten, in der SG eine objektive Ansprechrate (ORR) von 27 %, ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 10,9 Monaten und ein überschaubares Sicherheitsprofil (mediane Nachbeobachtungszeit 9,1 Monate [Bereich 0-19,9], Tagawa et al. JCO 2021) zeigte. Derzeit läuft eine Phase-3-Bestätigungsstudie TROPiCS-04 (NCT04527991). Hier berichten die Autoren über aktualisierte Sicherheitsergebnisse nach UGT1A1-Status.

Studienanlage (NCT03547973):

  • Die Patienten der Kohorte 1 waren ≥18 Jahre alt, hatten eine Progression der UC nach PT und CPI und einen ECOG PS 0-1.
  • Die Patienten erhielten SG 10 mg/kg an D1 und D8 von 21-D-Zyklen (Wachstumsfaktor war nach Ermessen des Prüfers erlaubt).

Baseline:

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit der behandelten Patienten (N=113) lag bei 10,5 Monaten (Spanne 0,3-40,9).
  • Wie bereits berichtet, waren die Patienten mit durchschnittlich 3 vorangegangenen Therapien stark vorbehandelt (78 % männlich; mittleres Alter 66 Jahre; 66 % mit viszeralen Metastasen).
  • Zu den bekannten Begleiterkrankungen gehörten chronische Nierenerkrankungen (12 %), koronare Herzkrankheiten (10 %), Myokardinfarkt (8 %) und Diabetes mellitus II (8 %).
  • Insgesamt hatten 94% der behandelten Patienten (n=106) einen auswertbaren UGT1A1-Status (Wildtyp [*1|*1], n=45 [42%]; heterozygot [*1|*28], n=47 [44%]; und homozygot [*28|*28], n=14 [13%]).

Verträglichkeit:

  • Gr ≥3 TRAEs traten bei 62% der Wildtyp-Patienten, 60% der heterozygoten und 79% der homozygoten Patienten auf.
  • Die Inzidenz behandlungsbedingter Gr-Diarrhoe lag bei 53 %, 72 % bzw. 71 %, einer Gr-Neutropenie bei 38 %, 55 % bzw. 50 % und einer Gr-Anämie bei 38 %, 32 % bzw. 29 %. Die Inzidenz von behandlungsbedingter Gr ≥3-Diarrhoe lag bei 4 %, 15 % bzw. 7 %; Gr ≥3-Neutropenie lag bei 31 %, 36 % bzw. 50 %; und Gr ≥3-Anämie lag bei 13 %, 19 % bzw. 29 %.
  • TRAEs führten bei 7%, 6% bzw. 14% der Patienten mit Wildtyp-, heterozygotem bzw. homozygotem Status zum Absetzen der SG;
  • die Inzidenz der SG-Unterbrechung lag bei 42%, 43% bzw. 71% und die Inzidenz der SG-Dosisreduktion bei 38%, 34% bzw. 43%.
  • Das Auftreten von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TRAEs) des Grades (Gr) ≥3 und der Abbruch der Behandlung stimmten mit früheren Berichten überein.

Fazit:

Bei längerer Nachbeobachtung stimmte das Sicherheitsprofil der SG mit früheren Berichten überein. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen variierte zwischen den UGT1A1-Untergruppen, wobei Dosisunterbrechungen häufiger bei homozygoten Patienten beobachtet wurden. Es handelte sich um eine explorative Analyse mit relativ geringen Zahlen in jeder Untergruppe.

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Estimated net benefit of avelumab (AVE) + best supportive care (BSC) vs BSC alone for patients (pts) with advanced urothelial carcinoma (aUC) using a quality-adjusted time without cancer symptoms or toxicity (Q-TWiST) analysis.

Abstract: 4515 | Poster Bd #: 7: Thomas Powles, Paul Cislo, Melissa Kirker, et al.

Presenter: Thomas Powles

AVELUMAB + BSC: Längere Q-TWiST, langsamere Progredienz, längeres OS

Die JAVELIN Bladder 100 (JB-100)-Studie (NCT02603432) zeigte laut den Studienautoren , dass die Behandlung mit AVE-Erstlinien-Erhaltungstherapie (1LM) + BSC das OS und das PFS im Vergleich zu BSC allein bei Patienten mit aUC, die nach einer 1L-Chemotherapie auf Platinbasis nicht fortgeschritten waren, signifikant verlängerte. In dieser Post-hoc-Analyse wurden von den Autoren die JB-100-Daten verwendet, um die Unterschiede zwischen den Behandlungen mit Hilfe einer Q-TWiST-Analyse zu bewerten, einem integrierten Maß, das Wirksamkeit, Sicherheit und PROs in einem einzigen Wert zusammenfasst.

Studienanlage:

  • Das mittlere OS wurde in drei Gesundheitszustände unterteilt:
    • Zeit mit einer Gesamttoxizität von Grad ≥3 (TOX) vor dem Fortschreiten der Erkrankung,
    • Zeit ohne Gesamttoxizität von Grad ≥3 oder Symptome eines Fortschreitens der Erkrankung (TWiST) und
    • Zeit nach dem Fortschreiten der Erkrankung oder einem Rückfall (REL).
  • Um die gleiche Beobachtungszeit für jeden Arm zu gewährleisten, wurde die Analysezeit auf einen Zeitraum von 47,7 Monaten ab der Randomisierung beschränkt, was der kürzeren Nachbeobachtungszeit zwischen den Armen entsprach.
  • Es wurde eine Reihe von Nutzwerten untersucht und mit der Zeit in jedem Gesundheitszustand gewichtet und dann summiert, um Q-TWiST zu schätzen und Unterschiede in der Lebensqualität zu berücksichtigen.
  • Es wurden auch die mittleren Unterschiede zwischen den Behandlungen für jeden Gesundheitszustand berechnet.

Studienergebnisse:

  • Die Zeit in TOX war mit AVE + BSC etwas länger als mit BSC allein;
  • die Zeit in TWiST war jedoch mit AVE + BSC viel länger.
  • Die Zeit in REL mit AVE + BSC scheint im Vergleich zu BSC allein kürzer zu sein, da die Patienten mehr Zeit im progressionsfreien Zustand verbrachten, was zu weniger Zeit in REL führte.
  • Unabhängig von der Bandbreite der Nutzwerte, die für jeden Gesundheitszustand untersucht wurden, war die Q-TWIST-Schätzung mit AVE + BSC immer länger, wobei die mittleren Unterschiede zwischen 3,7 und 7,1 Monaten lagen (95 % CI nicht einschließlich 1).

Fazit:

Die Patienten, die AVE + BSC erhielten, wiesen laut den Studienautoren  eine durchweg längere Q-TWiST auf (im Vergleich zu BSC allein), was auf einen Nettonutzen hindeutet. Patienten, die AVE + BSC erhielten, erreichten eine längere qualitätsangepasste Zeit, indem sie langsamer fortschritten (kürzere REL) und länger lebten (längeres OS). Der Q-TWiST-Vorteil spiegelt das Sicherheitsprofil von AVE im Zusammenhang mit einem Überlebensvorteil.

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Long-term safety of avelumab first-line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (aUC) in the JAVELIN Bladder 100 trial.

Abstract: 4516 | Poster Bd #: 8: Joaquim Bellmunt, Jeanny Aragon-Ching, Miguel Climent, et al.

Presenter: Joaquim Bellmunt MD, PhD

Akzeptables Langzeit-Sicherheitsprofil von Avelumab 1L zur Erhaltungstherapie bestätigt, untermauert die Verwendung bis zum Fortschreiten der Erkrankung

In der Phase-3-Studie JAVELIN Bladder 100 (NCT02603432) wurde bei Patienten mit aUC ohne Fortschreiten der Erkrankung nach einer 1L-Chemotherapie auf Platinbasis laut den Studienautoren das OS und das PFS mit Avelumab 1L-Erhaltungstherapie + best supportive care (BSC) im Vergleich zu BSC allein deutlich verlängert. Das Sicherheitsprofil der Avelumab-1L-Erhaltungstherapie entsprach dem früherer Avelumab-Monotherapiestudien. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale und keine nachteiligen Auswirkungen auf die Lebensqualität festgestellt. Damit wurde die Avelumab-1L-Erhaltungstherapie in die internationalen Leitlinien als Standardbehandlung aufgenommen. Die Autoren berichten über post-hoc-Sicherheitsanalysen nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 2 Jahren.

Studienanlage:

  • In Frage kamen Patienten mit inoperablem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC ohne Progression nach einer 1L-Chemotherapie auf Platinbasis.
  • Hier wurden die Patienten analysiert, die eine Behandlung im Avelumab + BSC-Arm erhielten.
  • Die Studienbehandlung wurde bis zur bestätigten Progression, inakzeptablen Toxizität oder bis zum Widerruf der Einwilligung fortgesetzt.

Ergebnisse:

  • Bei Datenschluss betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Avelumab-Gruppe 38,0 Monate.
  • Bei 344 Patienten, die ≥1 Dosis Avelumab erhielten, lag die mediane Behandlungsdauer bei 5,8 Monaten (Spanne 0,5-49,7) und
  • die mediane Anzahl der Infusionen bei 11,5 (Spanne 1,0-106,0).

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades traten bei 269 Patienten (78,2 %) auf.
  • TRAEs des Grades ≥3 traten bei 67 Patienten (19,5%) auf; die häufigsten (>2%) waren erhöhte Lipase (n=12; 3,5%) und erhöhte Amylase (n=8; 2,3%).
  • 40 Patienten (11,6 %) hatten eine TRAE, die zum Absetzen von Avelumab führte.
  • Immunbedingte AEs (irAEs) traten bei 111 Patienten (32,3 %) mit einem beliebigen Grad und bei 26 Patienten (7,6 %) mit einem Grad ≥3 auf.
  • Die häufigsten Kategorien von irAEs (jeder Grad in >5%) waren Schilddrüsenstörungen (n=44; 12,8%) und immunbedingter Hautausschlag (n=37; 10,8%);
  • die häufigsten Kategorien von irAEs des Grades ≥3 (>1%) waren immunbedingter Hautausschlag und Hepatitis (jeweils n=5; 1,5%).
  • Schwerwiegende irAEs traten bei 18 Patienten (5,2 %) auf, von denen die immunbedingte Nephritis/Nierenfunktionsstörung (n=4; 1,2 %) die häufigste Kategorie war.
  • 21 Patienten (6,1 %) hatten eine irAE, die zum Absetzen von Avelumab führte;
  • die häufigsten Kategorien (>1 %) waren immunbedingte Hepatitis und Nephritis/Nierenfunktionsstörung (jeweils n=4; 1,2 %).
  • Bei 118 Patienten, die ≥12 Monate mit Avelumab behandelt wurden, traten nach 12 Monaten bei 27 Patienten (22,9 %) irAEs auf, darunter 5 (4,2 %) irAEs des Grades ≥3.
  • Die häufigste Kategorie von irAEs, die nach 12 Monaten auftraten (jeder Grad in >5%), war immunbedingter Hautausschlag (n=12; 10,2%).
  • Keine Kategorie von Grad ≥3 irAEs trat nach 12 Monaten bei mehr als 1 Patient auf.

Fazit:

TRAEs oder irAEs vom Grad ≥3 traten bei einem relativ geringen Anteil der Patienten auf. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale bei längerer Behandlung festgestellt. Die Post-hoc-Analysen von JAVELIN Bladder 100 bestätigen somit laut den Studienautoren das akzeptable Langzeit-Sicherheitsprofil von Avelumab 1L zur Erhaltungstherapie und untermauern die Verwendung der 1L-Erhaltungstherapie mit Avelumab bis zum Fortschreiten der Erkrankung als Standardbehandlung für Patienten mit aUC ohne Fortschreiten der Erkrankung nach einer 1L-Chemotherapie auf Platinbasis.

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The impact of surgery on patients with VHL-associated tumors: An international patient survey.

Abstract: 4517 | Poster Bd #: 9: Murali Sundaram, Christian Atkinson, Joshua Mann, et al.

