KEYNOTE-859 study of pembrolizumab plus chemotherapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: Outcomes in the protocol-specified PD-L1–selected populations.

Abstract: 4014 | Poster Bd #: 334: Sun Rha, Lucjan Wyrwicz, Patricio Yanez, et al.

Presenter: Sun Young Rha

Pembro + Chemo: Neue Erstlinien-Behandlungsoption für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes HER2-negatives G/GEJ-Adenokarzinom, unabhängig von der PD-L1-Expression

In der ITT-Population der KEYNOTE-859-Studie zu HER2-negativem, fortgeschrittenem G/GEJ-Krebs (NCT03675737) verbesserte laut den Studienautoren Pembrolizumab (Pembro) + Chemotherapie (Chemo) signifikant das OS, PFS und ORR im Vergleich zu Placebo + Chemo bei der protokollspezifischen Zwischenanalyse. Das Sicherheitsprofil von Pembro + Chemotherapie war wie erwartet. Die Autoren stellen die Wirksamkeitsergebnisse der protokollspezifischen PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥1 und CPS ≥10 Populationen vor.

Studienanlage:

• Teilnahmeberechtigte Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit HER2-negativem, zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem G/GEJ-Adenokarzinom, ECOG PS 0-1 und bekanntem PD-L1 CPS wurden im Verhältnis 1:1 zu Pembro 200 mg oder Placebo IV Q3W für ≤35 Zyklen randomisiert, die beide nach Wahl des Prüfers mit 5-FU + Cisplatin (FP) oder Capecitabin + Oxaliplatin (CAPOX) verabreicht wurden.
• Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien vs. Asien vs. Rest der Welt),
• PD-L1 CPS (<1 vs. ≥1) und Chemo (FP vs. CAPOX).

Baseline:

• Bei Studienbeginn hatten 618 (78,2 %) von 790 Patienten, die für Pembro + Chemotherapie randomisiert wurden, und 617 (78,2 %) von 789 Patienten, die für Placebo + Chemotherapie randomisiert wurden, einen PD-L1 CPS ≥1;
• 279 (35,3 %) bzw. 272 (34,5 %) hatten einen CPS ≥10.
• Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsarmen und Populationen konsistent.

Behandlungsergebnisse:

• In der PD-L1 CPS ≥1-Population betrug das mediane OS 13,0 Monate (95% CI 11,6-14,2) für Pembro + Chemo vs. 11,4 Monate (95% CI 10,5-12,0) für Placebo + Chemo (HR 0,74, 95% CI 0,65-0,84; P< 0,0001),
• das mediane PFS betrug 6. 9 Monate (95% CI 6,0-7,2) vs. 5,6 Monate (95% CI 5,4-5,7) (HR 0,72, 95% CI 0,63-0,82; P< 0,0001),
• die ORR betrug 52,1% vs. 42,6% (P = 0,00041) und
• die mediane DOR 8,3 Monate (Bereich 1,2+ bis 41,5+) vs. 5,6 Monate (1,3+ bis 34,2+).
• In der PD-L1 CPS ≥10-Population betrug das mediane OS 15,7 Monate (95% CI 13,8-19,3) mit Pembro + Chemo vs. 11,8 Monate (95% CI 10,3-12,7) mit Placebo + Chemo (HR 0,65, 95% CI 0,53-0,79; P< 0,0001),
• das mediane PFS betrug 8. 1 Monat (95% CI 6,8-8,5) vs. 5,6 Monate (95% CI 5,4-6,7) (HR 0,62, 95% CI 0,51-0,76; P< 0,0001),
• die ORR betrug 60,6% vs. 43,0% (P = 0,00002), und
• die mediane DOR betrug 10,9 Monate (Bereich 1,2+ bis 41,5+) vs. 5,8 Monate (1,4+ bis 31,2+).

Verträglichkeit:

• Bei allen behandelten Patienten in den Gruppen Pembro + Chemotherapie (n = 785) und Placebo + Chemotherapie (n = 787) lag die Inzidenz immunvermittelter AE bei 27,1 % bzw. 9,3 %.

Fazit:

Die Zugabe von Pembro zu FP oder CAPOX verbesserte laut den Studienautoren signifikant OS, PFS und ORR in den PD-L1 CPS ≥1 und ≥10 Populationen. Zusammen mit den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen aus der ITT-Population unterstützen diese Daten Pembro + Chemo als neue Erstlinien-Behandlungsoption für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-negativem G/GEJ-Adenokarzinom, unabhängig von der PD-L1-Expression.

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A phase 2 randomized, open-label, multicentre study of sintilimab and anlotinib in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) as first-line therapy in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): SAGC.

Abstract: 4015 | Poster Bd #: 336: Li Jingjing, Qi Xu, Xiaoqing Xu, Luo Cong, Jieer Ying

Presenter: Jieer Ying

Sintilimab plus Anlotinib plus GemCis neue Standardtherapie für die Erstbehandlung

Die SAGC-Studie ist die erste randomisierte, kontrollierte Phase-2-Studie, in der ein Immun-Checkpoint-Inhibitor plus antiangiogenes Zielmedikament plus Chemotherapie bei fortgeschrittenem BTC als Erstlinienbehandlung untersucht wurde.

Studienanlage (NCT04300959):

• Insgesamt wurden 80 Patienten mit fortgeschrittenem BTC im Verhältnis 1: 1 randomisiert zu:
  • Sintilimab (200mg alle 3 Wochen [Q3W]) und Anlotinib (10mg po qd, Tage 1-14 Q3W) in Kombination mit GemCis (Gem 1000 mg/m² und Cis 25 mg/m² an Tagen 1 und 8 Q3W) für bis zu 8 Zyklen zu erhalten, gefolgt von Sintilimab (200mg alle 3 Wochen [Q3W]) und Anlotinib (10mg po qd, Tage 1-14 Q3W) (SAGC-Gruppe) oder
  • GemCis (Gem 1000 mg/m² und Cis 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 Q3W) für bis zu 8 Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (GC-Gruppe).

Ergebnisse:

• Zum Zeitpunkt des endgültigen Daten-Cutoffs (22. September 2022) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 13,4 Monate, und 65/80 Patienten (81,3 %) hatten die Therapie abgebrochen.
• Das bestätigte mediane PFS betrug 8,6 Monate für die SAGC-Gruppe gegenüber 6,2 Monaten für die GC-Gruppe (HR 0-37, p < 0,01) und
• die ORR betrug 52,8% für die SAGC-Gruppe gegenüber 29,4% für die GC-Gruppe.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) vom Grad 3/4 traten bei
  • 77,5% der Patienten auf, die Sintilimab plus Anlotinib plus GemCis erhielten, und bei
  • 40% der Patienten, die GemCis erhielten.

Die Ergebnisse der NGS deuten darauf hin, dass Patienten mit TMB-H und ARID1A-WT stärker von einer Kombinationstherapie profitieren könnten.

Fazit:

Bei Patienten mit fortgeschrittenem BTC verbesserte Sintilimab plus Anlotinib plus GemCis signifikant das PFS und die ORR im Vergleich zu GemCis bei überschaubarer Sicherheit. Dies deutet darauf hin, dass Sintilimab plus Anlotinib plus GemCis eine neue Standardtherapie für die Erstbehandlung sein könnte.

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A randomized study of consolidation chemoradiation (CTRT) vs observation after first-line chemotherapy (CT) in advanced gall bladder cancers (GBC): RACE-GB Study.

Abstract: 4016 | Poster Bd #: 337: Sushma Agrawal, Rahul Rahul, Ashish Singh, Prabhakar Mishra, Rajan Saxena

Presenter: Sushma Agrawal, MD

CTRT nach 4 Zyklen CT verlängerte OS signifikant, war jedoch mit unerwünschten Ereignissen verbunden

Die CT (Gemcitabin plus Cisplatin) ist laut den Studienautoren die Standardtherapie für Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem GBC, aber ihre Prognose ist nach wie vor schlecht. Der Wert der CTRT nach der CT ist ungewiss. Daher haben die Studienautoren eine randomisierte Studie durchgeführt, in der die Konsolidierungs-CTRT im Vergleich zur Beobachtung nach vier Zyklen CT bei denjenigen Patienten untersucht wurde, deren Krankheit während der CT nicht fortschritt (NCT05493956).

Studienanlage:

Patienten, die auf 4 Zyklen CT ansprachen (partielles Ansprechen und stabile Erkrankung), wurden nach dem Zufallsprinzip der CTRT gegenüber der Beobachtung zugeteilt (n=135).

Die CTRT wurde mittels 3D-konformer Strahlentherapie und gleichzeitiger Gabe von Capecitabin (1250 mg/m²) durchgeführt.

Die Strahlendosis betrug 45 Gy in 25 Fraktionen für GBC und Lymphgefäße, gefolgt von einem Boost von 9 Gy in 5 Fraktionen für den GBC.

Die Dosis der RT betrug 45 Gy in 25 Fraktionen für GBC und Lymphgefäße, gefolgt von einem Boost von 9 Gy in 5 Fraktionen für GBC.

Baseline:

• 67 Patienten wurden zur Beobachtung und 68 zur CTRT randomisiert.
• Ihre demografischen Merkmale waren ausgewogen.
• 63 % waren Frauen, 58 % hatten T4-Tumore, 42 % hatten N2, 27 % benötigten einen Stent wegen obstruktiver Gelbsucht.

Behandlungsergebnisse:

• Das mediane Gesamtüberleben in der CTRT-Gruppe betrug 10 Monate gegenüber 4 Monaten in der Beobachtungsgruppe (HR 0,47 [95% CI 0,33-0,68] p=0,001).
• Aktuelle Überlebensdaten und prognostische Faktoren, die das Gesamtüberleben beeinflussen, werden auf der Tagung vorgestellt.

Verträglichkeit:

Zu den unerwünschten Ereignissen (Grad 3 oder höher) aufgrund der CTRT gehörten die folgenden: Übelkeit 3 %, Anämie 9 %, GI-Blutungen 6 %, Hepatotoxizität 13 %.

Fazit:

Die CTRT nach 4 Zyklen CT verlängerte das Gesamtüberleben laut den Studienautoren signifikant, war jedoch auch mit unerwünschten Ereignissen verbunden.

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A multicenter, open-label, randomized phase II study evaluating adjuvant gemcitabine plus cisplatin (GC) and capecitabine with concurrent capecitabine

Abstract: 4017 | Poster Bd #: 338: Anant Ramaswamy, Vikas Ostwal, Reena Engineer, et al.

Presenter: Anant Ramaswamy DM

Beide Therapieschemata bis zur Bewertung in größeren Phase-3-Studien als angemessene Behandlungsstandards einsetzen

Adjuvantes Gemcitabin plus Cisplatin (GC) und gleichzeitige Chemo-Strahlentherapie sind laut den Studienautoren gängige Behandlungsoptionen bei reseziertem GBC.

Studienanlage (CTRI/2019/05/019323):

• GB-GECCOR ist eine multizentrische, offene, randomisierte, nicht vergleichende Phase-II-Studie bei Patienten mit Gallenblasenkrebs (GBC), die innerhalb von 3 Monaten nach der Randomisierung eine R0- oder R1-Resektion hatten.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert in den
  • GC-Arm (Gem 1000 mg/m² und Cisplatin 25mg/m² an Tag 1 und 8, alle 3 Wochen) für 6 Zyklen oder in den –
  • CAPE-RT-Arm {Capecitabin 1000mg/m² BD an den Tagen 1-14, alle 3 Wochen für 2-4 Zyklen, gefolgt von Chemostrahlung (RT: 45 Gy über 25 Fraktionen gleichzeitig mit Capecitabin: 825mg/m² zweimal), gefolgt von 2-4 Zyklen Capecitabin für insgesamt 6 Zyklen}.