Presenter: Gavin Taylor-Stokes

Operation wirkt sich negativ auf das Leben der Patienten aus

Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL) ist laut den Studienautoren eine seltene erbliche neoplastische Störung infolge Mutationen im VHL-Gen. Die Behandlungsmöglichkeiten beschränken sich auf mehrere Operationen, die zwischen regelmäßigen Scans, beobachtendem Abwarten und Therapien, die die Organfunktionen erhalten, verteilt sind.

Studienanlage:

  • Es wurde eine internationale Querschnittserhebung bei Patienten in den Vereinigten Staaten (US), Kanada (CA), dem Vereinigten Königreich (UK), Frankreich (FR) und Deutschland (DE) durchgeführt.
  • Die Patienten wurden über die VHL-Allianz rekrutiert;
  • Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war, dass die Patienten an einem Nierenzellkarzinom (RCC), einem neuroendokrinen Tumor der Bauchspeicheldrüse (pNET) und/oder einem Hämangioblastom des zentralen Nervensystems (ZNS-Hb) erkrankt waren.
  • Zu den erhobenen Daten gehörten demografische Angaben, Auswirkungen der letzten Operation auf Aspekte des Zustands (Skala von 1 bis 7, wobei 1 für eine starke Verschlechterung und 7 für eine starke Verbesserung steht), Behandlungsziele (die 3 wichtigsten Ziele aus einer Liste von 11) und die Präferenz des Patienten für die Behandlung.
  • Den Patienten wurden zwei Szenarien vorgelegt: abwarten und möglicherweise operieren oder eine einmal täglich einzunehmende Tablette einnehmen, um eine mögliche Operation hinauszuzögern.

Umfrageergebnisse:

  • 220 Patienten (68,2 % weiblich, mittleres Alter 40,0 Jahre, mittlere Krankheitsdauer 15,8 Jahre) aus den USA (n=108), Kalifornien (n=37), Großbritannien (n=21), Frankreich (n=3) und Deutschland (n=51) nahmen an der Studie teil.
  • 146 Patienten berichteten über RCC (66,4%), n=122 über pNET (55,5%) und n=190 über ZNS-Hb (86,4%).
  • Zu den vier häufigsten Symptomen der Patienten gehörten Nierenzysten (n=82, 37,3%), Taubheitsgefühl (n=59, 26,8%), Schwindel (n=56, 25,5%) und Müdigkeit/Energiemangel (n=54, 24,5%).
  • 205 (93,2 %) Patienten waren bereits operiert worden; n=171 (77,7 %) hatten mehrere Operationen hinter sich (mittlere Anzahl der Operationen, 4,0).
  • 166 Patienten machten Angaben zu ihrer letzten Operation. Davon gaben die Patienten an, dass sich durch ihre letzte Operation ihre Müdigkeit (51,8 %), ihre psychische Gesundheit (51,2 %) und ihre Fähigkeit, den Alltag zu bewältigen (45,2 %), verschlechtert haben (Note 1-3).
  • 47,3 % der Patienten wählten die Verringerung der Zahl der Operationen als wichtigstes Behandlungsziel,
  • 46,4 % die Möglichkeit, ihr Leben wie gewohnt weiterzuführen,
  • 36,8 % die Notwendigkeit einer Operation hinauszuzögern und
  • 33,2 % eine Verbesserung der Lebensqualität.
  • 73 % der Patienten gaben an, dass sie lieber eine Pille einnehmen würden, die möglicherweise die Zeit bis zur Operation hinauszögern würde, als abzuwarten, ob der Tumor wächst.

Fazit:

Eine Operation wirkt sich negativ auf das Leben der Patienten aus und führt laut den Studienautoren zu einer Verschlechterung ihrer Müdigkeit, ihrer psychischen Gesundheit und ihrer Fähigkeit, den Alltag zu bewältigen. Fast die Hälfte der Patienten wünscht sich eine Behandlung, die die Zahl der Operationen verringert. Mehr als ein Drittel wünscht sich eine Behandlung, die die Notwendigkeit einer Operation hinauszögert. Fast drei Viertel der Patienten würden eine Pille vorziehen, die die Notwendigkeit einer Operation hinauszögern könnte. Behandlungsoptionen, die die Notwendigkeit von Operationen verringern, würden dieser Patientengruppe zugute kommen.

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First-line lenvatinib + pembrolizumab treatment across non-clear cell renal cell carcinomas: Results of the phase 2 KEYNOTE-B61 study.

Abstract: 4518 | Poster Bd #: 10: Chung-Han Lee, Howard Gurney, Vagif Atduev, et al.

Presenter: Chung-Han Lee MD, PhD

Daten unterstützen den Einsatz von Lenva + Pembro als Erstlinientherapie beim mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom

Lenvatinib (Lenva) + Pembrolizumab (Pembro) ist laut Operation wirkt sich negativ auf das Leben der Patienten aus eine Erstlinienbehandlung für das fortgeschrittene klarzellige Nierenzellkarzinom (RCC). Erste Ergebnisse der einarmigen Phase-2-Studie KEYNOTE-B61 (NCT04704219) zeigten die antitumorale Aktivität von Lenva + Pembro bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom, die die Möglichkeit einer Nachbeobachtung von ≥24 Wochen hatten (n=82). Die Autoren berichten über die Ergebnisse der gesamten Kohorte von Patienten, die in die KEYNOTE-B61-Studie aufgenommen wurden (N=158) und eine längere Nachbeobachtungszeit hatten.

Studienanlage:

  • Erwachsene mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenem nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom und messbarer Erkrankung gemäß RECIST v1.1 erhielten Lenva 20 mg PO QD + Pembro 400 mg IV Q6W für bis zu 18 Zyklen (~2 Jahre).

Baseline:

  • Von 158 behandelten Patienten wiesen 93 (59 %), 29 (18 %) und 21 (13 %) eine papilläre, chromophobe bzw. nicht klassifizierte Histologie auf.
  • Außerdem hatten 6 Patienten (4 %) eine Translokation und 9 (6 %) eine andere Histologie.
  • 70 Patienten (44 %) hatten ein günstiges IMDC-Risiko und 88 (56 %) ein mittleres/schlechtes Risiko.

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14,9 Monate (Spanne 8,7-19,7).
  • Die ORR betrug 49% (95% CI, 41-57; 9 CRs [6%]; 69 PRs [44%]).
  • Die DCR betrug 82 % (95 % KI, 75-88).
  • Die mediane DOR wurde nicht erreicht (NR; Bereich, 1,5+ bis 15,3+ Monate).
  • Nach der Kaplan-Meier-Schätzung hatten 75% der Responder ein Ansprechen von ≥12 Monaten.
  • ORR und DCR nach Histologie sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
  • Für die IMDC-Gruppe mit günstigem Risiko lag die ORR bei 51 % (95 % CI, 39-64) und die DCR bei 87 % (95 % CI, 77-94).
  • In der IMDC-Gruppe mit mittlerem/schlechtem Risiko lag die ORR bei 48 % (95 % KI, 37-59) und die DCR bei 78 % (95 % KI, 68-86).
  • Bei allen Patienten betrugen das mediane PFS und OS 17,9 Monate (95 % KI, 13,5-NR) bzw. NR (95 % KI, NR-NR); die 12-Mo-Raten lagen bei 63 % und 82 %.

Verträglichkeit:

  • Behandlungsbedingte Nebenwirkungen (TRAEs) traten bei 149 Patienten (94 %) auf und stimmten mit den Ergebnissen anderer Studien überein.
  • Die häufigsten (≥30%) TRAEs waren Bluthochdruck (n=90; 57%), Diarrhö (n=69; 44%) und Hypothyreose (n=58; 37%).
  • TRAEs des Grades 3-4 traten bei 81 Patienten (51%) auf.
  • Insgesamt setzten 17 Patienten (11 %) Pembro ab, 14 (9 %) Lenva, und 5 (3 %) setzten beide Arzneimittel aufgrund von TRAEs ab.
  • Es traten keine Todesfälle aufgrund von TRAEs auf.

Fazit:

Bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom zeigte Lenva + Pembro laut den Studienautoren eine antitumorale Aktivität ohne neue Sicherheitssignale. Diese Daten unterstützen den Einsatz von Lenva + Pembro als Erstlinientherapie für Patienten mit nicht-klarzelligem Nierenzellkarzinom, unabhängig von der Histologie.

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Efficacy of first-line (1L) immunotherapy (IO)-based regimens in patients with sarcomatoid and/or rhabdoid (S/R) metastatic non-clear cell renal cell carcinoma (nccRCC): Results from the International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC).

Abstract: 4519 | Poster Bd #: 11: Chris Labaki, Ziad Bakouny, Audreylie Lemelin, et al.

Presenter: Chris Labaki, MD

Daten unterstützen den Einsatz von IO-basierten Therapien bei Patienten mit S/R nccRCC

Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit S/R-Komponenten weisen laut den Studienautoren schlechte klinische Ergebnisse auf. IO-basierte Kombinationstherapien waren beim metastasierten S/R-RCRCC im Vergleich zur VEGF-gerichteten Therapie (VEGF-TT) sehr wirksam und weitere Studien zeigten kürzlich eine vielversprechende Wirksamkeit von IO-basierten Therapien bei Patienten mit fortgeschrittenem nccRCC. Die Autoren haben versucht, die Wirksamkeit von IO-Therapien bei Patienten mit S/R nccRCC zu bewerten.

Studienanlage:

  • Eingeschlossen wurden Patienten mit fortgeschrittenem nccRCC, die mit 1L IO-Schemata (IO/IO oder IO/VEGF-TT) oder 1L VEGF-TT-Monotherapie (Sunitinib oder Pazopanib) behandelt wurden.
  • Die Fälle wurden in die Kategorien S/R und Nicht-S/R eingeteilt.

Ergebnisse:

  • Insgesamt wurden 103 Patienten mit S/R nccRCC eingeschlossen, von denen 33 (32 %) eine 1L-IO-Therapie erhielten.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 31 Monate.
  • Nach Bereinigung um Störfaktoren hatten Patienten mit S/R nccRCC, die mit IO-Therapien behandelt wurden, ein signifikant besseres Überleben als diejenigen, die VEGF-TT erhielten (medianes OS [mOS]: NR vs. 7,1 und mTTF: 9,4 vs. 2,9 mos für IO-Regime bzw. VEGF-TT).
  • Ebenso wurde eine höhere ORR bei Patienten mit S/R nccRCC beobachtet, die IO-Therapien im Vergleich zu VEGF-TT erhielten (34,1 vs. 10,9%).
  • Bei den 430 Patienten mit nicht S/R nccRCC (IO-Therapien: n=44) wurden keine signifikanten Unterschiede in den Überlebensergebnissen zwischen den Therapieklassen festgestellt (mOS: 24,4 vs. 14,8 und mTTF: 4,2 vs. 5,0 mos für IO-Therapien bzw. VEGF-TT).

Fazit:

Patienten mit S/R nccRCC scheinen laut den Studienautoren einen erheblichen und selektiven Nutzen aus IO-Therapien zu ziehen (im Vergleich zu VEGF-TT). Diese Daten unterstützen den Einsatz von IO-basierten Therapien bei Patienten mit S/R nccRCC.

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Phase II study of cabozantinib (Cabo) with nivolumab (Nivo) and ipilimumab (Ipi) in advanced renal cell carcinoma with variant histologies (RCCvh).

Abstract: 4520 | Poster Bd #: 12: Bradley McGregor, Jiaming Huang, Wanling Xie, et al.

Presenter: Bradley Alexander McGregor, MD

Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten mit RCCvh

Die Autoren berichten über die Intensivierung der Behandlung mit der Kombination von Cabo/Nivo/Ipi bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom in einer einrichtungsübergreifenden prospektiven einarmigen Phase-II-Studie. (NCT04413123).

Studienanlage:

  • In Frage kamen Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom mit einem ECOG-Performance-Status von 0-1, die eine vorherige Therapielinie mit Ausnahme von Immuntherapie oder Cabo erhalten haben durften.
  • Die Patienten unterzogen sich einer Ausgangsbiopsie und erhielten eine Behandlung mit Nivo 3 mg/kg und Ipi 1 mg/kg intravenös alle drei Wochen (W) für vier Zyklen, gefolgt von Nivo 480 mg IV alle vier Wochen.
  • Cabo wurde kontinuierlich in einer Dosis von 40 mg täglich verabreicht;
  • Reduzierungen auf 20 mg täglich und 20 mg jeden zweiten Tag waren zulässig.

Baseline:

  • 40 Patienten wurden in die Studie aufgenommen.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (9. Dezember 2022) erhielten 38 Patienten mindestens ein Studienmedikament.
  • 11% (n=4) der Patienten erhielten eine vorherige systemische Therapie.
  • 45 % (n=17) erhielten alle 4 Dosen von Nivo und Ipi;
  • 18 % (n=7) erhielten 3 und 37 % (n=14) erhielten ≤ 2 Dosen.
  • 61% (n=23) (15 davon erhielten 4 Zyklen Nivo/Ipi) erhielten eine Nivo-Erhaltungstherapie (mediane Anzahl der Zyklen, 5 (Bereich, 1-21)).

Behandlungsergebnisse:

  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 8,4 (Bereich 2,1-23) Monate.
  • Ein objektives Ansprechen wurde bei 8 Patienten erreicht (ORR 21%, zweiseitiges 80% CI, 13%-32%).
  • Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht, wobei 5 Patienten das Ansprechen über 6 Monate aufrechterhielten.
  • Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 8,9 (95% CI, 4,2-12,7) Monate.

Verträglichkeit:

  • Bei 74% (n=28) traten behandlungsbedingte Toxizitäten des Grades 3 oder höher auf;
  • bei 37% (n=14) war die AST- oder ALT-Konzentration ≥ Grad 3 erhöht.
  • 29% (n=11) benötigten hochdosierte Steroide (Prednison ≥ 40 mg täglich oder gleichwertig).
  • 13% (n=5) brachen alle Studienmedikamente aufgrund von Toxizität ab.
  • Es wurde keine Toxizität des Grades 5 gemeldet.
  • 71% (n=27) und 13% (n=5) mussten die Cabo-Dosis auf 20 mg bzw. 20 mg jeden zweiten Tag reduzieren.

Fazit:

Die Studie deutet laut den Studienautoren auf eine Wirksamkeit dieser Kombination bei Patienten mit RCCvh hin, insbesondere bei Patienten ohne chromophobe Histologie. Eine zusätzliche Kohorte von 20 Patienten wird mit einer Anfangsdosis von 20 mg täglich in Cabo aufgenommen.

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Oral Abstract Session - Prostate, Testicular, and Penile

Prostate irradiation in men with de novo, low-volume, metastatic, castration-sensitive prostate cancer (mCSPC): Results of PEACE-1, a phase 3 randomized trial with a 2x2 design.

Abstract: LBA5000: Alberto Bossi, Stéphanie Foulon, Xavier Maldonado, et al.

Presenter: Alberto Bossi

Zusammenfassung folgt

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Development and validation of an AI-derived digital pathology-based biomarker to predict benefit of long-term androgen deprivation therapy with radiotherapy in men with localized high-risk prostate cancer across multiple phase III NRG/RTOG trials.

Abstract: 5001: Andrew Armstrong, Vinnie Liu, Ramprasaath Selvaraju, et al.

Presenter: Andrew J. Armstrong, MD

Erster prädiktiver Biomarker für den Nutzen einer LTADT mit RT bei lokalisiertem Hochrisiko-PC erfolgreich validiert

Es werden prädiktive Biomarker benötigt, um die Dauer der Androgendeprivationstherapie (ADT) so zu steuern, dass der Nutzen maximiert und die Risiken minimiert werden. Die Autoren haben versucht, den ersten prädiktiven Biomarker für eine Langzeit-ADT (LT) im Vergleich zu einer Kurzzeit-ADT (ST) anhand mehrerer randomisierter Phase-III-Studien der NRG Oncology zu entwickeln und zu validieren.

Studienanlage:

  • Die Objektträger der Prostatabiopsie vor der Behandlung wurden aus sechs randomisierten Phase-III-NRG/RTOG-Studien mit Männern, die RT +/- ADT erhielten, digitalisiert.
  • Der von der künstlichen Intelligenz (KI) abgeleitete klinische und histopathologische prädiktive Biomarker wurde anhand der Studien RTOG 9408, 9413, 9902, 9910 und 0521 trainiert, um den differentiellen Nutzen der LTADT in Bezug auf Fernmetastasen (DM) vorherzusagen.
  • Nachdem der AI-Biomarker verriegelt war, wurde er in der RTOG 9202 validiert, bei der Männer randomisiert RT + STADT (4 Monate) gegenüber LTADT (28 Monate) erhielten.
  • Der prädiktive Nutzen des AI-Biomarkers wurde für die primären und sekundären Endpunkte DM und PC-spezifische Mortalität (PCSM) für die ADT-Dauer mit Fine-Gray-Interaktionsmodellen bewertet.
  • Die Ereignisraten wurden nach der Methode der kumulativen Inzidenz geschätzt. Todesfälle aus anderen Ursachen wurden als konkurrierende Risiken behandelt.

Baseline:

  • Der von der AI abgeleitete Biomarker wurde an 2.641 Männern (mediane Nachbeobachtungszeit von 9,8 Jahren, IQR [8,2, 11,5]) trainiert und an 1.192 Männern aus RTOG 9202 (mediane Nachbeobachtungszeit von 17,2 Jahren, IQR [9,1, 19,6]) validiert, von denen 80 % mindestens ein hohes/sehr hohes (H/VH) Risikomerkmal aufwiesen (cT3-4, Gleason 8-10, PSA > 20 oder primäres Gleason-Muster 5).

Behandlungsergebnisse:

  • Im Einklang mit den veröffentlichten Ergebnissen verbesserte die LTADT die DM in der Validierungskohorte signifikant (Unterverteilungs-HR [sHR] 0,64, 95% CI 0,50-0,82, p < 0,001).
  • Der Biomarker AI war prognostisch für DM (sHR 2,35, 95% CI 1,72-3,19, p < 0,001).
  • Es wurde eine signifikante Biomarker-Behandlungs-Interaktion beobachtet (p = 0,04), bei der Männer mit AI-Biomarker (+) (n = 785, 66 %) unter LTADT eine geringere DM-Rate aufwiesen (sHR 0,55, 95 % CI 0,41-0,73, p < 0,001), während bei Männern mit AI-Biomarker (-) (n = 407, 34 %) kein Nutzen beobachtet wurde (sHR 1,06, 95 % CI 0,61-1,84, p = 0,84).
  • Der Unterschied in der 10-Jahres-DM-Rate zwischen RT + LTADT und RT + STADT betrug 13 % bei Männern mit AI-Biomarker (+) gegenüber 2 % bei Männern mit AI-Biomarker (-).
  • Ähnliche Trends wurden bei den PCSM-Ergebnissen beobachtet.
  • Die Risikoklassifikation (NCCN intermediär [n = 221, 43% (+)] vs. anderes H/VH-Risiko [n = 954, 71% (+)]) war prognostisch, aber nicht prädiktiv für den Nutzen der LTADT.

Fazit:

Die Autoren haben den ersten prädiktiven Biomarker für den Nutzen einer LTADT mit RT bei lokalisiertem Hochrisiko-PC mit Hilfe einer auf digitaler Pathologie basierenden KI-Plattform in der Phase-III-Studie NRG/RTOG 9202 erfolgreich validiert. Der prädiktive KI-Biomarker identifizierte 34 % der Männer, die von einer STADT ähnlich profitieren könnten, ohne die Nebenwirkungen einer verlängerten ADT in Kauf nehmen zu müssen, und 43 % der Männer mit mittlerem Risiko, die von einer LTADT profitieren würden.

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Prognostic impact of PSA nadir (n) ≥0.1 ng/mL within 6 months (m) after completion of radiotherapy (RT) for localized prostate cancer (PCa): An individual patient-data (IPD) analysis of randomized trials from the ICECAP collaborative.

Abstract: 5002: Praful Ravi, Lucia Kwak, John Armstrong, et al.

Presenter: Praful Ravi, MRCP, MBBChir

PSAn ≥0,1ng/ml innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der RT war stark prognostisch für PCSS, MFS und OS

Die Identifizierung frühzeitiger Surrogatmaße für langfristige Ergebnisse wie das PCa-spezifische Überleben (PCSS), das metastasenfreie Überleben (MFS) und das Gesamtüberleben (OS) könnte die Entwicklung neuer systemischer Therapien, die der RT/Androgendeprivationstherapie (ADT) hinzugefügt werden, beschleunigen und gleichzeitig Patienten für eine Therapie(de)eskalation identifizieren.

Studienanlage:

  • IPD aus den RT+/-ADT-Studien im ICECAP-Repository mit auswertbarem PSA-Follow-up kamen für die Aufnahme in Frage.
  • Die Patienten wurden auf der Grundlage der ihnen in der Studie zugewiesenen Behandlung in Gruppen eingeteilt: RT allein, RT+stADT (kurzfristige ADT: 3-6m), RT+ltADT (langfristige ADT: 18-36m).
  • PSAn wurde als der niedrigste PSA-Wert definiert, der innerhalb von 6 m nach Abschluss der RT gemessen wurde.
  • Es wurde eine 12-m-Landmark-Analyse für PCSS, MFS und OS durchgeführt, um eine Verzerrung der Garantiezeit zu berücksichtigen.

Behandlungsergebnisse:

  • 415 Patienten aus 16 RCTs wurden eingeschlossen:
  • 2629 (25%) erhielten eine RT, 6033 (58%) eine RT+stADT und 1753 (17%) eine RT+ltADT.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 10,1 Jahre (Jahre).
  • 2339 (98 %), 4756 (84 %) und 1258 (77 %) der Patienten, die RT, RT+stADT bzw. RT+ltADT erhielten, erreichten innerhalb von 6 m nach Abschluss der RT ein PSAn ≥0,1ng/ml.
  • Nach Anpassung war PSAn ≥0,1ng/mL bei Patienten, die RT+stADT erhielten, mit einem schlechteren PCSS, MFS und OS assoziiert (PCSS Hazard Ratio [HR] = 1,97 [95% CI 1,52-2. 92], MFS HR = 1,27 [1,12-1,44], OS HR = 1,26 [1,11-1,44])
  • und RT+ltADT (PCSS HR = 1,97 [1,11-3,49], MFS HR = 1,58 [1,27-1,96], OS HR = 1,59 [1,27-1,99]).
  • Eine schwächere Assoziation wurde bei Patienten festgestellt, die eine RT erhielten (PCSS HR = 1,82 [0,51-6,49], MFS HR = 2,23 [1,20-4,14], OS HR = 1,72 [0,97-3,05]).
  • Die Tabelle im Originalabstract zeigt das 5-Jahres-MFS, das 10-Jahres-PCSS und das 10-Jahres-OS basierend auf dem PSAn innerhalb von 6 m nach Abschluss der RT.

Fazit:

PSAn ≥0,1ng/ml innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der RT war in dieser IPD-Analyse von > 10.000 Patienten, die eine RT+ADT für ein lokalisiertes PCa erhielten, stark prognostisch für PCSS, MFS und OS. Dies könnte laut den Studienautoren als ein früher, signalisierender Endpunkt in Studien zur Evaluierung neuer systemischer Therapien mit RT + ADT und zur Identifizierung von Patienten für Therapie(de)eskalationsstudien verwendet werden.

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Presence of somatic/germline homologous recombination repair (HRR) mutations and outcomes in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts) receiving first‑line (1L) treatment stratified by BRCA status.

Abstract: 5003: David Olmos, David Lorente, Daniel Alameda, et al.

Presenter: David Olmos MD, PhD

Frühzeitiges Screening auf HRR-Mutationen, insbesondere in BRCA1/2, ist von entscheidender Bedeutung

Das Verständnis des Zusammenhangs zwischen HRR-Mutationen und den Behandlungsergebnissen bei mCRPC-Patienten ist laut den Studienautoren begrenzt. Diese Analyse untersuchte die Prävalenz und die Ergebnisse von Patienten mit/ohne HRR-Mutationen (somatisch und/oder Keimbahn), stratifiziert als BRCA, Nicht-BRCA oder HRR-Nicht-BRCA, die eine 1L-mCRPC-Behandlung mit einer neuen Hormontherapie (NHT) oder Taxan begonnen haben.