Baseline:

• Es wurden 90 Patienten (45 in jedem Arm) eingeschlossen.
• GBC im Stadium II und III wurde bei 50 (56 %) bzw. 40 Patienten (44 %) beobachtet, wobei bei 86 Patienten (96 %) eine R0-Resektion durchgeführt wurde.
• Die Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Gruppen ausgewogen, mit Ausnahme der R1-Resektionen, die in der CAPE-RT-Gruppe häufiger waren (p=0,041).

Behandlungsergebnisse:

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23 Monaten betrug die 1-Jahres-DFS-Rate 88,9 % (95 % CI: 79,5-98,3) in der GC-Gruppe bzw. 77,8 % (95 % CI: 65,4-90,2) in der CAPE-RT-Gruppe.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie Grad 3/4 bei 6 Patienten (13,3 %) in der GC-Gruppe und Grad 2/3 HFS bei 14 Patienten (31,1 %) in der CAPE-RT-Gruppe.

Metastasierung:

• Fernmetastasen wurden bei 12 Patienten (26,6 %) in beiden Gruppen und lokoregionale Metastasen bei 3 Patienten (6,6 %) in der GC-Gruppe beobachtet.

Fazit:

GC und CAPE-RT erreichten erfolgreich die vordefinierten Mindestraten für das Überleben. Im Rahmen einer nicht vergleichenden randomisierten Studie konnte die GC die Lücke in der Überlebensrate von GBCs im Stadium III gegenüber GBCs im Stadium II schließen, was im CAPE-RT-Arm laut den Studienautoren nicht der Fall war. Die Ergebnisse dieser Studie sprechen gemäss den Autoren dafür, dass beide Therapieschemata bis zur Bewertung in größeren Phase-3-Studien als angemessene Behandlungsstandards eingesetzt werden können.

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Clinical and genomic characterization of early-onset pancreatic cancer.

Abstract: 4018 | Poster Bd #: 339: Florian Castet, Carles Fabregat Franco, Gloria Castillo, et al.

Presenter: Florian Castet

EOPC-Patienten mit einzigartigen klinischen und molekularen Merkmalen

Das Ziel der Autoren war es, den frühen Bauchspeicheldrüsenkrebs (EOPC) zu charakterisieren und seine Auswirkungen auf Behandlung und Prognose zu untersuchen.

Studienanlage:

• Die Autoren haben eine retrospektive Analyse von EOPC-Patienten und einer Kontrollgruppe von Patienten ≥ 70 Jahren (definiert als Bauchspeicheldrüsenkrebs mit durchschnittlichem Beginn, AOPC) durchgeführt, die von 2010 bis 2022 in einem tertiären Krebszentrum behandelt wurden.
• Sie erfassten grundlegende Patientenmerkmale, molekulare Tumorprofile, genetische Keimbahnveränderungen, Überleben und Behandlungsergebnisse.
• Mit Hilfe eines zielgerichteten Gen-Panels identifizierten sie somatische genomische Ereignisse und klassifizierten sie nach der ESMO-Skala für die klinische Anwendbarkeit molekularer Ziele (ESCAT).
• Die wichtigsten molekularen Befunde wurden in einer externen Kohorte validiert.

Fazit:

EOPC-Patienten weisen laut den Studienautoren einzigartige klinische und molekulare Merkmale auf und könnten besonders von präzisionsbasierten onkologischen Ansätzen profitieren.

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Investigating alterations in cancer driver genes and other potentially targetable mutations in patients with intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) treated on the randomised phase III multicentre BILCAP clinical trial.

Abstract: 4019 | Poster Bd #: 340: Valerie Crolley, Rachel Guest, Andrew Beggs, et al.

Presenter: Valerie Elizabeth Crolley MBBS, MRCP

Große Vielfalt an treibenden und potenziell zielgerichteten Mutationen bei unselektierten iCCA-Patienten

BILCAP etablierte die adjuvante Behandlung mit Capecitabin als Standardtherapie bei Patienten mit reseziertem Gallengangskrebs. Translationale Arbeiten zur Untersuchung der Rolle von Krebstreibergenen und anderen potenziell angreifbaren Mutationen bei Patienten, die in die BILCAP-Studie aufgenommen wurden, wurden durchgeführt, wobei sich diese Analyse auf Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (iCCA) konzentriert.

Studienanlage:

• Archivierte, formalinfixierte (FFPE) Gewebeproben wurden von BILCAP-Patienten entnommen, die ihre Zustimmung gegeben hatten.
• Diese Proben wurden einer DNA- und RNA-Extraktion unterzogen, gefolgt von Low-Pass-Ganzgenomsequenzierung (lp-WGS), gezielter Gensequenzierung (TGS) und RNA-Sequenzierung (RNAseq) zur Analyse der Kopienzahl (CN), Mutationsanalyse und Genfusionsanalyse.

Fazit:

Die BILCAP-Kohorte zeigt laut den Studienautoren eine große Vielfalt an treibenden und potenziell zielgerichteten Mutationen bei unselektierten iCCA-Patienten, vergleichbar mit früheren Datensätzen für Gallengangskrebs im Frühstadium. Bemerkenswert für die Autoren ist, dass Patienten mit FGFR3-Fusionen, MET-Amplifikation oder NTRK1-Amplifikation ein signifikant kürzeres OS aufwiesen, und Patienten mit MET- oder NTRK1-Amplifikation hatten ein signifikant verkürztes OS und ein signifikant erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit. MET-Amplifikation, NTRK1-Amplifikation und FGFR3-Fusionen können laut den Studienautoren wichtige Indikatoren für die Prognose sein und könnten attraktive Ziele für eine zukünftige gezielte Krebstherapie bei iCCA darstellen.

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Not all treated KRAS-mutant pancreatic adenocarcinomas are equal: KRAS G12D and survival outcome.

Abstract: 4020 | Poster Bd #: 341: Bach Ardalan, Aaron Ciner, Yasmine Baca, et al.

Presenter: Bach Ardalan MD

Patienten mit G12D-Mutationen haben ein deutlich geringeres Überleben als Patienten mit G12R

KRAS ist ein onkogener Faktor beim duktalen Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC). In über 90 % der Fälle werden Mutationen festgestellt. G12D ist die häufigste Variante, gefolgt von G12V und G12R. Die Autoren haben kürzlich über die prognostische Bedeutung verschiedener KRAS-Mutationen berichtet. In der aktuellen Studie wurde eine große klinische und genomische Datenbank verwendet, um die prognostischen und molekularen Unterschiede zwischen den KRAS-Varianten weiter zu erforschen und zu charakterisieren, wobei der Schwerpunkt auf KRAS G12D und G12R lag.

Studienanlage:

PDAC-Proben wurden mittels vollständiger Transkriptomsequenzierung (WTS; Illumina NovaSeq) und NextGen-DNA-Sequenzierung (NextSeq, 592 Genes und NovaSEQ, WES) bei Caris Life Sciences (Phoenix, AZ) untersucht.

Transkriptomische Signaturen einschließlich MPAS (MAPK-Aktivierungs-Score), T-Zell-Entzündungs-Score und Charakterisierung der Tumormikroumgebung (TME) wurden anhand der WTS-Daten berechnet.

Fazit:

Patienten mit G12D-Mutationen haben laut den Studienautoren ein deutlich geringeres Überleben als Patienten mit G12R. Signifikante molekulare Unterschiede fanden die Autoren bei der Genexpression im MAPK-Signalweg, bei Markern der Immunaktivierung und bei Genen, die am Glukose- und Glutaminstoffwechsel beteiligt sind. Interessanterweise für die Autoren schien die Einnahme von Metformin das Überleben in der KRAS G12R-Untergruppe zu beeinflussen.

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FOOTPATH: A randomized, open-label phase-2 study of liposomal irinotecan + 5-FU and folinic acid (NAPOLI) versus sequential NAPOLI and mFOLFOX6 versus gemcitabine/nab-paclitaxel in treatment-naïve metastatic pancreatic cancer (mPDAC).

Abstract: 4021 | Poster Bd #: 342: Benedikt Westphalen, Tobias Gaska, Maximilian Reichert, et al.

Presenter: Benedikt Westphalen MD

Sequenzielle Behandlung mit NAPOLI/mFOLFOX6 im Vergleich zu mFOLFIRINOX in Bezug auf das Gesamtüberleben ebenso wirksam, könnte aber weniger toxisch sein

Die optimale Erstlinienbehandlung von mPDAC ist noch unbekannt. Jüngste Daten belegen die Überlegenheit von 5-FU/liposomalem Irinotecan/Oxaliplatin (NALIRIFOX) gegenüber Gemcitabin/Nab-Paclitaxel. Offen ist, ob sowohl Irinotecan als auch Oxaliplatin in der Erstlinienbehandlung erforderlich sind und ob diese Wirkstoffe nacheinander verabreicht werden können.

Studienanlage (NCT03487016):

• Die in Frage kommenden Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose von mPDAC wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert:
  • In Arm A erhielten sie eine Standardbehandlung (Gemcitabin 1000 mg/m² + nab-Paclitaxel 125 mg/m²) oder eine Untersuchungstherapie,
  • in Arm B das NAPOLI-Regime (liposomales Irinotecan 80 mg/m² + Folinsäure 400 mg/m² + 5-FU 2400 mg/m²) oder in Arm C eine Abfolge von NAPOLI und mFOLFOX6 (Oxaliplatin 85mg/m2 + Folinsäure 400mg/m² + 5-FU 2400 mg/m²).
• Insgesamt wurden 274 Patienten an 48 Standorten in Deutschland in die Studie aufgenommen.

Ergebnisse:

• In der vollständigen Analyse (n=265) führte weder die Behandlung mit NAPOLI (3,1 Monate, HR 1,224, p= 0,2123) noch die Abfolge von NAPOLI und mFOLFOX6 (6,0 Monate, HR 0,864 p= 0,0720) zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des PFS gegenüber Gemcitabin/Nab-Paclitaxel (4,3 Monate).
• Die mediane Dauer der Behandlung betrug 3,5 Monate in Arm A, 2,0 Monate in Arm B bzw. 3,7 Monate in Arm C.
• In einer ersten Analyse des Gesamtüberlebens betrug das OS
  • in Arm A 8,7 Monate (95% CI, 7,1-11,9 Monate) gegenüber 7,9 Monaten
  • in Arm B (95% CI, 6,6-12,3 Monate; HR 1,178, P= 0,348) und 11,0 Monaten
  • in Arm C (95% CI, 8,4-13,6 Monate; HR 0,879, P=0,154).

Verträglichkeit:

• Insgesamt war die Sicherheit mit den veröffentlichten Daten vergleichbar, mit höheren Raten von Neutropenie und peripherer Neuropathie in Arm A, während Durchfall in den Armen B und C häufiger auftrat.

Fazit:

Die Studie zeigte laut den Studienautoren keine Überlegenheit von NAPOLI oder der Kombination NAPOLI/MFOLFOX6 gegenüber der Standardtherapie mit Gemcitabin/Nab-Paclitaxel. In Anbetracht der veröffentlichten Erkenntnisse stützen die vorliegenden Daten die Hypothese, dass die sequenzielle Behandlung mit NAPOLI/mFOLFOX6 im Vergleich zu mFOLFIRINOX in Bezug auf das Gesamtüberleben ebenso wirksam, aber weniger toxisch sein könnte.

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Prospective evaluation of the utility of concurrent 18F-FDG PET/CT and 68Ga-DOTA-TOC imaging in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEPNENs): The PETNET study.

Abstract: 4022 | Poster Bd #: 343: Joao Paulo Solar Vasconcelos, Marilyn Zhou, Pavithraa Ravi, et al.

Presenter: Joao Paulo Solar Vasconcelos MD

Positives FDG-PET signifikant mit einem verkürzten Gesamtüberleben verbunden

Die Somatostatinrezeptor-Bildgebung (SRI) ist ein Standardverfahren für Patienten mit GEPNETs. Der zusätzliche Nutzen einer gleichzeitigen 18F-FDG-PET/CT (FDG-PET) bleibt unklar. Die Autoren untersuchten eine prospektive Studie zur funktionellen Bildgebung, um den Nutzen von FDG-PET bei GEPNEN zu ermitteln.

Studienanlage:

• PETNET ist eine prospektive Studie in der kanadischen Provinz British Columbia, die die gesamte 68Ga-DOTA-TOC (DOTA-PET)-Bildgebung in der Provinz durchführt.
• Jeder Patient erhält innerhalb von 30 Tagen einen DOTA-PET-Scan und ein FDG-PET.
• PETNET nimmt alle Patienten auf, bei denen eine Indikation zur SRI besteht.
• Die Scans werden nach Ermessen des behandelnden Arztes zu jedem Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs angeordnet.
• Diese Zusammenfassung konzentriert sich auf die WD-GEPNEN-Population.
• Es wurden nur die ersten dualen funktionellen Bildgebungs-Scans analysiert und FDG wurde qualitativ interpretiert (positiv/negativ).

Fazit:

In dieser prospektiven Kohorte metastasierter GEPNEN war ein positives FDG-PET laut den Studienautoren signifikant mit einem verkürzten Gesamtüberleben verbunden. Diese Ergebnisse liefern zusätzliche Beweise für den Einsatz der funktionellen Bildgebung mit zwei Tracern bei metastasierten, gut differenzierten GEPNENs.

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Neoadjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy with FOLFOX could improve outcomes of resectable BCLC stage A/B hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria: A multi-center, phase 3, randomized, controlled clinical trial.

Abstract: 4023 | Poster Bd #: 344: Wei Wei, Shaohua Li, Rongce Zhao, et al.

Presenter: Wei Wei

Neoadjuvante HAIC-Therapie mit FOLFOX vor der Hepatektomie kann bei resektablen HCC-Patienten im BCLC-Stadium A/B über die Milan-Kriterien hinaus Überlebensvorteile bringen

Ziel dieser Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit der präoperativen neoadjuvanten hepatischen arteriellen Infusionschemotherapie (HAIC) mit FOLFOX-Schema bei diesen Patienten zu untersuchen.

Studienanlage (NCT03851913):

• In dieser multizentrischen, prospektiven, randomisierten, offenen, kontrollierten klinischen Studie der Phase 3 wurden resektable BCLC-Patienten mit HCC im Stadium A/B, die die Mailänder Kriterien nicht erfüllten, vor der Hepatektomie nach dem Zufallsprinzip (1:1) entweder einer neoadjuvanten HAIC-Behandlung (Behandlungsgruppe) oder einer direkten Operation ohne neoadjuvante Behandlung (Kontrollgruppe)

Fazit:

Die neoadjuvante HAIC-Therapie mit FOLFOX vor der Hepatektomie kann laut den Studienautoren bei resektablen HCC-Patienten im BCLC-Stadium A/B über die Milan-Kriterien hinaus Überlebensvorteile bringen.

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A phase 2 study (DisTinGuish) of DKN-01 in combination with tislelizumab + chemotherapy as first-line (1L) therapy in patients with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma (GEA).

Abstract: 4027 | Poster Bd #: 335: Samuel Klempner, Bassam Sonbol, Zev Wainberg, et al.

Presenter: Samuel J Klempner

Verlängerung von PFS und OS

Hier präsentieren die Autoren 2-Jahres-Überlebensdaten für 1L fortgeschrittene GEA-Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit dem Anti-DKK1-mAbkömmling DKN-01, dem Fc-optimierten Anti-PD-1 Tislelizumab und CAPOX-Chemotherapie erhielten. Die ORR wurde bereits früher berichtet (68% in der ITT- und 79% in der PD-L1-armen Population).

Studienanlage (NCT04363801):

Diese multizentrische, einarmige Phase-2-Studie Teil A der DisTinGuish untersuchte DKN-01 + Tislelizumab + CAPOX als 1L-Therapie bei fortgeschrittenem HER2(-)-GEA, unabhängig vom DKK1- und PD-L1-Expressionsniveau.

DKK1 und PD-L1 im Tumor wurden von zentralen Labors bestimmt.

Baseline:

• Fünfundzwanzig Patienten wurden in die Studie aufgenommen.
• Das mediane Alter betrug 61 Jahre (22, 80);
• 17 Patienten hatten ein Adenokarzinom des GEJ;
• 8 hatten ein Magenkarzinom.
• Einundzwanzig Patienten hatten Tumore mit auswertbarer DKK1-Expression.
• Zweiundzwanzig Patienten hatten Tumore mit auswertbarer PD-L1-Expression;
• die meisten (73%) waren Niedrig-Expressoren (vCPS <5%).

Behandlungsergebnisse:

• Die mediane (m) Behandlungsdauer beträgt 11,3 Monate.
• Sieben Patienten verbleiben in der Studie, 4 von ihnen sind länger als 2 Jahre in Behandlung.
• Das mPFS beträgt 11,3 Monate in der ITT-Gesamtpopulation und 10,7 Monate bei Patienten mit geringer PD-L1-Expression im Tumor.
• Das mOS beträgt 19,5 Monate in der ITT-Gesamtpopulation und 18,7 Monate bei den Patienten mit geringer PD-L1-Expression.

Verträglichkeit:

• Die behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) waren leicht, die meisten mit G1/2.
• Die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit dem Studienmedikament waren Übelkeit (72%), Durchfall (64%) und Müdigkeit (60%).
• Bei fünf Patienten traten G3-DKN-01-TRAEs auf, darunter verringerte Neutrophilenzahl (1), Durchfall (1), Erbrechen (1), Hypophosphatämie (2) und Lungenembolie (1).
• Insgesamt war das Sicherheitsprofil überschaubar

Fazit:

Nach 2 Jahren Nachbeobachtung führte die 1L-Behandlung fortgeschrittener GEA-Patienten mit DKN-01 in Kombination mit Tislelizumab und CAPOX zu einer Verlängerung von PFS und OS im Vergleich zu dem modernen SOC-Schema aus Nivolumab plus Chemotherapie, sowohl in der Gesamtpopulation (mPFS 11. 3 vs. 7,7 Monate; mOS 19,5 vs. 13,8 Monate) als auch in der PD-L1-armen Untergruppe (mPFS 10,7 vs. 7,5 Monate; mOS 18,7 vs. 12,4 Monate). Das in der aktuellen Studie beobachtete verlängerte PFS und OS sind für die Autoren bemerkenswert, infolge der vielen Patienten mit Tumoren mit geringer PD-L1-Expression, bei denen der bekannte Nutzen einer Anti-PD-1-Therapie begrenzt ist.

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Updated dose escalation results for ReFocus, a first-in-human study of highly selective FGFR2 inhibitor RLY-4008 in cholangiocarcinoma and other solid tumors.

Abstract: 4009

Presenter: Mitesh J. Borad

Ermutigenden Daten zur Dosiseskalation

Onkogene FGFR2-Veränderungen (Fusionen/Umlagerungen (f/r), Amplifikationen, Mutationen) stellen laut den Studienautoren eine große therapeutische Chance dar. Denn sie sind die Ursache für zahlreiche solide Tumore, insbesondere für Cholangiokarzinome (CCA). Doch die Off-Isoform-Toxizität und die On-Target-Resistenz schränken den Nutzen der zugelassenen pan-FGFR-Inhibitoren (FGFRi) ein.  

RLY-4008 ist laut den Studienautoren der erste potente, hochselektive, orale FGFR2-Inhibitor, der diese Einschränkungen überwindet, indem er auf FGFR2-Treiberveränderungen und Resistenzmutationen abzielt. Hier stellen die Autoren aktualisierte Dosis-Eskalationsergebnisse von ReFocus (NCT04526106) einer Phase-I/II-Studie zur Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit von RLY-4008 bei Patienten mit fortgeschrittenen, FGFR2-veränderten soliden Tumoren vor.

Studienanlage:

• Erwachsene Patienten erhielten RLY-4008 BID, QD, QD diskontinuierlich in einem 4-Wochen-Zyklus (wk) nach einem Bayesian Optimal Interval Design.
• Es wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs), PK, ctDNA und Anti-Tumor-Aktivität (RECIST v1.1) bewertet.

Studienergebnisse:

• Bis zum 30. Januar 23 erhielten 116 Patienten (82 f/r, 27 Mutation, 6 Amplifikation) RLY-4008 in Dosierungen von 20-200 mg/Tag, darunter 91 mit CCA.
• 50% der Patienten hatten bereits eine FGFRi-Therapie erhalten, und der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 3 (1-15).
• 28/46 ct-DNA-auswertbare Patienten mit CCA mit vorherigem FGFRi hatten ≥1 Resistenzmutation, am häufigsten bei FGFR2 N549X (23/46) oder V564X (17/46).
• RLY-4008 hatte eine günstige PK mit Dosen ≥40 mg QD, die eine FGFR2-Besetzung von ≥90% erreichten.
• 70 mg QD war die RP2D auf der Grundlage von PK, Sicherheit, Anti-Tumor-Aktivität und expositionsabhängigen Tumorregressionen bei FGFRi-naiven CCA f/r-Patienten.
• Eine Anti-Tumor-Aktivität wurde bei CCA und soliden Tumoren über alle Dosen und FGFR2-Veränderungen hinweg beobachtet, mit radiologischen Tumorreduktionen bei 74 (64%), SD/PR bei 83 (72%), einschließlich 4/4 (100%) FGFRi-naiven CCA f/r-Patienten, die bei RP2D eine bestätigte PR erreichten.
• Klinisch bedeutsame Krankheitskontrolle und dauerhaftes Ansprechen wurden bei Patienten mit FGFR2 f/r CCA beobachtet.
• Insgesamt betrug die mediane Behandlungsdauer 24 Wochen (Spanne <1-108 Wochen).
• 105 Patienten brachen die Behandlung ab (PD (81%), AE (3%), andere (7%)).
• Über alle Dosierungen hinweg waren die häufigsten TRAEs geringgradige PSA (57%), Stomatitis (56%), Mundtrockenheit (38%), Alopezie (28%) und trockene Augen (22%).
• Es wurden keine TRAEs des Grades 4/5 beobachtet.

Fazit:

Diese ermutigenden Daten zur Dosiseskalation bestätigen das breite therapeutische Potenzial der hochselektiven FGFR2-Targeting-Behandlung mit RLY-4008. Sie demonstrieren eine vielversprechende anfängliche Wirksamkeit bei FGFR2-veränderten soliden Tumoren und genomischen Veränderungen. Die Daten zeigen ein differenziertes Sicherheitsprofil, das FGFR1- und FGFR4-bezogene Toxizität vermeidet.

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Results from the MORPHEUS-liver study: Phase Ib/II randomized evaluation of tiragolumab (tira) in combination with atezolizumab (atezo) and bevacizumab (bev) in patients with unresectable, locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma (uHCC).