Studienanlage:

  • Geeignete Patienten aus den Studien PROREPAIR-B (NCT03075735), PROSENZA (NCT02922218), PROSTAC (NCT02362620) und PROSABI (NCT02787837) unterzogen sich gepaarten somatischen/keimbahnspezifischen DNA-Analysen unter Verwendung eines maßgeschneiderten NGS-Panels, das ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2, RAD51B und RAD54L umfasste.
  • Diejenigen mit pathogenen (wahrscheinlichen) Mutationen in ≥1 Allel von ≥1 Gen wurden als defizitär (HRR) eingestuft.
  • rPFS, PFS2 und OS wurden für BRCA-, Nicht-BRCA- und HRR-Nicht-BRCA-Untergruppen berichtet;
  • die Assoziationen zwischen Mutationen und Ergebnissen wurden mit Hilfe von nach umgekehrter Wahrscheinlichkeit gewichteten Cox-Modellen bewertet, die die Ausgangsmerkmale (BL) zwischen den Untergruppen ausglichen.

Baseline:

  • Von 729 Patientinnen waren 223 (30,6 %) HRR, darunter 96 (13,2 %) BRCA. 60,4 % der Patienten wurden mit NHT und 39,6 % mit Taxan in 1L behandelt;
  • 80,7 % erhielten mindestens eine Zweitlinienbehandlung.
  • Das Durchschnittsalter bei BL betrug 72,2 Jahre, 63,5 % hatten Gleason >7, 53,1 % hatten einen ECOG ≥1, und 13,3 % wiesen viszerale Metastasen auf.
  • Die BL-Merkmale waren nach Anpassung ähnlich (mittlerer Standardunterschied: <0,1 bei HRR und maximal 0,11 für alle Patienten).

Behandlungsergebnisse:

  • BRCA-Patienten hatten ein signifikant schlechteres rPFS, PFS2 und OS als Nicht-BRCA-Patienten;
  • BRCA-Patienten hatten auch ein signifikant schlechteres PFS2 und OS als HRR-Nicht-BRCA-Patienten.
  • Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Ergebnissen von somatischen und Keimbahn-BRCA-Patienten.

Fazit:

BRCA-Patienten hatten unabhängig vom somatischen oder Keimbahn-Ursprung ein signifikant schlechteres rPFS, PFS2 und OS als die gesamte Nicht-BRCA-Population. Sie zeigten auch ein signifikant schlechteres PFS2 und OS als Nicht-BRCA-Patienten in der HRR-Untergruppe. Ein frühzeitiges Screening auf HRR-Mutationen, insbesondere in BRCA1/2, ist laut den Studienautoren von entscheidender Bedeutung, um eine rechtzeitige, gezielte mCRPC-Behandlung einzuleiten und die Prognose zu verbessern.

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TALAPRO-2: Phase 3 study of talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) versus placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) harboring homologous recombination repair (HRR) gene alterations.

Abstract: 5004: Karim Fizazi, Arun Azad, Nobuaki Matsubara, et al.

Presenter: Karim Fizazi

TALA + ENZA mit statistisch signifikanter und klinisch bedeutsamer Verbesserung des rPFS gegenüber der Standardtherapie ENZA

TALAPRO-2 ist laut den Studienautoren die erste Phase-3-Studie, in der der Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-Inhibitor TALA mit dem Androgenrezeptor-Inhibitor ENZA bei Patienten mit 1L mCRPC kombiniert wird, die nicht auf HRR-Genveränderungen selektiert (Kohorte 1 - zuvor berichtet) oder selektiert wurden (Kohorte 2). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der vordefinierten, unabhängig durchgeführten Analyse von Patienten mit mCRPC mit HRR-Genveränderungen aus den Kohorten 1 und 2.

Studienanlage (NCT03395197):

  • Es wurden 399 Patienten (169 aus Kohorte 1) im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal täglich TALA 0,5 mg oder PBO (alle erhielten ENZA 160 mg).
  • Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach vorheriger Behandlung mit Abirateron oder Docetaxel bei kastrationsempfindlichem PC (ja oder nein).
  • Wichtigste Zulassungskriterien: milder oder asymptomatischer mCRPC mit Fortschreiten der Erkrankung bei Studienbeginn, HRR-defizienter Status, prospektiv bestätigt durch Tumorgewebe und/oder ctDNA-Tests (getestete Gene: ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C), ECOG PS ≤1, laufende Androgenentzugstherapie, keine vorherige lebensverlängernde Therapie für CRPC.
  • Primärer Endpunkt: radiographisches progressionsfreies Überleben (rPFS) nach BICR gemäß RECIST 1.1 und PCWG3.

Behandlungsergebnisse:

  • 200 Patienten erhielten TALA + ENZA und 199 PBO + ENZA.
  • TALA + ENZA verbesserte das rPFS nach BICR signifikant (HR 0,45; 95% CI, 0,33-0,61; 2-seitiger P< 0,001; medianes PFS nicht erreicht vs. 13,8 Monate).
  • Die HR für das rPFS nach BICR betrug 0,20 (95% CI, 0,11-0,36; P< 0,001) für die BRCA1/2-Untergruppe (n=155) und 0,68 (95% CI, 0,46-1,02; P = 0,06) in der Gruppe ohne BRCA1/2-Veränderung (n=240).
  • Die erste Zwischenanalyse des OS war unausgereift: 21,5 % (TALA + ENZA) und 26,6 % (PBO + ENZA) der Patienten waren gestorben; HR 0,69 (95 % CI, 0,46-1,03; P = 0,07).
  • TALA + ENZA verzögerte die Zeit bis zur PSA-Progression, die zytotoxische Chemotherapie und die antineoplastische Therapie und verbesserte die ORR, das PSA-Ansprechen und das vom Prüfarzt beurteilte PFS2.

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) des Grades (G) 3-4 wurden bei 66,2% (TALA + ENZA) gegenüber 37,2% (PBO + ENZA) gemeldet.
  • Es gab mehr hämatologische TEAEs G≥3 (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Leukopenie) unter TALA + ENZA im Vergleich zu PBO + ENZA.
  • TEAEs führten zum Absetzen von TALA bei 10,1 % gegenüber PBO bei 7,0 %;
  • die Absetzrate von ENZA betrug 7,6 % (TALA + ENZA) gegenüber 7,0 % (PBO + ENZA).
  • Die Toxizität war im Allgemeinen überschaubar und entsprach den bekannten Sicherheitsprofilen von TALA und ENZA.

GHS/QoL:

  • Die Zeit bis zur endgültigen klinisch bedeutsamen Verschlechterung des globalen Gesundheitszustands/der Lebensqualität (GHS/QoL) war mit TALA + ENZA signifikant länger als mit PBO + ENZA (HR 0,69; 95% CI, 0,49-0,97; P = 0,03; Median 27,1 vs. 19,3 Monate).

Fazit:

TALA + ENZA zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des rPFS gegenüber der Standardtherapie ENZA als 1L-Behandlung für Patienten mit mCRPC und HRR-Genveränderungen. Die Zeit bis zur endgültigen klinisch bedeutsamen Verschlechterung von GHS/QoL wurde verzögert.

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LuPARP: Phase 1 trial of 177Lu-PSMA-617 and olaparib in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).

Abstract: 5005: Shahneen Sandhu, Anthony Joshua, Louise Emmett, et al.

Presenter: Shahneen Sandhu, MBBS, FRACP

Kombination aus 177Lu-PSMA-617 und Olaparib gut verträglich mit vielversprechender Aktivität

177Lu-PSMA-617, eine PSMA-gerichtete Radionuklidtherapie, verbessert das PFS und das OS bei Patienten mit mCRPC. Etwa ein Drittel weist eine primäre Resistenz auf, das mediane PFS beträgt 5,1 Monate und alle Patienten erleiden einen Rückfall. Mehrere präklinische Studien haben gezeigt, dass die Kombination von PARPi und Strahlentherapie die Anti-Tumor-Aktivität erhöht. LuPARP soll die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von 177Lu-PSMA-617 und Olaparib untersuchen.

Studienanlage (NCT03874884):

48 Patienten mit mCRPC und hoher PSMA-Expression (SUVmax 15 an einem Krankheitsherd und SUVmax ≥ 10 an anderen messbaren Stellen) ohne FDG-positive/PSMA-negative Erkrankung werden in zwei Phasen aufgenommen: Dosis-Eskalation (Standard 3+3 Design) und Dosis-Expansion auf die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D).

177Lu-PSMA-617 wird in einer Dosierung von 7,4 GBq intravenös an Tag 1 alle 6 Wochen für bis zu 6 Zyklen in Verbindung mit 9 vorher festgelegten Dosierungsschemata von Olaparib verabreicht.

Der Zeitraum für die dosislimitierende Toxizität (DLT) beträgt 6 Wochen.

Baseline:

  • 29 Patienten (mittleres Alter 70 Jahre: Bereich: 52-84; vorherige Docetaxel-Behandlung: 97%; vorherige Androgenrezeptor-Signalweg-Hemmer: 100%) erhielten 177Lu-PSMA-617 an Tag 1 mit eskalierenden Olaparib-Dosen (Kohorten 1-6: 50mg - 300 mg BD Tage 2-15) oder alternativen Olaparib-Schemata (Kohorte 7: 200 BD Tage - 4 bis 14; Kohorte 8: 300 BD Tage - 4 bis 14; Kohorte 9: 300 mg BD Tage -4 bis 18) für bis zu 6 Zyklen.

Verträglichkeit:

  • Es wurden keine DLTs gemeldet.
  • Häufige behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) (≥10%) waren Grad (G) 1-2 und umfassten Xerostomie (83%), Übelkeit (62%), Müdigkeit (34%), Verstopfung (31%), Anorexie (17%), Erbrechen (14%) und Diarrhöe (10%).
  • Zu den hämatologischen TRAE gehörten Anämie (G1: 14%; G2: 7%; G3: 7%), Thrombozytopenie (G1: 14%; G2: 7%; G3: 3%) und Neutropenie (G1: 3%; G3: 7%), die vorübergehend und ohne klinische Folgen auftraten.

Behandlungsergebnisse:

  • In den Kohorten 1-9 lag die PSA50-RR bei 62% (18/29) und die PSA90-RR bei 48% (14/29).
  • Fünf der 7 Patienten (71 %) mit nach RECIST messbarer Erkrankung hatten ein partielles Ansprechen.

Fazit:

Die Kombination aus 177Lu-PSMA-617 und Olaparib ist laut den Studienautoren gut verträglich und hat eine vielversprechende Aktivität. Drei weitere Patienten werden in Kohorte 9 aufgenommen, um die RP2D zu bestätigen, bevor die Dosis erhöht wird.

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Long term follow-up analysis of plasma miR371 expression to detect early relapse in patients with clinical stage I testicular germ cell tumors on surveillance.

Abstract: 5006: Lucia Nappi, Neetu Saxena, Sara Pautasso, et al.

Presenter: Lucia Nappi MD, PhD, FRCPC

miR371 könnte zur Vorhersage eines GCT-Rezidivs während der Überwachung und zur Steuerung der Behandlungsauswahl nach einer Orchiektomie verwendet werden

Das klinische Stadium I (CSI) ist die laut den Studienautoren häufigste Form von Keimzelltumoren des Hodens (GCT). Die Patienten werden in der Regel mit aktiver Überwachung behandelt, da es keine zuverlässigen Biomarker für einen Rückfall gibt. Der zirkulierende miR371a-3p-Plasmanachweis (miR371) hat eine hohe Sensitivität und Spezifität bei fortgeschrittenen GCT ohne Teratome gezeigt. Seine Funktionsmerkmale und seine Fähigkeit, ein frühes Rezidiv zu erkennen, sind jedoch noch unklar.

Studienanlage:

  • In diese Studie wurden CSI-GCT-Patienten aufgenommen, die in der Biobank der Provinz British Columbia registriert waren und von denen nach radikaler Orchiektomie Plasmaproben zur Verfügung standen.
  • Plasma miR371 wurde mittels RT-PCR qualitativ bewertet.
  • Sensitivität, Spezifität, negativer und positiver Vorhersagewert (NPV, PPV) und AUC für die Vorhersage eines Tumorrezidivs wurden in den Blutproben nach der Orchiektomie und/oder während der Nachbeobachtung vor oder zum Zeitpunkt des klinisch erkennbaren Rückfalls bewertet.
  • Das rezidivfreie Überleben (RFS) wurde mit dem miR371-Status nach der Orchiektomie korreliert.

Studienrgebnisse:

  • Es wurden einhundertein Patienten analysiert,
  • 35 (34,6 %) erlitten einen Krankheitsrückfall mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten.
  • miR371 war bei 22/35 der rückfälligen Patienten positiv.
  • Die Spezifität und der PPV betrugen 100 % (95% CI: 94,5 - 100 für beide),
  • die Sensitivität 62,8 % (95% CI: 44,9 - 78,5),
  • der NPV 83,5 % (95%CI: 76,7 - 88,6) und
  • der AUC 0,81 (95% CI: 0,71 - 0,91).
  • Es wurden keine falsch positiven Ergebnisse beobachtet.
  • Das RFS der Patienten mit positiver miR37 nach Orchiektomie war signifikant kürzer (Median: 3,5 Monate vs. nicht erreicht; p<0,0001) als das der Patienten mit negativer miR371 nach Orchiektomie (HR: 16,9; 95% CI: 2,1 - 135,7; p<0,0001).
  • Die miR371-Sensitivität korrelierte mit der Tumorlast, der Zeit zwischen Tumorrezidiv und miRNA-Testung und der Histologie (Nicht-Seminom > Seminom).

Fazit:

miR371 hat laut den Studienautoren eine hohe Spezifität und einen hohen PPV bei der Erkennung von GCT in einem frühen Stadium und könnte zur Vorhersage eines GCT-Rezidivs während der Überwachung und zur Steuerung der Behandlungsauswahl nach einer Orchiektomie verwendet werden.

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The genomic and transcriptomic landscapes of chemotherapy naïve vs post-chemotherapy germ cell tumors.

Abstract: 5007: Aditya Bagrodia, Yun Sawa, Liwei Jia, et al.

Presenter: Aditya Bagrodia

Chemo-naive GCTs mit Mutationen in TP53, KRAS, KIT oder MDM2 CNA zeigen höhere Expression von Genen, die mit der Resistenz gegen platinbasierte Chemotherapie in Verbindung gebracht werden

Zuvor haben die Autoren molekulare Merkmale, einschließlich TP53-Mutationen und MDM2-Amplifikation, identifiziert, die mit Cisplatin-Resistenz assoziiert sind (Bagrodia, 2016). In diesem Artikel bewerten die Autoren die genomischen und transkriptomischen Landschaften von Chemotherapie-naiven gegenüber post-chemotherapeutischen GCTs, um genetische Faktoren aufzudecken, die eine Cisplatin-Resistenz fördern könnten.

Studienanlage:

  • GCTs (N = 138) wurden bei Caris Life Sciences (Phoenix, AZ) mit Next-Generation-Sequenzierung von DNA (592-Gene oder ganzes Exom) und RNA (ganzes Transkriptom) untersucht.
  • Die Prävalenz wurde für pathogene SNVs/Indels und Kopienzahlamplifikationen (CNA≥6 Kopien) berechnet.
  • Primäre (N = 65) und metastatische (N = 73) Stellen wurden anhand der Biopsiestelle definiert.
  • Ein spezialisierter Urogenitalpathologe überprüfte blind ausgewählte H&E-gefärbte Objektträger und stufte die Tumoren anhand der behandlungsbedingten Veränderungen als chemotherapie-naiv (N = 66) oder als post-chemotherapie-naiv (N = 17) ein.
  • Unterschiedlich regulierte Signalwege wurden mittels Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA) bewertet.
  • Es wurden transkriptomische Signaturen verwendet, die das Ansprechen auf die Immuntherapie (T-Zell-entzündet) und die Platinsensitivität (PSS, hohe Punktzahl deutet auf erhöhte Platinsensitivität hin) vorhersagen.

Studienergebnisse:

  • Bei primären und metastasierten GCT gab es leichte Unterschiede zwischen den mutmaßlichen Treibern der Platintherapieresistenz: KIT- (15 % vs. 1), TP53- (10 % vs. 17), KRAS- (13 % vs. 9) Mutationen und MDM2-CNA (4 % vs. 3), alle p> 0,05.
  • Beim Vergleich von GCTs nach Chemotherapie mit naiven Tumoren wurden keine signifikanten Unterschiede in der genomischen Landschaft festgestellt (p > 0,05).
  • Es zeigte sich, dass Chemo-naive Tumoren mit Gensätzen angereichert sind, die mit der KRAS-Signalübertragung und dem Übergang von Epithel zu Mesenchym in Verbindung stehen.
  • Außerdem wiesen sie tendenziell einen höheren Anteil an T-Zell-entzündeten Tumoren auf als die Proben nach der Chemo (32 % gegenüber 18, p = 0,36).
  • Der durchschnittliche PSS war bei den Chemo-Naiven etwas höher als bei den Post-Chemo-Tumoren (CN: 0,07 Arbitrary Units (AU), N = 62 vs. PC: -1,82, N = 16, p = .52).
  • Chemo-naive Tumoren mit TP53-, KRAS- oder KIT-Mutation oder MDM2-CNA hatten einen niedrigeren PSS (-4,16 AE, N = 18) als Tumoren ohne diese Veränderungen (2,17, N = 38), p = 0,05.
  • Schließlich wiesen Chemo-naive Tumoren mit MDM2 CNA (N=2, -16,26 AU) den niedrigsten PSS auf, gefolgt von Tumoren mit Mutationen in TP53 (N=6, -2,04), KIT (N=2, -1,77) und KRAS (N=9, -1,05) (Mutationen schlossen sich gegenseitig aus, außer bei gleichzeitiger KRAS- und TP53-Mutation).

Fazit:

Diese Studie liefert den Beweis, dass Chemo-naive GCTs mit Mutationen in TP53, KRAS, KIT oder MDM2 CNA eine höhere Expression von Genen aufweisen, die mit der Resistenz gegen platinbasierte Chemotherapie in Verbindung gebracht werden. Diese Erkenntnisse tragen laut den Studienautoren zu einem besseren Verständnis der molekularen Merkmale von GCTs bei. Sie können die Prognose und Behandlung beeinflussen.

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Primary retroperitoneal lymph node dissection (RPLND) in seminoma stage IIA-IIC ≤3cm: Combined results of the SWENOTECA (Swedish Norwegian Testicular Cancer Group) and Cologne.

Abstract: 5008: Torgrim Tandstad, Anders Kjellman, Bjarte Almås, et al.

Presenter: Torgrim Tandstad, MD, PhD

Vielversprechende frühe Ergebnisse der primären RPLND von Seminomen IIA-IIB ≤ 3 cm

Chemo- oder Strahlentherapie waren laut den Studienautoren bisher die Standardbehandlung für Seminome im Stadium II mit ausgezeichneten Überlebenschancen. Sie sind jedoch mit erheblichen behandlungsbedingten Langzeittoxizitäten verbunden. Mehrere prospektive Studien haben gezeigt, dass die primäre retroperitoneale Lymphknotendissektion (RPLND) eine wirksame und sichere Alternative darstellt. Das aktuelle SWENOTECA-Behandlungsprogramm empfiehlt laut den Studienautoren die primäre RPLND bei Seminomen im Stadium IIA bis IIB ≤ 3 cm mit 1-2 metastatischen Knoten als Standardbehandlung. Sie präsentieren vorläufige Ergebnisse in Kombination mit Daten aus Köln.

Studienanlage:

  • Im Rahmen von SWENOTECA ist die RPLND in 5 Kliniken zentralisiert und Köln ist ein Tertiärzentrum für Patienten aus verschiedenen Teilen Deutschlands.
  • Eingeschlossen wurden sowohl Patienten mit einem Rezidiv nach einer Ersterkrankung im Stadium I als auch Patienten mit einem Primärstadium IIA und IIB bei der Diagnose.
  • Die Autoren sammelten Informationen über die Operationsdauer, Blutungen sowie peri- und postoperative Komplikationen.
  • Sie analysierten auch das histologische Ergebnis und ob eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt wurde.
  • Sie verfolgten die Patienten im Hinblick auf ein etwaiges Wiederauftreten der Krankheit.

Ergebnisse:

  • Es wurden 94 Patienten eingeschlossen, die zwischen Mai 2018 und November 2022 operiert wurden.
  • Die Anzahl der Operationen pro Standort variierte von 4 bis 28.
  • Das Durchschnittsalter der Patienten zum Zeitpunkt der RPLND betrug 41,8 Jahre (Spanne 21-79).
  • Insgesamt hatten 54 Patienten ein Rezidiv nach einer Ersterkrankung im Stadium I und 40 Patienten hatten bei der Diagnose eine Ersterkrankung im Stadium IIA/IIB (eine Angabe fehlt).
  • Zum Zeitpunkt der RPLND hatten 62 Patienten eine Erkrankung im Stadium IIA und 31 im Stadium IIB (eine fehlende Angabe).
  • Die Histologie der RPLND ergab bei 83 Patienten ein Seminom, bei acht Patienten eine gutartige Nekrose, bei einem Patienten eine vitale nicht-seminomatöse GCT, bei einem Patienten nur ein Teratom und bei einem Patienten ein Lymphom.
  • Die durchschnittliche Anzahl der resezierten Knoten betrug 19, und die durchschnittliche Anzahl positiver Knoten lag bei 1,5.
  • Sechsundzwanzig Patienten (28 %) wurden mit der robotergestützten laparoskopischen Technik operiert.
  • Zehn Patienten (10,6 %) hatten eine postoperative Clavien-Dindo-Komplikation > 2.
  • Dreiundzwanzig der Patienten erhielten nach der RPLND eine adjuvante onkologische Behandlung, die meisten von ihnen eine BEP-Therapie.
  • Die Patienten wurden im Median 18 Monate lang nachbeobachtet (Spanne 2-59).
  • Neun Patienten (9,6 %) hatten ein Rezidiv, alle bis auf einen im ersten Jahr nach RPLND.

Fazit:

Die frühen Ergebnisse der primären RPLND von Seminomen IIA-IIB ≤ 3 cm sind laut den Studienautoren vielversprechend. Sie plädieren für eine längere Nachbeobachtung, um sicherzustellen, dass es sich um eine sichere Behandlungsoption handelt.

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POSTER SESSION:

 

Poster Discussion Session - Prostate, Testicular, and Penile

PSMA PET guided salvage radiotherapy among patients with prostate cancer in the post-prostatectomy setting: A single center post-hoc analysis.

Abstract: 5009 | Poster Bd #: 103: Clayton Smith, Wesley Armstrong, Kevyn Clark, et al.

Presenter: Jeremie Calais MD, MSc

Wirksame Methode zur Behandlung von PCa-Rezidiven im Becken und außerhalb des Beckens

Anbieter nutzen jetzt PSMA-PET-Befunde, um ihre Behandlungsfelder und -dosen für die Salvage-Strahlentherapie (sRT) festzulegen, obwohl nicht genau bekannt ist, wie sich die PSMA-PET-geführte sRT auf die Ergebnisse der Patienten auswirkt.

Studienanlage:

  • Dies war eine Post-hoc-Analyse von 5 prospektiven Studien zur PSMA-PET, die zwischen 2016 und 2021 an der UCLA durchgeführt wurden und Patienten mit rezidivierendem PCa nach RP einschlossen.
  • Die Patienten wurden in diese retrospektive Studie aufgenommen, wenn sie innerhalb von 3 Monaten nach der PSMA-PET mit der sRT begannen, mindestens 12 Monate nach Abschluss der sRT nachbeobachtet wurden, Angaben zur sRT-Behandlung vorlagen und bei der konventionellen Bildgebung im Rahmen des Upfront-Stagings keine Fernmetastasen (DM) festgestellt wurden.
  • Patienten, die mit palliativer RT behandelt wurden, waren ausgeschlossen.
  • BCR nach sRT wurde definiert als Anstieg des PSA-Wertes um 0,2 ng/ml über den Nadir-Wert nach sRT.
  • Die metastasengerichtete Therapie (MDT) wurde definiert als sRT bei allen PSMA+ N1- und M1-Läsionen.
  • Zu Beginn der Studie wurden demografische Daten der Patienten, PSMA-PET-Befunde, Details zur sRT- und ADT-Behandlung sowie Daten zum Behandlungsergebnis erhoben.