Abstract: 4010:

Presenter: Richard S. Finn MD

Tira + Atezo + Bev könnte eine vielversprechende neue Erstlinientherapieoption beim uHCC sein

TIGIT ist ein neuartiger hemmender Immun-Checkpoint, der auf aktivierten T-Zellen und NK-Zellen vorhanden ist. Tira (Anti-TIGIT) kann mit anderen Immuntherapien, wie PD-L1/PD-1-Inhibitoren, synergistisch wirken. Die MORPHEUS-Plattform umfasst laut den Studienautoren mehrere Phase-Ib/II-Studien zur Ermittlung früher Wirksamkeitssignale und der Sicherheit von Behandlungskombinationen bei verschiedenen Krebsarten. Hier berichten die Autoren über Daten aus einer Kohorte der MORPHEUS-Leberstudie (NCT04524871). Darin wurde die Kombination von Tira + Atezo + Bev im Vergleich zu einer Kontrollgruppe (Atezo + Bev) bei Patienten mit uHCC untersucht.

Studienanlage:

• Patienten mit zuvor unbehandeltem uHCC wurden randomisiert und erhielten alle drei Wochen Atezo (1200 mg IV) + Bev (15 mg/kg IV) mit oder ohne Tira (600 mg IV).
• Der primäre Endpunkt war die vom Prüfer bewertete ORR nach RECIST V1.1. Zu den sekundären Endpunkten gehörten PFS und Sicherheit.

Behandlungsergebnisse:

• Insgesamt wurden 58 Patienten randomisiert (Tira + Atezo + Bev, n=40; Atezo + Bev, n=18).
• Bis zum 28. November 2022 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 14,0 Monate in der tira + atezo + bev-Gruppe und 11,8 Monate in der Kontrollgruppe.
• Die bestätigte ORR war im Tira + Atezo + Bev-Arm höher (42,5%) als im Kontrollarm (11,1%).
• Das mediane PFS war unter Tira + Atezo + bev länger (11,1 Monate; 95 % CI: 8,2-NE) als unter der Kontrollgruppe (4,2 Monate; 95 % CI: 1,6-7,4), was einer PFS-Hazard-Ratio (HR) von 0,42 (95 % CI: 0,22-0,82) entspricht.
• Ein ähnliches Muster von erhöhter ORR und PFS wurde für die Behandlungsarme in beiden PD-L1+ (n=23) und PD-L1- (n=27) Untergruppen beobachtet.

Verträglichkeit:

• Bei Tira + Atezo + Bev im Vergleich zum Kontrollarm lagen die behandlungsbedingten AEs des Grades 3/4 bei 27,5 % bzw. 33,3 % und die
• AEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, bei 22,5 % bzw. 22,2 %.

Fazit:

Die Zugabe von Tira zu Atezo + Bev führte zu einer höheren ORR und einem längeren PFS im Vergleich zu Atezo + Bev, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. Diese Daten deuten darauf hin, dass Tira + Atezo + Bev eine vielversprechende neue Erstlinientherapieoption für Patienten mit uHCC sein könnte.

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Subgroup analysis of double-blind, placebo-controlled Ph. 2 study of nanvuranlat in treatment of pre-treated, advanced, refractory biliary tract cancer (BTC): Patients with high LAT1 expression and response to nanvuranlat.

Abstract: 4011:

Presenter: Masafumi Ikeda MD, PhD

PFS und OS: Verbesserte Wirksamkeit von nanvuranlat bei BTC-Patienten mit hoher LAT1-Expression im Vergleich zu Placebo

LAT1 ist ein dokumentierter Marker für eine schlechte Prognose. In einer placebokontrollierten, randomisierten Studie mit Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem, refraktärem Gallengangskrebs (BTC) zeigte die Monotherapie mit nanvuranlat (JPH203), einem selektiven LAT1-Inhibitor, laut den Studienautoren eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Placebo. Eine Subgruppenanalyse sollte feststellen, ob der Grad der Expression von LAT1 die Wirksamkeit von nanvuranlat beeinflusst.

Studienanlage:

• Es wurden Patienten mit vier verschiedenen Subtypen von fortgeschrittenem BTC eingeschlossen: intrahepatisches und extrahepatisches Cholangiokarzinom sowie Gallenblasen- und Vater-Ampulle-Krebs.
• Alle Patienten waren refraktär gegenüber der Standard-Chemotherapie und anderen Prüfpräparaten oder vertrugen sie nicht.
• In unserer Analyse wurden Wirksamkeit und Sicherheit in der Untergruppe mit hoher LAT1-Expression und in der Gruppe aller Patienten verglichen.
• Die LAT1-Expression wurde immunhistochemisch in Tumorproben von BTC-Patienten zu Beginn der Behandlung untersucht, wie von Yanagisawa N, et al. definiert (Cancer Med 2014).

Studienergebnisse:

• Zum Zeitpunkt des Cut-offs hatten 211 BTC-Patienten an 14 Zentren in Japan ihr Einverständnis gegeben, und 104 Patienten wurden randomisiert (2:1) zu Nanvuranlat (n = 69) oder Placebo (n = 35) als die vollständige Analysepopulation (FAS).
• Von den Proben, die immunhistochemisch auf LAT1 untersucht werden konnten, wiesen 62,5 % eine hohe LAT1-Expression auf.
• Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Hintergrunddemografie zwischen der gesamten Patientengruppe und der Untergruppe mit hoher LAT1-Expression.
• Nanvuranlat erreichte seinen primären Endpunkt (FAS durch die verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR)) und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS durch BICR im Vergleich zur Placebogruppe.
• Bei der Analyse der Untergruppe der Patienten mit hohem LAT1-Gehalt waren die Hazard Ratios sowohl beim PFS als auch beim OS mit nanvuranlat gegenüber Placebo weiter verbessert.
• Bei der Analyse der Untergruppe mit hohem LAT1-Gehalt war die Sicherheit zwischen Nanvuranlat und Placebo vergleichbar.

Fazit:

Diese Subgruppenanalyse zeigt laut den Studienautoren eine verbesserte Wirksamkeit von nanvuranlat bei BTC-Patienten mit hoher LAT1-Expression im Vergleich zu Placebo in Bezug auf PFS und OS. Das Sicherheitsprofil war bei den mit Nanvuranlat und Placebo behandelten Patienten in dieser Untergruppenanalyse ähnlich.

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Early tumor shrinkage (ETS) as clinical factor to select maintenance with cetuximab (cet) monotherapy in RAS/BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): A secondary endpoint analysis of the ERMES study.

Abstract 3603, Poster Bd # 303; Armando Orlandi, Carmine Pinto, Maria Alessandra Calegari, et al. (Poster)

Geringere Toxizität und besseres OS erlaubt Deeskalation auf Cetuximab allein

Ziel der ERMES-Studie war laut den Studienautoren der Nachweis eines nicht unterlegenen PFS bei der Erhaltungstherapie mit Cetuximab (Cet) (Arm B) im Vergleich zu FOLFIRI+Cet bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Arm A) bei Patienten mit RAS und BRAF-positivem mCRC. Die Studie hat wohl ihren primären Endpunkt nicht erreicht. Doch sie zeigte ein besseres Toxizitätsprofil und ein besseres operatives Ergebnis für Cet allein und eine vergleichbare ORR zwischen den Armen. Hier stellen die Autoren die Ergebnisse des sekundären Endpunkts ETS vor.

Studienanlage (NCT02484833):

• ETS war definiert als ≥20%ige Reduktion der Summe der Zielläsionen 8 Wochen nach Behandlungsbeginn und wurde durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung bewertet.
• PFS und OS wurden zwischen ETS+ und ETS- Patienten je nach Behandlungsarm in der modifizierten Per-Protocol (mPP) Population verglichen.

Behandlungsergebnisse:

• 327 von 337 (97 %) Patienten waren für ETS auswertbar.
• In Arm A wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen der ETS+- und der ETS--Kohorte in Bezug auf PFS (11,9 m, 95%CI 11,28-13,19, vs. 12,2 m, 95%CI 10,82-14,93; HR 1,05, 95%CI 0,73-1,50; p 0,77) und OS (30,75 m, 95%CI 25,09-37,73, vs. 25,46 m, 95%CI 19,96-34,63; HR: 0,79, 95%CI 0,50-1,24; p 0,29) festgestellt.
• In Arm B wurde ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen der ETS+ und ETS- Kohorte für das PFS beobachtet (10,62 m, 95%CI 9,86-13,09, vs 8,52 m, 95%CI 7. 89-9,37; HR 0,70, 95%CI 0,49-1,00; p 0,036) und für OS (38,88 m, 95%CI 34,53-43,25, vs27,43 m, 95%CI 20,59-36,64; HR 0,60, 95%CI 0,38-0,93; p 0,019).
• Bei ETS+-Patienten gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Arm B und Arm A in Bezug auf das PFS (HR 1,12, 95%CI 0,83-1,49; p 0,43), während das OS in Arm B besser war als in Arm A (HR 0,72, 95%CI 0,50-1,05; p 0,08).

Fazit:

Bei Erreichen eines ETS kann laut den Studienautoren die Induktionstherapie mit FOLFIRI+cet zu cet allein deeskaliert werden, ohne dass sich dies nachteilig auf das PFS auswirkt. Dies führt zu einer geringeren Toxizität und einem besseren OS. Diese Daten stützen die Hypothese, dass ETS ein klinisch-dynamischer Prädiktor für die Wirksamkeit einer weniger intensiven Erhaltungsstrategie sein könnte, so dass gemäss den Autoren eine Deeskalation auf Cetuximab allein nach 4 Monaten FOLFIRI+Cet-Induktion geplant werden kann.

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Overall survival results for trifluridine/tipiracil plus bevacizumab vs capecitabine plus bevacizumab: Results from the phase 3 SOLSTICE study.

Abstract: 3512 | Poster Bd #: 212: Thierry Andre, Alfredo Falcone, Yaroslav Shparyk, et al.

Presenter: Thierry Andre MD

FTD/TPI+bev in dieser Population eine praktikable Alternative zu cape+bev

In der Phase-3-Studie SOLSTICE wurde Trifluridin/Tipiracil+Bevacizumab (FTD/TPI+bev) im Vergleich zu Capecitabin+Bevacizumab (Cape+bev) Firstline bei Patienten mit inoperablem metastasierendem CRC getestet, die für eine intensive Chemotherapie (Volldosis-Doppel-/Dreifachtherapie) nicht in Frage kamen. Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht PFS: 9,4 Monate für FTD/TPI+bev gegenüber 9,3 Monaten für Cape+bev, Hier berichten die Autoren über den wichtigsten sekundären Endpunkt - das OS - und eine Aktualisierung der Sicherheitsdaten.

Studienanlage (NCT03869892):

• Es wurden 856 Patienten randomisiert (1:1) entweder für FTD/TPI+bev oder Cape+bev.
• Stratifizierungsfaktoren waren: ECOG-Performance-Status (0 vs. 1 vs. 2), Grund für die Nicht-Zulassung zur Intensivtherapie (klinischer Zustand vs. nicht-klinischer Zustand) und Tumorlokalisation (rechts vs. links).