Baseline:

  • 176 Patienten wurden in diese Studie aufgenommen.
  • Der mittlere Zeitraum zwischen RP und PSMA-PET betrug 38 Monate (Bereich 1-329).
  • Der mittlere PSA-Wert zum Zeitpunkt der PSMA-PET betrug 0,625 ng/ml (Spanne 0,063-35).
  • PSMA-PET war bei 128 Patienten (73 %) positiv: 21 (12 %) miT+N0M0, 55 (31 %) miTxN1M0 und 52 (30 %) miTxNxM1 mit 19 (11 %) miTxNxM1a, 31 (18 %) miTxNxM1b und 2 (1 %) miTxNxM1c.
  • Der Median der Anzahl der Läsionen, die bei positiven PSMA-Scans festgestellt wurden, lag bei 1 (Bereich 1-8).
  • 39 (22%) Patienten wurden anschließend mit sRT nur im Prostatabett (PB), 59 (34%) im PB + pelvinen Lymphknoten (PLN), 33 (19%) nur in den PLN, 7 (4%) im PB + PLN + DM, 7 (4%) in den PLN + DM und 31 (18%) nur in der DM behandelt.
  • 59 (34 %) Patienten wurden mit einer gleichzeitigen ADT behandelt, die im Median 6 Monate dauerte (Spanne 1-39).

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten (Spanne 12-70) nach der sRT entwickelten
    • 80 Patienten (45 %) weder eine BCR noch ein bildgebendes Rezidiv (IR) nach der sRT,
    • 24 Patienten (14 %) entwickelten eine BCR, aber keine IR,
    • 1 Patient (<1 %) entwickelte nur eine IR, und
    • 70 Patienten (40 %) entwickelten sowohl eine BCR als auch eine IR.
  • Die mediane Zeit bis zur BCR und IR nach sRT betrug 15 Monate (Spanne 1-48) bzw. 19 Monate (Spanne 6-61).
  • 1 Jahr nach der sRT lag das biochemische rezidivfreie Überleben bei 77 %.
  • Von den 83 Patienten, die mit MDT behandelt wurden, erlitten 32 (39 %) keinen Krankheitsrückfall mehr.

Fazit:

Diese Post-hoc-Analyse belegte, dass es sich dabei um eine wirksame Methode zur Behandlung von PCa-Rezidiven sowohl im Becken als auch außerhalb des Beckens handelt.

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Prostate-specific membrane antigen ligand positron emission tomography (PSMA-PET) disease extent and overall survival (OS) in patients (pts) with high-risk nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC): An international multicenter retrospective study.

Abstract: 5010 | Poster Bd #: 104: Boris Hadaschik, Matthias Eiber, Manuel Weber, et al.

Presenter: Boris A. Hadaschik MD

Ausmaß der PSMA-PET-Erkrankung: Potenzielle neue zusätzliche Risikostratifizierung für Patienten mit nmCRPC ohne Fernmetastasen auf der Grundlage der konventionellen Bildgebung

Die prognostische Bedeutung des PSMA-PET-Krankheitsausmaßes und seine Assoziation mit den onkologischen Ergebnissen ist unbekannt. Die Autoren bewerteten den prognostischen Nutzen des PSMA-PET-Krankheitsausmaßes bei nmCRPC-Patienten, die durch konventionelle Bildgebung definiert wurden, für das OS und das metastasenfreie Überleben (nMFS).

Studienanlage (NCT01946204):

  • 200 Patienten (6 Zentren) mit nmCRPC nach konventioneller Bildgebung und prostataspezifischer Antigenverdopplungszeit (PSADT) ≤10 Monate und/oder ISUP-Gradgruppe ≥4 wurden einer PSMA-PET unterzogen.
  • Der klinische Verlauf und das Behandlungsmanagement nach der PSMA-PET-Bildgebung wurden für 4-9 Jahre aufgezeichnet.
  • Die Merkmale der Patienten und das Ausmaß der PSMA-PET-Krankheit wurden retrospektiv analysiert.

Behandlungsergebnisse:

  • Das mediane Überleben betrug 74 Monate, ähnlich wie in der SPARTAN-Studie bei Patienten mit nmCRPC (74 Monate; Smith et al. Eur Urol 2021).
  • Eine polymetastatische Erkrankung (≥5 entfernte Läsionen durch PSMA-PET) war mit einem kürzeren OS (median 61 Monate vs. nicht erreicht [NR]) und einem kürzeren PSMA-PET nMFS (HR 1,8, 95% CI 1,1-2,9; median 38 vs. 60 Monate; p=0,021) verbunden.
  • Das Vorhandensein einer metastasierten Erkrankung im PSMA-PET und das PSMA-Tumorvolumen im gesamten Körper waren nicht prognostisch für das OS und das PSMA-PET nMFS (alle p>0,05).
  • Der anfängliche pN1-Status war mit einem kürzeren OS assoziiert (median 55 Monate vs. NR), jedoch nicht mit dem PSMA-PET nMFS (p>0,05).
  • Das Ausgangsalter, der Ausgangs-Gleason-Grad ≥8, eine vorherige Strahlentherapie (RT) sowie PSA und PSADT zum Zeitpunkt der primären PSMA-PET waren nicht mit den Ergebnissen assoziiert (alle p>0,05).
  • Die Behandlung nach der PSMA-PET-Bildgebung bestand zumeist in einer lokalen/gezielten Therapie bei Patienten ohne sichtbare/lokoregionale Erkrankung (40/30 %) und einer Androgenrezeptor-Signalhemmung bei Patienten mit Fernmetastasen in Knoten oder Knochen (35/43 %).

Fazit:

Polymetastasen (>5) im PSMA-PET und der anfängliche pN1-Status waren laut den Studienautoren signifikant mit einem schlechteren OS verbunden. Das Ausmaß der PSMA-PET-Erkrankung stellt für die Autoren eine potenzielle neue zusätzliche Risikostratifizierung für Patienten mit nmCRPC ohne Fernmetastasen auf der Grundlage der konventionellen Bildgebung dar. Eine weitere Validierung ist erforderlich, um seinen unabhängigen prognostischen Wert zu belegen.

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Do bone scans over-stage disease compared to PSMA PET? An international multicenter retrospective study with blinded independent readers.

Abstract: 5011 | Poster Bd #: 105: Wolfgang Fendler, Thomas Hope, Fei Jiang, et al.

Presenter: Wolfgang Peter Fendler MD

Großer Teil der Patienten mit geringem metastatischem Volum in der Knochenszintigraphie haben in Wirklichkeit eine lokalisierte Erkrankung

Die PSMA-Positronenemissionstomographie (PET) zeigt eine höhere Genauigkeit als CT und Knochenscans für die Diagnose von Prostatakrebs. Es ist jedoch nicht bekannt, wie klinische Studiendaten, die auf konventioneller Bildgebung beruhen, auf Patienten übertragen werden können, die mit PSMA-PET untersucht wurden. Daher wollten die Autoren die Fähigkeit von Knochenscans zur Erkennung von Knochenmetastasen unter Verwendung von PSMA-PET als Referenzstandard bewerten.

Studienanlage:

  • In dieser multizentrischen, retrospektiven Diagnosestudie wurden 167 Patienten mit Prostatakrebs, bei denen innerhalb von 100 Tagen eine Knochenszintigraphie und eine PSMA-PET-Untersuchung durchgeführt wurden, in die Analyse einbezogen.
  • Jede Studie wurde von drei verblindeten Lesern interpretiert, und die Ergebnisse der PSMA-PET wurden als Referenzstandard verwendet.
  • Endpunkte waren der positive prädiktive Wert (PPV), der negative prädiktive Wert (NPV) und die Spezifität für Knochenscans.
  • Darüber hinaus wurden die Reproduzierbarkeit zwischen den Lesern, die Positivitätsrate, die PSMA-PET-Aufnahme und die Anzahl der Läsionen bewertet.

Studienergebnisse:

  • 167 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, davon 77 beim ersten Staging, 60 bei BCR/CSPC und 30 bei CRPC.
  • Die durch PSMA-PET validierten BS-Befunde für metastatische Erkrankungen wurden tabellarisch erfasst.
  • Bei allen Patienten betrugen PPV, NPV und Spezifität für Knochenscans 0,73 [0,61,0,82], 0,82 [0,74,0,88] und 0,82 [0,74,0,88].
  • Bei Patienten im ersten Staging betrug der PPV, NPV und die Spezifität für Knochenscans 0,43 [0,26,0,63], 0,94 [0,85,0,98], und 0,80 [0,68,0,88].
  • Beim ersten Staging waren 13/23 (57 %) der positiven Knochenscans falsch positiv.
  • Die Übereinstimmung zwischen den Lesern bei der Erkennung von Knochenerkrankungen war bei den Knochenscans mäßig (Fleiss k, 0,51) und bei dem PSMA-PET-Referenzstandard erheblich (Fleiss k, 0,80).

Fazit:

In dieser Studie war der PPV von Knochenscans bei Patienten beim ersten Staging niedrig. Die Mehrzahl der positiven Knochenscans war falsch-positiv. Dies deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass ein großer Teil der Patienten, bei denen eine Knochenszintigraphie ein geringes metastatisches Volumen ergibt, in Wirklichkeit eine lokalisierte Erkrankung haben.

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Health-related quality of life (HRQoL) and pain outcomes for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who received abiraterone (abi) and olaparib (ola) versus (vs) abi and placebo (pbo) in the phase III PROpel trial.

Abstract: 5012 | Poster Bd #: 106: Antoine Thiery-Vuillemin, Fred Saad, Andrew Armstrong, et al.

Presenter: Andrew J. Armstrong, MD

PROpel zeigte signifikante Verzögerung des rPFS für Patienten, die abi + ola gegenüber abi + pbo erhielten

PROpel (NCT03732820) erreichte laut den Studienautoren seinen primären Endpunkt. Die Studie zeigte bei der primären Analyse ein signifikant verlängertes rPFS mit abi + ola im Vergleich zu abi + pbo. Der HRQoL-Wert (basierend auf dem Gesamtscore des Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate [FACT-P]) unterschied sich nicht, wenn ola mit der Standardbehandlung abi kombiniert wurde. Die Autoren präsentieren Daten zum endgültigen, vordefinierten Gesamtüberleben (OS) der DCO (10/12/22).

Studienanlage:

  • PROpel ist eine randomisierte, doppelblinde Studie bei 1L mCRPC.
  • Die Zeit bis zum Fortschreiten der Schmerzen (Time to pain progression, TTPP) wurde auf der Grundlage des Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) Item 3 (schlimmste Schmerzen in 24 Stunden) und des Analgetikaverbrauchs (Analgetika-Quantifizierungsalgorithmus) ermittelt.
  • Die Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettbezogenen Ereignis (SSRE) war die Zeit bis zur Anwendung einer Therapie zur Vorbeugung/Behebung von Skelettsymptomen, neuen Knochenbrüchen, Wirbelsäulenkompression oder Operation von Knochenmetastasen.
  • Die HRQoL wurde anhand der Veränderung der FACT-P-Gesamt- und Unterskalenwerte, der BPI-SF-Schmerzschwere, der Schmerzstörung und des Wertes für den schlimmsten Schmerz zwischen den Studienarmen unter Verwendung eines gemischten Modells für wiederholte Messungen bewertet.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 33,6 m mit abi + ola und 32,1 m mit abi + pbo hatten 17,0 % der Patienten (68/399) im abi + ola-Arm und 15,1 % der Patienten (60/397) im abi + pbo-Arm eine Schmerzprogression (PP).
  • Der Prozentsatz der Patienten, bei denen unter abi + ola im Vergleich zu abi + pbo keine PP auftraten, betrug 76,9 % gegenüber 77,2 % nach 24 m und 70,7 % gegenüber 71,0 % nach 36 m.
  • Es wurde kein signifikanter Unterschied bei der TTPP beobachtet (16 % Laufzeit, HR 1,06, 95 % CI 0,75-1,50, P=0,75 [nominal], Median in beiden Armen nicht erreicht [NR]).
  • Der Prozentsatz der Patienten, die bei abi + ola im Vergleich zu abi + pbo keine SSRE hatten, betrug 86,1 % gegenüber 82,2 % nach 24 m und 80,8 gegenüber 78,5 % nach 36 m.
  • Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Zeit bis zur SSRE beobachtet (12 % Reife, HR 0,82, 95 % CI 0,55-1,22, P=0,32 [nominal], Median NR gegenüber NR).
  • Die kleinsten quadratischen mittleren Veränderungen zwischen den Studienarmen bei
    • der BPI-SF-Schmerzschwere (Differenz, -0,06; 95% CI -0,23-0,12),
    • der Schmerzinterferenz (Differenz, -0,12; 95% CI -0,31-0,06),
    • dem schlimmsten Schmerz-Score (Differenz, -0,12; 95% CI -0,35-0,11) und
    • dem FACT-P-Gesamtscore (Differenz, -0,54; 95% CI -3,00-1,92)
  • deuten darauf hin, dass abi + ola im Vergleich zu abi + pbo keinen klinisch bedeutsamen Unterschied in der HRQoL aufweist.
  • Die kleinste quadratische mittlere Veränderung der FACT-P-Subskalenwerte gegenüber den BL-Werten stimmte mit dem Ergebnis des FACT-P-Gesamtscores überein.

Fazit:

PROpel zeigte laut den Studienautoren eine signifikante Verzögerung des rPFS für Patienten, die abi + ola gegenüber abi + pbo erhielten. Die meisten Patienten in der Studie hatten kein PP-Ereignis. Abi + ola zeigte keinen Unterschied in der HRQoL (bewertet anhand von FACT-P-Gesamt- und Unterskalenwerten, BPI-SF-Domänen- und schlimmsten Schmerzwerten) im Vergleich zu abi + pbo, was für die Autoren darauf hindeutet, dass die Patienten einen klinischen Nutzen aus abi + ola ziehen können, während sie eine ähnliche HRQoL im Vergleich zu einer aktuellen Standardbehandlung aufrechterhalten.

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Patient-reported outcomes (PROs) among men receiving talazoparib (TALA) + enzalutamide (ENZA) vs placebo (PBO) + ENZA as first-line (1L) treatment for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): Results from a phase 3 study (TALAPRO-2).

Abstract: 5013 | Poster Bd #: 107: Arun Azad, Nobuaki Matsubara, Fred Saad, et al.

Presenter: Neeraj Agarwal MD, FASCO

Daten ergänzen die Nutzen-Risiko-Bewertung von TALAPRO-2

TALAPRO-2 (NCT03395197) zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante Verbesserung des radiologischen progressionsfreien Überlebens mit TALA + ENZA (n=402) gegenüber PBO + ENZA (n=403) bei Männern, die eine 1L-Behandlung für mCRPC erhalten. Hier berichten die Autoren über die PRO-Endpunkte von TALAPRO-2.

Studienanlage:

  • Die PROs wurden an Tag 1 (Baseline) und bei den geplanten Besuchen bis zur radiologischen Progression (alle 4 Wochen bis Woche 53 und dann alle 8 Wochen) mit dem EORTC QLQ-C30 und seinem Prostatakrebsmodul QLQ-PR25 bewertet.
  • Zu den vordefinierten PRO-Analysen gehörten die mittlere Gesamtveränderung gegenüber dem Ausgangswert (per Längsschnittmodell mit wiederholten Messungen und gemischten Effekten) und die Zeit bis zur endgültigen klinisch bedeutsamen (≥10 Punkte) Verschlechterung (TTD).

Behandlungsergebnisse:

  • Von den 805 Männern, die randomisiert und behandelt wurden, hatten 793 einen Ausgangswert, gefolgt von mindestens einem Ergebnis nach dem Ausgangswert; TALA + ENZA (n=395), PBO + ENZA (n=398).
  • Obwohl der Behandlungseffekt auf den globalen Gesundheitszustand (GHS)/die Lebensqualität (QoL) signifikant zugunsten von PBO + ENZA ausfiel, wurde der vordefinierte Schwellenwert für die klinische Signifikanz nicht erreicht;
  • darüber hinaus wurden in keiner Funktionsskala signifikante Unterschiede zwischen den Studienarmen festgestellt.
  • Eine signifikant längere TTD bei GHS/QoL wurde für TALA + ENZA beobachtet; HR=0,780 (95% CI: 0,62, 0,99), P=0,038; Median: 30,8 Monate gegenüber 25,0 Monaten.
  • Eine numerisch größere Verzögerung der TTD bei Harnsymptomen war länger für TALA + ENZA; HR=0,759 (95% CI: 0,543, 1,061), P=0,105; Median nicht erreicht vs. 35,9 Monate.
  • Weitere PRO-Ergebnisse werden am Kongress vorgestellt.

Fazit:

Im Vergleich zu PBO + ENZA kam es im TALA + ENZA-Arm laut den Studienautoren

1) zu einer bescheidenen Verschlechterung zum Nachteil von GHS/QoL (die Verschlechterung war auf der Grundlage des vordefinierten Schwellenwerts nicht klinisch bedeutsam) und

2) zu einer Aufrechterhaltung in allen Funktionsskalen.

Die TTD bei GHS/QoL war unter TALA + ENZA im Vergleich zu PBO + ENZA signifikant länger, was auf eine verbesserte Krankheitskontrolle hinweist. Die vorliegenden Daten ergänzen die Nutzen-Risiko-Bewertung von TALAPRO-2.

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Patient reported quality of life (QOL) and survival outcomes: Analysis of ECOG-ACRIN E3805 chemohormonal androgen ablation randomized trial (CHAARTED) in prostate cancer (PCa).

Abstract: 5014 | Poster Bd #: 108: Daniel Sentana Lledo, Xiangying Chu, David Jarrard, et al.

Presenter: Daniel Sentana Lledo MD

Berücksichtigung der Lebensqualität kann Entscheidungsfindung und die Patientenauswahl bei der Erwägung einer chemohormonellen Behandlung von mHSPC verbessern

Eine chemohormonelle Therapie mit Androgendeprivation und Docetaxel (ADT+D) verbessert das Gesamtüberleben (OS) und die Lebensqualität (QOL) nach 12 Monaten im Vergleich zu einer alleinigen ADT bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs (mHSPC). Der prognostische Zusammenhang zwischen Lebensqualität, Krankheitsmerkmalen und Überleben ist in dieser Population wurde noch nicht beschrieben.

Studienanlage:

  • In dieser explorativen Post-hoc-Analyse der CHAARTED-Studie wurde das QOL-Instrument Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) von Patienten ausgefüllt, die mit ADT und ADT+D behandelt wurden.

Studienergebnisse:

  • 790 Männer wurden in die Studie aufgenommen (ADT+D, n = 397; ADT, n = 393).
  • Eine höhere Lebensqualität zu Beginn der Studie nach FACT-P (n = 790) war in der univariaten Regression mit einem besseren Überleben assoziiert (HR 0,70 [0,55,0,90], p = 0,005), in der multivariaten Analyse war der Zusammenhang jedoch nicht signifikant (HR 0,80 [0,62-1,04], p = 0,09).
  • Bei Patienten mit der niedrigsten Ausgangsqualität (unterstes Quartil), die mit ADT+D behandelt wurden, zeigte sich ein Trend zu einem verbesserten Überleben im Vergleich zur ADT (HR 0,75 [0,53, 1,05], p = 0,09).
  • Im Gegensatz dazu hatten Patienten mit der höchsten Ausgangsqualität (höchstes Quartil, 63 % hochvolumige Erkrankung) unabhängig vom Behandlungsarm ein ähnliches Überleben (HR 0,92 [0,63-1,36], p=0,69).
  • Eine höhere 3-Monats-QOL nach FACT-P (n = 654) war in der multivariaten Analyse unabhängig vom Behandlungsarm mit dem Überleben verbunden (HR 0,76 [0,58, 1,0], p = 0,05).
  • Patienten mit der höchsten 3-Monats-Qualität hatten unabhängig vom Behandlungsarm eine vergleichbare Überlebensrate (HR 1,11 [0,73, 1,67], p = 0,63), während Patienten mit der niedrigsten 3-Monats-Qualität einen Überlebensvorteil durch ADT+D im Vergleich zu ADT erfuhren (HR 0,69 [0,48, 0,99], p = 0,047).

Fazit:

In dieser Analyse war die 3-Monats-QOL nach FACT-P signifikant mit dem Überleben von Patienten mit mHSPC verbunden. Patienten mit der schlechtesten Lebensqualität ("am symptomatischsten") schienen unabhängig vom Krankheitsvolumen einen Überlebensvorteil durch ADT+D zu erfahren. Umgekehrt schienen die Patienten mit der höchsten Lebensqualität ("am wenigsten symptomatisch") nicht von ADT+D zu profitieren. Dies, obwohl in dieser Kohorte Patienten mit hohem Krankheitsvolumen überwogen. Diese Daten legen nahe, dass die Berücksichtigung der Lebensqualität die Entscheidungsfindung und die Patientenauswahl bei der Erwägung einer chemohormonellen Behandlung von mHSPC verbessern kann.

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A prospective trial of apalutamide and abiraterone acetate plus prednisone in Black and White men with metastatic castrate-resistant prostate cancer.

Abstract: 5015 | Poster Bd #: 109: Daniel George, Susan Halabi, Mark Fleming, et al.

Presenter: Daniel J. George MD, FASCO

Hypothese: Behandlung mit der AAAP-Kombination kann bei schwarzen Männern mit mCRPC zu klinischer Wirksamkeit führen

Abi Race war laut den Studienautoren die erste prospektive Parallelkohortenstudie zu Abirateronacetat plus Prednison (AAP) bei schwarzen und weißen Männern mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC). Die Ergebnisse zeigten ein besseres Ansprechen auf das prostataspezifische Antigen (PSA), eine längere Zeit bis zur PSA-Progression (TTP) und höhere Toxizitätsraten bei schwarzen Patienten. Die Autoren haben die PANTHER-Studie konzipiert, um die klinischen Ergebnisse bei schwarzen und weißen Patienten mit mCRPC abzuschätzen, die mit Apalutamid, Abirateron und Prednison behandelt werden.

Studienanlage (NCT03098836):

  • In dieser Parallelkohorten-Multicenterstudie wurden mCRPC-Patienten, die keine Androgenrezeptor-Inhibitoren einnehmen, kontinuierlich mit oralem Apalutamid (240 mg/d), Abirateron (1000 mg/d) und Prednison (10 mg/d) (AAAP) behandelt, bis die Krankheit fortschreitet, eine inakzeptable Toxizität auftritt oder 2 Jahre vergehen.

Baseline:

  • Zwischen Juli 2017 und Januar 2021 rekrutierten die Autoren 43 schwarze und 50 weiße Patienten aus 8 Standorten.
  • Die prognostischen Ausgangscharakteristika waren weitgehend ähnlich, mit einigen Unterschieden.
  • Die Autoren berichten über eine Zwischenanalyse, da die Patienten noch für das OS verfolgt werden.

Behandlungsergebnisse:

  • Zum Zeitpunkt der Einreichung der Zusammenfassung gab es 18 bzw. 36 rPFS-Ereignisse und 15 bzw. 30 Todesfälle bei schwarzen bzw. weißen Patienten.
  • Die Autoren stellen die Zeit bis zum Auftreten des Endpunkts nach 12 und 24 Monaten sowie den PSA-Abfall bei schwarzen und weißen Patienten im Originalabstract dar.

Fazit:

Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass die Behandlung mit der AAAP-Kombination bei schwarzen Männern mit mCRPC zu einer klinischen Wirksamkeit führen kann. Schwarze Patienten waren in der Phase-III-Studie ACIS unterrepräsentiert, die AAP mit AAAP verglich und ein längeres rPFS, aber kein OS zeigte.

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Primary analysis of STARTAR: A phase 2 salvage trial of androgen receptor (AR) inhibition with androgen deprivation therapy (ADT) and apalutamide with radiation therapy (RT) followed by docetaxel in men with PSA recurrent prostate cancer (PC) after radical prostatectomy (RP).

Abstract: 5016 | Poster Bd #: 110: Tian Zhang, Lauren Howard, Bridget Koontz, et al.