Behandlungsergebnisse:

• 426 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip der FTD/TPI+bev und 430 der Cape+bev zugewiesen.
• Das mediane OS betrug 19,74 Monate bei FTD/TPI+bev und 18,59 Monate bei cape+bev (HR, 1,06; 95% CI, 0,90, 1,25), wobei die Überlebenswahrscheinlichkeiten für FTD/TPI+bev und cape+bev zu verschiedenen Zeitpunkten vergleichbar waren.
• In der multivariaten Analyse waren folgende Faktoren signifikant mit einem höheren OS in der Gesamtpopulation assoziiert:
  • Alter < 70 Jahre,
  • linksseitige Lokalisation der Primärerkrankung,
  • chirurgische Resektion des Primärtumors,
  • Anzahl der Metastasen (1-2 vs. ≥3),
  • Fehlen von Lebermetastasen,
  • Neutrophilen-Lymphozyten-Verhältnis < 3,
  • Charlson-Score 0 vs. 1-2 und
  • ECOG PS 1 vs. 2.
• Nach Adjustierung für die Prognosefaktoren wurde kein signifikanter Behandlungseffekt beobachtet (HR, 1,08; 95 % CI, 0,92, 1,28), was mit der Hauptanalyse des OS übereinstimmt.

Verträglichkeit:

• Die aktualisierten Sicherheitsdaten stimmten mit denen überein, die zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse mitgeteilt wurden.
• Es wurde kein neues Sicherheitssignal festgestellt.
• Wie bereits berichtet, waren die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse Neutropenie (54 % vs. 1 %), verringerte Neutrophilenzahl (19 % vs. 1 %), Anämie (16 % vs. 4 %), Hand-Fuß-Syndrom (0 % vs. 15 %) und Bluthochdruck (9 % vs. 11 %) bei FTD/TPI+bev bzw. cape+bev.

Fazit:

FTD/TPI+bev war laut den Studienautoren in Bezug auf PFS und OS nicht besser als cape+bev. Das Sterberisiko war in beiden Behandlungsarmen ähnlich hoch. Mit einem anderen und überschaubaren Sicherheitsprofil ist FTD/TPI+bev in dieser Population eine praktikable Alternative zu cape+bev.

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Sotorasib (Soto) plus panitumumab (Pmab) and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreaK 101 phase 1b safety and efficacy.

Abstract: 3513 | Poster Bd #: 213: David Hong, Yasutoshi Kuboki, John Strickler, et al.

Presenter: David S. Hong MD

Soto plus Pmab und FOLFIRI mit vielversprechender Sicherheit und Wirksamkeit

Die Studienautoren gehen davon aus, dass die Kombination von Soto mit Pmab und FOLFIRI die Wirksamkeit von Soto weiter erhöht und gleichzeitig ein überschaubares Sicherheitsprofil beibehält. Sie berichten über die ersten Ergebnisse für einen KRASG12C-Inhibitor in Kombination mit einem EGFR-Inhibitor und Chemotherapie bei Patienten mit vorheriger mCRC-Behandlung.

Studienanlage:

• Die Patienten umfassten Dosis-Explorations- und Expansionskohorten aus dem CodeBreaK 101 Unterprotokoll H (NCT04185883), die Soto (960 mg PO täglich) plus Pmab (6 mg/kg IV Q2W) und FOLFIRI in Standarddosis (IV Q2W) erhielten.
• Die wichtigsten Zulassungskriterien waren KRAS G12C-mutiertes mCRC und ≥1 vorherige Behandlung einer metastatischen Erkrankung.
• Die Patienten in der Dosissteigerung waren KRASG12C-Inhibitor-naiv.
• Der primäre Endpunkt war die Sicherheit. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Wirksamkeit und Pharmakokinetik (PK).

Baseline:

• Es wurden 33 Patienten (mittleres Alter: 53 Jahre; 48 % Frauen) behandelt (6 in der Dosisfindung, 27 in der Dosissteigerung).
• Der Median der vorangegangenen systemischen Therapielinien lag bei 2 (Bereich: 1-6), wobei 33 % und 67 % der Patienten 1 bzw. ≥ 2 vorangegangene Therapielinien erhielten;
• 97 % hatten zuvor Fluoropyrimidin und 73 % zuvor Irinotecan erhalten.
• Zwei Patienten in der Dosisexploration hatten zuvor Soto erhalten.
• Bei keinem der 6 Patienten in der Dosisstufe 1 der Dosisfindung traten während der DLT-Evaluierung (erste 28 Tage) dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) auf,
• und Soto (960 mg PO täglich) plus Pmab (6 mg/kg IV Q2W) und FOLFIRI (IV Q2W) war die empfohlene Phase-2-Dosis.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades traten bei 32 (97,0 %) Patienten auf;
• 1 Patient brach die vollständige Behandlung aufgrund eines ALT-Anstiegs des Grades 3 ab.
• Fünfzehn (45,5%) hatten TRAEs von Grad ≥ 3 (am häufigsten dermatologisch; n = 5).
• Es traten keine tödlichen TRAEs auf.
• Die Sicherheitsergebnisse stimmten mit den bekannten Profilen von Soto, Pmab und FOLFIRI überein.
• Es wurde keine klinisch bedeutsame PK-Interaktion zwischen Soto und Irinotecan beobachtet.

Behandlungsergebnisse:

• Von 31 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, betrug die bestätigte ORR (alle Teilansprachen) 58,1 % (95 % CI: 39,1, 75,5).
• Die 2 Patienten mit vorherigem Soto erreichten ein partielles Ansprechen (n = 1) und eine stabile Erkrankung (n = 1).
• Die Krankheitskontrollrate betrug 93,5 % (95 % KI: 78,6, 99,2).
• Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,7 bzw. 7,4 Monaten sind die Daten zum progressionsfreien und Gesamtüberleben noch nicht ausgereift.
• Die Daten der vollständig eingeschlossenen Patienten werden am Kongress vorgelegt.

Fazit:

Im ersten Datensatz für diese neuartige Kombination zeigte Soto plus Pmab und FOLFIRI laut den Studienautoren eine vielversprechende Sicherheit und Wirksamkeit bei vorbehandeltem KRAS G12C-mutiertem mCRC. Die bestätigte ORR beträgt 58,1%, bei überschaubaren unerwünschten Ereignissen entsprechend dem erwarteten Sicherheitsprofil der verwendeten Medikamente. Es gab keine klinisch bedeutsamen PK-Wechselwirkungen zwischen Soto und Irinotecan.

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Phase 1 study of WNT pathway Porcupine inhibitor CGX1321 and phase 1b study of CGX1321 + pembrolizumab (pembro) in patients (pts) with advanced gastrointestinal (GI) tumors.

Abstract: 3514 | Poster Bd #: 214: Marios Giannakis, Dung Le, Michael Pishvaian, et al.

Presenter: Marios Giannakis MD, PhD

CGX1321 mit wirksamer Hemmung des WNT-Signalwegs

Trotz der grundlegenden Rolle der WNT-Signalübertragung bei Krebserkrankungen des Magen-Darm-Trakts, insbesondere beim kolorektalen Karzinom (CRC), wurde bisher noch kein Medikament entwickelt, das auf die WNT-Signalübertragung abzielt.

CGX1321, ein hochwirksamer und selektiver Inhibitor der O-Acyltransferase Porcupine. Es blockiert die Sekretion von WNT-Liganden. Gemäss präklinischen Studien vermag CGX1321 die WNT-Signalübertragung und das Wachstum von Tumoren mit RSPO-Fusionen oder inaktivierenden RNF43-Mutationen zu hemmen. Die Aktivierung der WNT-Signalübertragung wird laut den Studienautoren mit der Immunsuppression von Krebs und der Resistenz gegen eine Immuntherapie in Verbindung gebracht.

Studienanlage:

• Die ersten Studien am Menschen (NCT02675946 in den USA, NCT03507998 in China) umfassen eine Phase-1-Dosiseskalation von CGX1321 (3 - 18 mg, einmal täglich) und eine Dosissteigerung (18 mg) sowie eine Phase-1b-Kombination von CGX1321 und Pembro (Keynote 596).
• Die primären Ziele waren Sicherheit, Verträglichkeit und die Ermittlung der empfohlenen Dosen und Zeitpläne für weitere Untersuchungen.
• Sekundäre Ziele waren die Charakterisierung des PK-Profils und der PD-Antwort sowie der Anti-Tumor-Aktivität.
• CGX1321 wurde einmal täglich oral über 21 Tage von 28-tägigen Zyklen als Einzelwirkstoff oder über 14 Tage von 21-tägigen Zyklen in Kombination mit Pembro verabreicht.

Baseline:

• Es wurden 77 Patienten eingeschlossen, darunter 38 Patienten mit soliden Tumoren in der CGX1321-Dosiseskalation,
• 17 Patienten mit CRC oder Dünndarmkrebs (SBC) mit RSPO- oder RNF43-Veränderungen in der CGX1321-Erweiterung,
• 17 Patienten mit mikrosatellitenstabilem (MSS) CRC in der CGX1321 + Pembro-Dosiseskalation und
• 5 Patienten mit MSS-CRC in der CGX1321 + Pembro-Erweiterung.
• Sechs der 17 Patienten mit MSS-Karzinom oder SBC aus der CGX1321-Single-Agent-Expansion wurden bei Fortschreiten der Erkrankung auf CGX1321 + Pembro umgestellt.

Verträglichkeit:

• In allen Kohorten wurde die Behandlung gut vertragen, wobei die Mehrzahl der SARs Grad 1/2 waren und nicht mit CGX1321 in Verbindung standen,
• während SARs der Grade > 3 in Verbindung mit CGX1321 selten waren (~6%).
• Dysgeusie, eine bei anderen WNT-Inhibitoren häufig beobachtete SAR, war leicht (meist Grad 1).
• Die Knochenresorption, die wichtigste zielgerichtete SAR, war beherrschbar und konnte durch die prophylaktische Verabreichung von Denosumab oder Zoledronsäure verhindert werden.

Pharmakokinetik/-dynamik:

• PK- und PD-Analysen zeigten eine adäquate Medikamentenexposition und eine signifikante Hemmung der WNT-Signalübertragung, gemessen an der verringerten Axin2-Expression in den Haarfollikeln ab einer Dosis von 12 mg.

Behandlungsergebnisse:

• Zwölf von 17 Patienten (71%) mit bestätigten genetischen Veränderungen in RSPO oder RNF43 hatten SD mit einer medianen Zeit bis zur Progression von 112 Tagen (Bereich: 56 - 392).
• Von den 6 Patienten in der Roll-over-Kohorte erreichten 3 Patienten mit RSPO3-Fusionstumoren unter der Kombinationstherapie CGX1321 + Pembro eine PR.

Fazit:

CGX1321 hat laut den Studienautoren eine wirksame Hemmung des WNT-Signalwegs mit überschaubaren Nebenwirkungen gezeigt. Bei Patienten, deren Tumoren eine RSPO-Fusion aufweisen, wurden vielversprechende Wirksamkeitssignale beobachtet. Diese Daten unterstützen die weitere Entwicklung von CGX1321-Monotherapie und CGX1321 + Anti-PD-1/L1 in einer definierten Patientenpopulation, die refraktär gegenüber Standardtherapien und Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist.

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Postoperative hepatic arterial chemotherapy after resection of colorectal liver metastases in patients at high risk of hepatic recurrence: A multicenter randomized phase II trial (PRODIGE 43 - PACHA-01).

Abstract: 3515 | Poster Bd #: 215: Maximiliano Gelli, Jacques Ewald, Marie Laure Tanguy, et al.

Presenter: Maximiliano Gelli

Kombination von HAI-Oxaliplatin mit IV-LV5FU2 verbessert h-RFS nach kurativer Resektion von CRLM

Die Autoren haben eine vergleichende Phase-II-RCT durchgeführt, um die Wirksamkeit einer adjuvanten hepatischen arteriellen Infusion (HAI)-Oxaliplatin-Therapie mit gleichzeitiger intravenöser (IV) CTx-Therapie bei Patienten mit hohem Risiko eines Leberrezidivs (≥4 resezierte CRLM) zu untersuchen.

Studienanlage (NCT02494973):

Patienten, die sich nach präoperativer intravenöser CTx einer kurativen Operation von mindestens 4 CRLM unterzogen, wurden nach dem Zufallsprinzip (1:1) einer adjuvanten intravenösen Fluorouracil/Leucovorin-Therapie (LV5FU2) in Kombination mit Oxaliplatin (85 mg/m²) per HAI (HAI-IV-Arm) oder intravenös (IV-Arm) alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate zugewiesen, um eine Mindestdauer der perioperativen CTx von 6 Monaten zu erreichen.

Die Studie wurde nach der Randomisierung von 99 Patienten aufgrund von Rekrutierungsproblemen und der Rücknahme von HAI-Kathetern vom Markt vorzeitig abgebrochen.

Fazit:

Trotz einer höheren, aber akzeptablen Toxizität verbesserte die Kombination von HAI-Oxaliplatin mit IV-LV5FU2 das h-RFS nach kurativer Resektion von CRLM bei Hochrisikopatienten signifikant. Diese kombinierte Behandlung sollte als valide Option für diese Patienten in Betracht gezogen werden.

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Adjuvant systemic chemotherapy with or without hepatic arterial infusion of floxuridine in patients following colorectal cancer liver metastases resection (HARVEST): A prospective, randomized controlled trial.

Abstract: 3516 | Poster Bd #: 216: Yu-hong Li, De-Shen Wang, Yang-Kui Gu, et al.

Presenter: Yu-hong Li

Adjuvant HAI: Patienten mit multiplen Lebermetastasen, RAS/BRAF-Mutation und Patienten mit positiver postoperativer ctDNA könnten profitieren

In dieser prospektiven klinischen Studie sollte untersucht werden, ob die Kombination von hepatischer arterieller Infusion (HAI) mit einer adjuvanten systemischen Chemotherapie das Risiko eines Rezidivs nach einer CRLM-Resektion verringern kann.

Studienanlage (NCT03500874):

• Bei der HARVEST-Studie handelt es sich um eine vom Prüfarzt initiierte, prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer adjuvanten intravenösen Chemotherapie mit oder ohne HAI-Froxuridin (FUDR) bei CRLM-Patienten, bei denen eine Lebermetastasenentfernung durchgeführt wurde.
• Die Patienten in der Gruppe mit systemischer Chemotherapie plus HAIC (HAI-Gruppe) erhielten bis zu 6 Monate lang systemisches FOLFOX (q2w) plus HAI (FUDR, d1-14, q4w),
• während die Gruppe mit systemischer Chemotherapie ohne HAI (Nicht-HAI-Gruppe) nur intravenöses FOLFOX erhielt.
• Der primäre Studienendpunkt ist das rückfallfreie Überleben in der modifizierten Intention-to-Treat-Population (mITT).
• Außerdem wurden Blutproben zu verschiedenen Zeitpunkten entnommen und die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) auf NPY- und SEPT9-Methylierung untersucht.

Behandlungsergebnisse:

• Die Studie wurde aufgrund eines Produktionsstopps von FUDR in China vorzeitig abgebrochen.
• Zweiundneunzig Patienten wurden randomisiert und siebenundsiebzig Patienten (38 in der HAI-Gruppe und 39 in der Nicht-HAI-Gruppe) wurden schließlich in unsere mITT-Analyse aufgenommen.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 35,8 Monaten traten in der HAI-Gruppe 22 (57,9 %) und in der Nicht-HAI-Gruppe 25 (64,1 %) Rezidive auf.
• Das mediane rezidivfreie Überleben betrug 20,0 Monate in der HAI-Gruppe und 11,7 Monate in der Nicht-HAI-Gruppe (p = 0,14; HR 0,65; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,37 bis 1,16).
• Hinsichtlich des Gesamtüberlebens wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt (p = 0,461).
• Unsere Subgruppenanalyse ergab, dass Patienten mit multiplen Lebermetastasen (p < 0,01) und RAS/BRAF-Mutation (p < 0,01) von einer adjuvanten HAI-Behandlung profitieren könnten.
• Basierend auf dem ctDNA-Status profitierten Patienten mit positiver postoperativer ctDNA-Methylierung von der adjuvanten HAI-Behandlung (p < 0,01), Patienten mit negativem postoperativem ctDNA-Methylierungsstatus (p = 0,95) hingegen nicht.
• $Die chemotherapiebedingten Nebenwirkungen waren in den beiden Gruppen vergleichbar.

Fazit:

Die Intensivierung der adjuvanten Chemotherapie mit HAI führte laut den Studienautoren nicht zu einer signifikanten Verringerung des Rezidivs nach CRLM-Resektion. Allerdings könnten Patienten mit multiplen Lebermetastasen, RAS/BRAF-Mutation und Patienten mit positiver postoperativer ctDNA von einer adjuvanten HAI-Behandlung profitieren.

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Upfront palliative resection of primary tumor versus no resection in patients with synchronous metastatic colorectal cancer: The randomized phase 3 CAIRO4 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG).

Abstract: 3517 | Poster Bd #: 217: Miriam Koopman, Dave Eduard Wilhelm van der Kruijssen, et al.

Presenter: Miriam Koopman, MD, PhD

Upfront-PTR versus Systemtherapie – kein signifikanter Unterschied im medianen OS

In der randomisierten Phase-III-Studie CAIRO4 wurde der potenzielle Nutzen einer primären Tumorresektion (PTR) mit anschließender systemischer Therapie im Vergleich zur alleinigen systemischen Therapie untersucht.

Studienanlage (NCT01606098):

• Zu den Hauptkriterien für die Teilnahme an der Studie gehörten ein histologisch bestätigtes kolorektales Karzinom, nicht resektable Metastasen, ein resektabler Primärtumor in situ ohne damit verbundene schwere Symptome und ein WHO-Performance-Status (PS) von 0-2.
• Die in Frage kommenden Patienten wurden auf eine Erstlinien-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis plus Bevacizumab mit oder ohne Upfront-PTR-Strategie randomisiert.
• Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anzahl der Metastasen (1 versus mehr), Institution, WHO-PS (0-1 versus 2), Serum-LDH (normal versus > ULN) und Lage des Primärtumors (links versus rechts).
• Die ursprüngliche Stichprobengröße von 306 Patienten wurde aufgrund der langsamen Rekrutierung auf 206 Teilnehmer geändert.

Baseline:

• Es wurden 206 Patienten randomisiert: 103 Patienten in jeden Arm.
• Zwei Patienten im Upfront-PTR-Arm wurden aufgrund von Nichtzulassung ausgeschlossen.
• Insgesamt wurden 204 Patienten (57 % männlich, medianes Alter 65 [IQR 59-71] Jahre, 50 % rechtsseitiges CRC und 98 % WHO PS 0-1) mit einem medianen Follow-up von 63,6 Monaten eingeschlossen.
• Im Upfront-PTR-Arm unterzogen sich 5 % der Patienten keiner PTR und 13 % erhielten keine anschließende systemische Therapie.
• In der Gruppe ohne Upfront-PTR erhielten 1 % der Patienten keine systemische Therapie.

Behandlungsergebnisse:

• Die mediane Anzahl der Zyklen betrug 9 [IQR 4-15] in der Upfront-PTR-Gruppe gegenüber 11 [6-16] in der Gruppe ohne Upfront-PTR.
• Das mediane OS betrug 22,2 (95% CI 17,5 - 25,7) Monate im Upfront-PTR-Arm und 19,5 (95% CI 16,1 - 22,7) Monate in der Gruppe ohne Upfront-PTR (p = 0,269).
• Das mediane PFS betrug 10,1 (95% CI 8,7-11,7) Monate in der Upfront-PTR-Gruppe und 10,1 (95% CI 8,6-11,8) Monate in der Gruppe ohne Upfront-PTR (p = 0,805).
• Zu einem späteren Zeitpunkt in ihrem Krankheitsverlauf mussten 1,9 % der Patienten in der Gruppe ohne Upfront-PTR eine Kolostomie vornehmen und
• 16,5 % benötigten eine PTR zur Linderung der Symptome.

Fazit:

Bei Patienten mit synchronem metastasiertem CRC, die für eine palliative systemische Therapie geeignet sind und keine schwerwiegenden Symptome im Zusammenhang mit dem Primärtumor aufweisen, führte eine Upfront-PTR nicht zu einem signifikanten Unterschied im medianen OS im Vergleich zum sofortigen Beginn einer systemischen Behandlung

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15-month safety and efficacy data after intraperitoneal treatment with ²²⁴Radium-labelled microparticles after CRS-HIPEC for peritoneal metastasis from colorectal cancer.

Abstract: 3518 | Poster Bd #: 218: Stein Larsen, Wilhelm Graf, Olaf Sørensen, et al.

Presenter: Stein G Larsen, PhD

Nach 15 Monaten medianes PFS nicht erreicht, keine Peritonealrezidive

Die Autoren hypothetisieren, dass Radspherin ein Alphateilchen-Strahlungsfeld erzeugt, das ausschließlich die Oberflächen und Flüssigkeitsvolumina des Peritoneums bestrahlt und tödliche Dosen auf verbleibende Mikrometastasen in der Peritonealauskleidung abgibt und frei schwimmende Tumorzellen nach der chirurgischen Resektion vernichtet, wodurch sich die Zeit bis zum Wiederauftreten des Tumors und möglicherweise das Gesamtüberleben verlängert.

Studienanlage (NCT03732781):

• Eine Phase-1/2a-Studie (EudraCT 2018-002803-33) wird derzeit durchgeführt, um die Sicherheit, Verträglichkeit und das Signal der Wirksamkeit von Radspherin zu untersuchen, das zwei Tage nach CRS-HIPEC intraperitoneal injiziert wird.
• Nach Abschluss der Dosiseskalation (1-2-4-7 MBq) wurde eine Aktivitätsdosis von 7 MBq empfohlen.
• Die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit (diagnostische Bildgebung) erfolgte alle drei Monate.
• Die Sicherheitsdaten und das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 15 Monaten werden vorgestellt.

Baseline:

• Von diesen erhielten 12 Patienten die empfohlene Dosis von 7 MBq, 9 Patienten eine Einzeldosis und 3 Patienten eine geteilte Dosis (3,5 MBq x2).
• Zwölf Patienten hatten eine synchrone PM und 11 eine metachrone PM.
• Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre (28-78), 70 % der Patienten waren weiblich und der mittlere Peritonealkrebsindex lag bei 7 (3-19).

Verträglichkeit:

• Bislang wurden 271 unerwünschte Ereignisse gemeldet, von denen nur 7 (alle Grad 1-2) als mit Radspherin in Zusammenhang stehend angesehen wurden.
• Es wurden 14 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) bei 8 Patienten gemeldet, von denen keines mit Radspherin in Verbindung gebracht wurde.

Behandlungsergebnisse:

• Nach 15 Monaten war bei 9 von 23 Patienten (39 %) ein Rezidiv aufgetreten, davon bei 4 Patienten im Peritoneum.
• In der Expansionskohorte (7MBq) waren 3 von 12 Patienten (25 %) rezidiviert, wobei keiner dieser Patienten ein Peritonealrezidiv hatte.
• Der Median des PFS wurde in beiden Populationen nicht erreicht.