Presenter: Tian Zhang MD, MHS

Dauerhafte Remissionen über die historischen Kontrollen hinaus

Die STREAM-Studie zeigte laut den Studienautoren, dass eine 6-monatige Enzalutamid-Behandlung mit ADT/RT ein progressionsfreies 3-Jahres-Überleben (PFS) von 53 % in einer Hochrisikopopulation, einschließlich Lymphknoten (LN)-positiver Patienten, ergab. Da Docetaxel (Doce) das Überleben bei mHSPC verbessert, haben die Autoren die Kombination von Salvage-RT, ADT/Apalutamid (Apa) und Doce in dieser Situation untersucht.

Studienanlage (NCT03311555):

STARTAR ist eine multizentrische, von Prüfärzten initiierte Phase-2-Studie zur Salvage-Behandlung von PSA-rezidiviertem PC nach RP, die im Rahmen des DOD Prostate Cancer Clinical Trials Consortium durchgeführt wurde.

  • Zu den wichtigsten Einschlusskriterien gehörten Gleason 7 mit T3/positivem Rand/N1 oder Gleason 8-10 PC, PSA-Rezidiv <4 Jahre nach RP (Einschluss-PSA 0,2-4 ng/mL) und <4 positive LNs, Standardbildgebung negativ.
  • Die Patienten (pts) erhielten ADT mit apa für 9 Monate, RT (66-74 Gy zum Prostatabett +/- pelvinen LNs über 6-8 Wochen) beginnend wk 8, und dann abgeschlossen 6 Zyklen von gleichzeitigen doce 75mg/m2 q3 wks.
  • Der primäre Endpunkt war das 36-monatige PFS, definiert als Kompositum aus Freiheit von PSA>0,2 + post-RT-Nadir mit anschließendem Anstieg, klinischer Progression, Beginn einer anderen Therapie oder Tod bei Patienten mit Testosteron (T)-Erholung (>100ng/dL).

Behandlungsergebnisse:

  • Es wurden 39 Patienten in die Studie aufgenommen.
  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts 12/2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 36 Monate.
  • Ausgangscharakteristika: Gleason 7 in 54 %; Gleason 8-10 in 46 %; 23 % LN-positiv; medianer PSA-Wert 0,58 ng/ml (Bereich 0,21-3,40) und mediane Zeit ab RP 7,6 Monate (Bereich 2-98).
  • 37 Patienten (95%) und 23 Patienten (62%) schlossen mindestens 1 bzw. alle 6 Zyklen ab.
  • Alle Patienten erreichten einen nicht nachweisbaren PSA-Nadir.
  • Nach 24 und 36 Monaten lag die PFS-Rate bei 84 % bzw. 72 %, wobei 95 % der Patienten nach 36 Monaten ein T erreichten.
  • Im Vergleich zu den historischen PFS-Raten von 40 % und 53 % in der STREAM-Studie war die PFS-Rate von 72 % nach 36 Monaten statistisch signifikant verbessert (p<0,001 bzw. p=0,013).

Verträglichkeit:

  • Zu den häufigen unerwünschten Ereignissen jeglicher Art gehörten 98 % Hitzewallungen, 88 % Müdigkeit, 77 % Alopezie, 57 % Dysgeusie und 53 % Hautausschlag (28 % Grad 1; 15 % Grad 2, 10 % Grad 3) sowie 5 % febrile Neutropenie.

Fazit:

In dieser ersten Phase-2-Studie verbesserte sich laut den Studienautoren der primäre Endpunkt 3-Jahres-PFS auf 72%, was auf dauerhafte Remissionen über die historischen Kontrollen hinaus hinweist. Eine Intensivierung der systemischen Behandlungen bei nicht metastasierten hormonsensitiven, aber risikoreichen Salvage-Patienten könnte nach Einschätzung der Autoren durchführbar und wirksam sein, wobei weniger Patienten im Laufe der Zeit progredieren.

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Phase I dose-escalation results of prostate-specific membrane antigen-targeted radionuclide therapy (PSMA-TRT) with alpha-radiolabeled antibody 225Ac-J591 and beta-radioligand 177Lu-PSMA I&T.

Abstract: 5018 | Poster Bd #: 112: Scott Tagawa, Michael Sun, Jones Nauseef, et al.

Presenter: Scott T. Tagawa MD, FASCO, FACP, MS

Kombination von dualem PSMA-Targeting mit mAb + SML und Alpha + Beta ist machbar

Präklinische Daten zur Kombination von Antikörper (mAb) und kleinen Molekülen (SML) belegen laut den Studienautoren Synergieeffekte mit verbesserter Aufnahme und Retention von SML. Hier stellen die Autoren die Phase-I-Dosis-Eskalationsergebnisse einer Phase-I/II-Studie vor, in der die Kombination 225Ac-J591 mit 177Lu-PSMA-I&T (auch bekannt als PNT2002) untersucht wird.

Studienanlage (NCT04886986):

  • Zu den Zulassungskriterien gehören progressiver mCRPC, ≥1 vorheriger AR-Signalweg-Inhibitor (ARPI), vorherige Chemotherapie (oder untauglich/verweigert), ≥1 Läsion mit SUVmax >Leber.
  • Dosen: 177Lu-PSMA-I&T (6,8 GBq); 225Ac-J591 (30, 35 oder 40 KBq/kg), bis zu 2 Dosen der Kombi-TRT im Abstand von 8 Wochen (wks) mit 177Lu-SPECT nach jeder Dosis.
  • Primäre Ziele: dosisbegrenzende Toxizität (DLT) und empfohlene Phase-II-Dosis;
  • in Phase II wird der Anteil der Patienten getestet, die einen PSA-Abfall von >50 % (PSA50) erreichen.
  • DLT ist definiert als G4-Myelosuppression mit einer Dauer von >1 Woche, Gr>2 nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse (AE), jegliche Gr-assoziierte AE, die zu einer Verzögerung der Therapie von >3 Wochen führt.
  • Weitere Endpunkte sind das progressionsfreie und das Gesamtüberleben, die radiologische Ansprechrate, die Sicherheit, Veränderungen der zirkulierenden Tumorzellen (CTC), von Patienten berichtete Ergebnisse, PSMA-Bildgebung, Blut-/Gewebekorrelative.

Baseline:

  • 18 Patienten wurden behandelt (6 in jeder Dosisstufe);
  • 3 erhielten die 2. Dosis nicht, weil die Krankheit fortschritt oder die Behandlung abgebrochen wurde.
  • Medianes Alter 70 (Bereich 54-86), PSA 54,4 (2,43-9614).
  • 13 (72%) mit Knochen-, 9 (50%) Lymphknoten-, 2 (11%) Leber- und 2 (11%) Lungenmetastasen.
  • 10 (56%) Patienten CALGB-Risikokategorie hoch, 7 (39%) mittel, 1 niedrig.
  • Vorherige Therapien: 11 (61%) mit >1 ARPI, 12 (67%) Chemo, 5 (28%) sip-T, 3 (17%) Radium-223.

Behandlungsergebnisse:

  • 2 von 6 Patienten mit DLT bei 40 KBq/Kg (Thrombozytopenie Gr 2 oder 3, die Zyklus 2 um >3 Wochen verzögert);
  • keine DLT in anderen Kohorten beobachtet.
  • Wie vorgelegt, bleiben 7 Patienten (39%) in der Studie, darunter 1 Patient ohne Progression nach 16 Monaten und ein weiterer mit nicht nachweisbarem PSA nach 10 Monaten.
  • Mit laufender Nachbeobachtung 17 (94%) mit PSA-Abnahme, 9 (50%) mit PSA50.
  • Von den Patienten mit gepaarten CTC-Zahlen wurden
    • 4 von 5 (80%) von einer ungünstigen zu einer günstigen CTC-Zahl,
    • 4 von 8 (50%) von nachweisbar zu nicht nachweisbar,
    • 1 von 2 (50%) blieb nicht nachweisbar.

Verträglichkeit:

  • Zu den unerwünschten Wirkungen gehören 3 (17%) Neutropenie (alle Gr <2), 12 (67%) Thrombozytopenie (3 Gr 3), 10 (56%) Anämie (3 Gr 3), 10 (56%) Schmerzschübe (1 Gr3 bei Patienten mit Nabelschnurkompression), 12 (67%) Xerostomie (ein Gr2), 11 (61%) Übelkeit (alle Gr 1), 9 (50%) Müdigkeit (alle Gr 1).

Fazit:

Die Kombination von dualem PSMA-Targeting mit mAb + SML und Alpha + Beta ist laut den Studienautoren machbar und wird weiter verfolgt. Die Wirksamkeit wird im bevorstehenden Phase-II-Teil der Studie mit 225Ac-J591 bei 35 KBq/Kg und 177Lu-PSMA I&T bei 6,8 GBq formell getestet.

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Final results from phase I study of PSCA-targeted chimeric antigen receptor (CAR) T cells in patients with metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC).

Abstract: 5019 | Poster Bd #: 113: Tanya Dorff, Suzette Blanchard, Hripsime Martirosyan, et al.

Presenter: Tanya B. Dorff

PSCA-CAR-T-Zellen haben eine krebshemmende Wirkung bei mCRPC

CAR-Therapien werden für die Behandlung von mCRPC verfolgt. Das Prostata-Stammzell-Antigen (PSCA) wird laut den Studienautoren bei mCRPC in hohem Maße auf der Oberflächenmembran exprimiert, während die Expression in normalem Gewebe begrenzt ist. Die Autoren schließen derzeit eine Phase-I-Studie zur PSCA-gerichteten 4-1BB-co-stimulierten CAR-T-Zelltherapie bei mCRPC ab.

Studienanlage (NCT03873805):

  • Die CAR-T-Zellen wurden in der cGMP-Anlage von City of Hope hergestellt.
  • Die Patienten mussten eine Krankheitsprogression nach mindestens einer gegen den Androgenrezeptor gerichteten Therapie aufweisen, es gab jedoch keine Beschränkung für andere vorherige Behandlungen.
  • Das primäre Ziel war die Bestimmung der dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) sowie die Beschreibung der vorläufigen Bioaktivität und Aktivität.
  • Die CAR-T-Persistenz und die Zytokinwerte wurden mittels Durchflusszytometrie und Luminex untersucht. Zirkulierende Tumorzellen (CTC) wurden mit einem unselektierten Assay (Kuhn) gemessen.

Baseline:

  • 14 Patienten wurden behandelt, mittleres Alter 69 Jahre, mittlerer Ausgangswert PSA 88.
  • 12 (86%) waren zuvor mit Chemotherapie behandelt worden;
  • 9 erhielten zwei Taxane und 3 nur Docetaxel.
  • 79% der untersuchten Patienten hatten eine PSCA-Expression >2+ in >80% der Krebszellen.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei zwei von 6 Patienten trat eine DLT (Zystitis Grad 3) bei 100M + Lymphodepletion (LD) Chemotherapie auf.
  • Das Protokoll wurde geändert, um die LD-Dosis auf 300 mg/m2 Cyclophosphamid D1-3 zu reduzieren.
  • Bei 5 Patienten, die in der modifizierten LD-100M-Kohorte behandelt wurden, traten keine DLTs auf.
  • Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), das beste Ansprechen nach RECIST, die CAR-T-Zell-Expansion und die Persistenz sind in der Tabelle im Originalabstract nach Dosisstufen aufgeführt.
  • Die CAR-T-Expansion war mit LD größer als ohne.
  • Es wurde ein PSA-Rückgang und eine Verbesserung der Röntgenbilder beobachtet, obwohl das Ansprechen nach RECIST durch gleichzeitige Knochenmetastasen auf eine stabile Erkrankung (SD) beschränkt war.
  • Die Zytokinspitzen waren bei Patienten mit Anti-Tumor-Effekt höher.
  • Sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut wurde ein Rückgang der CTC beobachtet, der mit einem Rückgang des PSA-Wertes einherging.

Fazit:

PSCA-CAR-T-Zellen haben laut den Studienautoren eine krebshemmende Wirkung bei mCRPC mit der DLT einer Blasenentzündung. LD war für eine stärkere Ausbreitung und Aktivität erforderlich; eine niedrigere LD-Dosis verbesserte die Toxizität, ohne eindeutig negativen Einfluss auf die Tumorausbreitung.

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