Fazit:

Radspherin wurde gut vertragen, und es wurden laut den Studienautoren keine SAEs berichtet. Nach 15 Monaten wurde das mediane PFS nicht erreicht, und keiner der Patienten mit der empfohlenen Dosis hatte ein Peritonealrezidiv. Die Ergebnisse sind für die Autoren ermutigend und rechtfertigen eine weitere Erforschung von Radspherin als neuartiges Behandlungsprinzip in klinischen Studien.

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Neoadjuvant chemotherapy (NAC) followed by total mesorectal excision (TME) and adjuvant chemotherapy versus TME followed by adjuvant chemotherapy in very low-lying clinical (c) T3 rectal cancer (NAIR): A multicenter, randomized, open-label, phase 2/3 trial.

Abstract: 3519 | Poster Bd #: 219: Yuichiro Tsukada, Yoshiyuki Kawashima, Fumihiko Fujita, et al.

Presenter: Yuichiro Tsukada, MD, PhD

NAC, gefolgt von TME und adjuvanter Chemotherapie, signifikant bessere RFS- und Anus-erhaltende Raten

Diese Studie untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und den Einfluss auf die postoperative Analfunktion von neoadjuvanter Chemoradiotherapie (NAC) ohne RT bei Patienten mit sehr niedrig gelegenen cT3 lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinomen (LARC).

Studienanlage:

• Patienten mit cT3N0-2M0 Adenokarzinomen, die weniger als 5 cm vom Analrand entfernt lagen und deren Anus voraussichtlich erhalten werden konnte, wurden nach dem Zufallsprinzip (1: 1) zugeteilt, entweder der
  • NAC-Gruppe (präoperative Chemotherapie mit sechs Zyklen mFOLFOX6 oder vier Zyklen CAPOX, gefolgt von TME; anschließend postoperatives identisches Therapieschema) oder der
  • TME-Gruppe (präoperative TME, gefolgt von postoperativer Chemotherapie mit 12 Zyklen mFOLFOX6 oder 8 Zyklen CAPOX), stratifiziert nach cN-Stadium, Zentrum und Geschlecht.
• Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie 3-Jahres-Überleben (RFS), das mit einem stratifizierten Log-Rank-Test bei einem einseitigen Alpha-Niveau von 20 % zwischen den Gruppen verglichen wurde.

Ergebnisse:

• Es wurden 130 Patienten eingeschlossen und nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsgruppe zugewiesen.
• Insgesamt 127 Patienten waren auswertbar (65 in der NAC-Gruppe und 62 in der TME-Gruppe).
• Bis auf einen Patienten mit frühem Fortschreiten des Tumors schlossen in der NAC-Gruppe alle eine präoperative Chemotherapie ab, und
• alle Patienten in beiden Gruppen unterzogen sich einer TME.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,4 Monaten (IQR 36,5-40,5) betrug das 3-Jahres-RFS 75,5 % (95 % CI 62,5-84,5) in der NAC-Gruppe gegenüber 70,9 % (95 %CI 57,2-80,9) in der TME-Gruppe (Hazard Ratio 0,67, 95 % CI 0,34-1,32; P = 0,098), und
• der primäre Endpunkt wurde erreicht.

Verträglichkeit:

• Es gab keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von
  • postoperativen Komplikationen des Grades 3 oder höher (20 % in der NAC-Gruppe gegenüber 21 % in der TME-Gruppe [P = 1,000]),
  • chemoassoziierten unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder höher (28 % in der NAC-Gruppe gegenüber 23 % in der TME-Gruppe [P = 0. 551]) oder eine
  • periphere sensorische Neuropathie jeglichen Grades, die 3 Jahre anhielt (22,7 % in der NAC-Gruppe vs. 38,5 % in der TME-Gruppe bei Patienten, die mit mFOLFOX6 behandelt wurden [P = 0,3163], 7,1 % in der NAC-Gruppe vs. 33,3 % in der TME-Gruppe bei Patienten, die mit CAPOX behandelt wurden [P = 0,1038]), zwischen den Gruppen.
• In beiden Gruppen traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Funktionalität:

• 3 Jahre nach der Randomisierung konnten 61 Patienten in der NAC-Gruppe (93,8 %) und 52 Patienten in der TME-Gruppe (83,9 %) über den Anus defäkieren (P = 0,092).
• Der mediane Wexner-Inkontinenz-Score betrug 11,0 in der NAC-Gruppe und 10,0 in der TME-Gruppe (P = 0,3405).

Fazit:

Bei Patienten mit sehr niedrig liegendem cT3 LARC erzielte die NAC, gefolgt von TME und adjuvanter Chemotherapie, signifikant bessere RFS- und Anus-erhaltende Raten im Vergleich zur TME mit anschließender adjuvanter Chemotherapie, bei Ausbleiben von postoperative Komplikationen oder Abwesenheit einer postoperativen  Verschlechterung der Analfunktion.

 

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Sustained organ preservation in rectal cancer patients treated with total neoadjuvant therapy: Long-term results of the OPRA trial.

Abstract: 3520 | Poster Bd #: 220: Floris Verheij, Dana Omer, Hannah Williams, et al.

Presenter: Floris Verheij, BSc

Rückfall nach 3 Jahren ist verschwindend selten

Die vorläufigen Ergebnisse der OPRA-Studie haben gezeigt, dass bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, die mit einer neoadjuvanten Totaltherapie (TNT) behandelt wurden, die Organe erhalten werden konnten. Vorliegend berichten die Autoren über die langfristige Organerhaltungsrate und die onkologischen Ergebnisse der OPRA-Studie.

Studienanlage (NCT02008656):

• Eine prospektive, institutionenübergreifende Phase-II-Studie, bei der Patienten mit Rektumkarzinom im Stadium II oder III randomisiert entweder eine Induktionschemotherapie gefolgt von einer Chemostrahlung (INCT-CRT) oder eine Chemostrahlung gefolgt von einer Konsolidierungschemotherapie (CRT-CNCT) erhielten.
• Die Patienten wurden 8-12 Wochen nach der TNT erneut auf ihr Ansprechen auf die Behandlung untersucht.
• Patienten, die nach Beendigung der TNT ein komplettes oder nahezu komplettes Ansprechen erreichten, wurde ein "watch and wait"-Ansatz (WW) angeboten.
• Denjenigen mit unvollständigem Ansprechen wurde eine totale mesorektale Exzision (TME) empfohlen.

Behandlungsergebnisse:

• Von den 324 randomisierten Patienten wurden 158 der INCT-CRT-Gruppe und 166 der CRT-CNCT-Gruppe zugewiesen.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 56 Monate;
• es wurden 85 DFS-Ereignisse beobachtet.
• Die Raten des 3- und 5-Jahres-DFS, des TME-freien Überlebens, des LRFS, des DMFS und des OS sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
• Insgesamt entwickelten 80 der 225 (36 %) Patienten, die mit WW begannen, ein Nachwachsen;
• 94 % davon traten innerhalb von 2 Jahren und 99 % innerhalb von 3 Jahren auf.
• Die Rate des TME-freien Überlebens nach 5 Jahren war bei CRT-CNCT signifikant höher (54 %) als bei INCT-CRT (39 %).
• Das 5-Jahres-DFS war bei Patienten, die sich einer TME nach Restaging unterzogen, ähnlich (61%) wie bei Patienten, die sich einer TME nach Regrowth unterzogen (62%, p = 0,86).

Fazit:

Bei Patienten mit Rektumkarzinom, die mit TNT und WW behandelt wurden, tritt die Mehrzahl der Tumorrückfälle laut den Studienautoren in den ersten 2 Jahren auf. Ein Rückfall nach 3 Jahren ist hingegen verschwindend selten. Die Salvage-TME bei Tumorwachstum während der WW scheint ähnliche Ergebnisse zu bieten wie die sofortige TME nach unvollständigem Ansprechen auf die TNT. Fernmetastasen sind immer noch die häufigste Ursache für ein Therapieversagen. Dabei sind die Raten in beiden Behandlungsgruppen ähnlich hoch.

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Circulating tumor DNA dynamics as an early predictor of recurrence in patients with radically resected colorectal cancer: Updated results from GALAXY study in the CIRCULATE-Japan.

Abstract: 3521 | Poster Bd #: 221: Eiji Oki, Daisuke Kotani, Yoshiaki Nakamura, et al.

Presenter: Eiji Oki

Patienten mit positiver postoperativer ctDNA wegen des hohen Rezidivrisikos sorgfältig untersuchen

Postoperative zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) - basierend auf molekularer Resterkrankung (MRD) - ist Berichten zufolge mit einem hohen Rezidivrisiko verbunden. Hier präsentieren die Autoren eine aktualisierte Analyse und das Vorlaufzeitintervall (LTI) von ctDNA-Positivität bis zum radiologischen Rezidiv bei Patienten mit radikal reseziertem kolorektalem Karzinom (CRC), Stadium II-IV in der GALAXY-Beobachtungsstudie.

Studienanlage:

• Serielle ctDNA wurde mit einem personalisierten tumorinformierten Assay (Signatera bespoke multiplex-PCR NGS Assay) 1 (4-Wochen-MRD-Zeitpunkt), 3, 6, 9, 12, 18 und 24 Monate nach der Operation bis zum Rezidiv analysiert, und CT-Scans wurden alle 6 Monate durchgeführt.

Ergebnisse:

• Von den 3.615 CRC-Patienten, die in die GALAXY-Studie aufgenommen wurden, wurden 2.083 Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllten, in diesem Bericht analysiert.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 16,3 Monate.
• Von den 2.083 analysierten Patienten waren 286 (14 %) zum 4-Wochen-MRD-Zeitpunkt ctDNA-positiv und 1.797 (86 %) waren ctDNA-negativ.
• Patienten mit ctDNA-Positivität zum 4-Wochen-MRD-Zeitpunkt wiesen ein schlechteres DFS auf und hatten im Vergleich zu ctDNA-negativen Patienten ein 12-mal höheres Rezidivrisiko (HR:12, 95CI: 9,1-15%; p < 0,0001).
• Weiter kombinierten die Autoren den ctDNA-Status mit dem BRAF V600E-Status zum 4-Wochen-MRD-Zeitpunkt.
• Sie stellten fest, dass Patienten mit ctDNA-Positivität und BRAF V600E-Mutation ein signifikant kürzeres DFS aufwiesen als ctDNA-positive Patienten mit BRAF-Wildtyp (p < 0,001).
• Bei Patienten mit ctDNA-Negativität wurde hingegen kein signifikanter Unterschied im DFS beobachtet (p = 0,306).
• Bei der Analyse der ctDNA-Dynamik zwischen 4 und 12 Wochen wurde im Vergleich zu den Patienten, die ctDNA-negativ blieben (N = 1529), ein signifikant kürzeres DFS bei Patienten beobachtet, die von ctDNA-negativ zu positiv konvertierten (N = 112, HR: 14,5, 95%CI: 8,8-23,8%, p < 0,0001) oder positiv blieben (N = 124, HR: 25,4, 95%CI: 18,3-35,3; p < 0,0001).
• Ein radiologisches Rezidiv wurde bei 186 Patienten (46 %) beobachtet.
• Davon wurde bei 121 Patienten (65 %) gemäß dem Protokoll alle 6 Monate eine CT-Bildgebung durchgeführt.
• Die mediane LTI betrug 142 Tage (IQR, 43-189 Tage).

Fazit:

Die Studie baut auf den vorhandenen Erkenntnissen der kürzlich veröffentlichten, prospektiven GALAXY-Studie auf. Der ctDNA-Status zum MRD-Zeitpunkt nach der Operation ist laut den Studienautoren ein prognostischer Faktor für die Patienten und der wichtigste Risikofaktor unabhängig vom BRAF-V600E-Status. Patienten mit positiver postoperativer ctDNA sollten wegen des hohen Rezidivrisikos sorgfältig untersucht werden.

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Association of positive ctDNA-based minimal residual disease assays during surveillance and undiagnosed concomitant radiographic recurrences in colorectal cancer (CRC): Results from the MD Anderson INTERCEPT program.

Abstract: 3522 | Poster Bd #: 222: Arvind Dasari, Alisha Bent, Kristin Alfaro-Munoz, et al.

Presenter: Arvind Dasari MD, MS

Erfahrungen der Autoren unterstützen die Durchführbarkeit der Aufnahme von MRD-Tests

Beobachtungskohorten haben gezeigt, dass der Nachweis von zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) - definiert als minimale Resterkrankung (MRD) - nach einer kurativen Therapie eine sehr hohe Spezifität und einen positiven Vorhersagewert für ein zukünftiges radiologisches Rezidiv mit einer Vorlaufzeit von über 9 Monaten hat. Diese Daten haben jedoch weder eine strenge klinische Bewertung für begleitende Rezidive beinhaltet, noch haben sie den klinischen Nutzen der MRD-Überwachung nach Abschluss der kurativen Therapie belegt.

Methoden:

• Patienten mit CRC im Stadium II-IV (6.1.19 - 31.12.22, Datenstichtag), die am MD Anderson Cancer Center in kurativer Absicht behandelt wurden, wurden im Rahmen des institutionellen INTERCEPT-Programms, das darauf abzielt, MRD-basierte Tests in die klinische CRC-Versorgung zu integrieren, mit einem tumorinformierten MRD-Assay (Signatera, Natera) untersucht.
• Überwachungsuntersuchungen mit Scans und Tumormarkern wurden gemäß den festgelegten Richtlinien durchgeführt.
• ctDNA wurde postoperativ und bei jeder Überwachungsuntersuchung nach 3 Monaten empfohlen.
• Patienten und Leistungserbringer wurden über die Ergebnisse informiert, und der weitere klinische Verlauf einschließlich zusätzlicher radiologischer Tests für ctDNA+ MRD-Tests wurde verfolgt.

Fazit:

Die Erfahrungen der Autoren unterstützen die Durchführbarkeit der Aufnahme von MRD-Tests in die routinemäßige Überwachung. ctDNA+-Ergebnisse lösen eine hohe Rate an Reflexbildgebung aus, und infolgedessen haben 53 % der ctDNA+-Patienten gleichzeitig neue radiologische Befunde. Zwar sind klinische Studien bei echten MRD+-Patienten möglich, doch müssen die Zulassungskriterien für diese Studien hinsichtlich einer adäquaten radiologischen Bewertung sorgfältig festgelegt werden.

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Predictive models of recurrence from transcriptomic signatures of the tumor microenvironment and cell cycle in stage III colon cancer from PETACC-8 and IDEA France trials.

Abstract: 3523 | Poster Bd #: 223: Claire Gallois, Marine SROUSSI, Thierry Andre, et al.

Presenter: Claire Gallois MD

Prädiktive Modelle mit wichtigen Informationen für die Stratifizierung von Patienten hinsichtlich des Rezidivrisikos

Ziel dieser Arbeit war es, Vorhersagemodelle für das Rezidivrisiko bei Dickdarmkrebs im Stadium III zu erstellen, die auf transkriptomischen Signaturen der Tumormikroumgebung (TME) und des Zellzyklus aus den Studien PETACC-8 (Trainingsset) und IDEA-France (Validierungsset) basieren.

Fazit:

Unter Verwendung transkriptomischer Daten von Patienten mit CC im Stadium III aus zwei groß angelegten adjuvanten Studien liefern zwei prädiktive Modelle, die auf Signaturen des TME und des Zellzyklus basieren, zusätzlich zu den bekannten prognostischen Faktoren wichtige Informationen für die Stratifizierung von Patienten hinsichtlich des Rezidivrisikos. Über das T- und N-Stadium hinaus könnte laut den Studienautoren die Kombination dieser verschiedenen Variablen bei der Entscheidung über eine adjuvante Chemotherapie bei CC im Stadium III in Zukunft für eine personalisierte Behandlung (Deeskalation, Intensivierung) genutzt werden.

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Transcriptional metabolic profiling in young onset colorectal cancer (CRC) patients.

Abstract: 350:

Presenter: Deepak Vadehra DO

Unterschiede in den Transkriptionsprofilen des Stoffwechsels und anderer krankheitsfördernder Faktoren sowie in den Immunprofilen zwischen jüngeren und älteren Darmkrebs-Populationen

Unter 50 Jahre alte Darmkrebspatienten weisen in der Regel ein fortgeschritteneres Krankheitsstadium auf und zeigen ein schlechteres therapeutisches Ansprechen und schlechtere klinische Ergebnisse. Die Unterschiede in den Transkriptionsprofilen zwischen jüngeren (< 50) und älteren (> 50) Darmkrebspatienten sollen besser verstanden werden.

Studienanlage:

• Unter Verwendung der TCGA- (n = 397; > 50 = 349; < 50 = 48) und Oncology Research Information Exchange Network (ORIEN) CRC-Datensätze (n = 460; > 50 = 364; < 50 = 96) wurden die Patienten in jüngere und ältere Populationen unterteilt.
• Die Basismerkmale der Patienten in dieser Analyse sind in der beigefügten Tabelle im Originalabstract aufgeführt.
• Anschließend wurden ihre Transkriptionsprofile verglichen und mittels differentieller Genexpressionsanalyse (DESeq2), Gensatz-Anreicherungsanalyse (GSEA), Immun-Dekonvolution (TIMER2.0) und Stoffwechselweganalyse (MetaPhOR) bewertet.
• Diese Stoffwechselwege wurden dann kartiert, um die transkriptionelle Dysregulation und die Muster der vorhergesagten Stoffwechselflüsse zu bewerten.

Studienergebnisse:

• Vergleiche zwischen älteren und jüngeren Gruppen ergaben eine große Anzahl signifikant unterschiedlich exprimierter Transkripte (n = 2629), eine Anreicherung in jüngeren Gruppen von Stoffwechselwegen (Aminosäuren und Lipide), Onkogenen (MYC-Ziele und NRAS-Ziele) und zellulären Prozessen.
• In der älteren Gruppe fanden die Autoren eine Anreicherung von Methylierung und Histonmodifikation, Immunreaktion und anderen Stoffwechselwegen, wie Androgenen.
• Die Analyse der Stoffwechselwege ergab konsistente Veränderungen im Steroidhormon-Stoffwechsel und im Kynurenin-Stoffwechsel, die in der Gruppe der über 50-Jährigen weitgehend hochreguliert waren.
• Darüber hinaus wurden in der Gruppe der über 50-Jährigen Wege, die mit dem Ansprechen auf die CTLA4- und PDL1-Behandlung in Verbindung gebracht werden, in hohem Maße hochreguliert.
• Diese Transkriptionssignatur könnte mit einer Prädisposition für unterschiedliche klinische Ergebnisse und ein unterschiedliches therapeutisches Ansprechen auf Wirkstoffe, die auf diese Signalwege abzielen, verbunden sein.

Fazit:

Insgesamt hat diese Studie Unterschiede in den Transkriptionsprofilen des Stoffwechsels und anderer krankheitsfördernder Faktoren sowie in den Immunprofilen zwischen jüngeren und älteren Darmkrebs-Populationen aufgezeigt.

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Metabolomic differences in young-onset versus average-onset colorectal adenocarcinoma.

Abstract: 351:

Presenter: Thejus Jayakrishnan MD

Metabolomische Unterschiede

Neuartige schädliche Auswirkungen von Umwelteinflüssen könnten laut den Studienautoren eine Rolle bei der steigenden Inzidenz von Darmkrebs bei jungen Menschen (yoCRC) spielen. Sie verwendeten die Metabolomik um die Unterschiede zwischen yoCRC und CRC mit durchschnittlichem Auftreten (aoCRC) im Vergleich zu gesunden Kontrollen zu bewerten. Dies könnte einen Einblick in die Pathogenese geben und auf mögliche Expositionsrisiken hinweisen.

Studienanlage:

• Patienten mit Darmkrebs im Stadium I-IV und gesunde Kontrollen wurden aus prospektiven Biobanken identifiziert und nach Alter < 50 Jahre (yoCRC oder junge Kontrollen) oder Alter > 60 Jahre (aoCRC oder ältere Kontrollen) kategorisiert.
• Die Plasmametaboliten wurden mittels GC-TOF-Massenspektrometrie profiliert.
• Die unterschiedliche Häufigkeit von Metaboliten wurde mit Hilfe von unangepasster und angepasster logistischer Regression untersucht.
• Die Analyse der Stoffwechselwege wurde mit Metaboanalyst 5.0 durchgeführt.

Studienergebnisse:

• Die Studienpopulation umfasste 170 CRC-Patienten (66 yoCRC und 104 aoCRC) und 49 gesunde Kontrollen (34 junge und 15 alte).
• Assoziationsanalysen ergaben vier unterschiedlich häufig vorkommende Metaboliten: Citrat (FDR p = 0,04), Cholesterin (0,14) und zwei nicht identifizierte Metaboliten (UM).
• Zu den Stoffwechselwegen, die bei yoCRC im Vergleich zu aoCRC signifikant verändert waren, gehörten:
  • Kohlenhydratstoffwechsel (Zitratzyklus, FDR p = 0,04),
  • Kohlenhydratbiosynthese (Glyoxylat- und Dicarboxylatstoffwechsel, FDR p = 0. 004),
  • Aminosäure-Stoffwechsel (Alanin-, Aspartat- und Glutamat-Stoffwechsel, FDR p = 0,01,
  • Arginin-Biosynthese, FDR p = 0,02, und
  • Aminosäure t-RNA-Biosynthese, FDR p = 0,03).
• Es gab keine signifikanten metabolomischen Unterschiede zwischen jungen und alten Kontrollpersonen.
• Zu den signifikanten Assoziationen bei der Überlebensanalyse gehörten:
  • Adipinsäure mit aoCRC (HR = 3,1, 95% CI = , 1,7-5,6, FDR p = 0,13, unbereinigte Analyse), was auf ein schlechteres Überleben bei höheren Werten hindeutet, und
  • 4-Hydroxyhippursäure mit der gesamten Kohorte (HR = 0,4, 95% CI = 0,3-0,7, FDR p = 0,05, bereinigte Analysen), was auf ein besseres Überleben bei höheren Werten hindeutet.

Fazit:

Die Autore haben signifikante Unterschiede im Zitratzyklus festgestellt - einem zentralen Stoffwechselweg der Zellen, der mit Darmkrebs in Verbindung gebracht wird. Metabolomische Unterschiede wurden auch bei karzinogenen Stoffwechselwegen (Aspartat) und Umweltexpositionen (Arginin und rotes Fleisch in der Nahrung) festgestellt. Dies lässt auf einen möglichen Zusammenhang mit einem jüngeren Alter beim Auftreten von Darmkrebs schließen.

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Evaluation of genomic alterations in early-onset versus late-onset colorectal cancer.

Abstract: 3511:

Presenter: Eric Michael Lander, MD

Ganz-Exom-Sequenzierung zur Feststellung genomischer Unterschiede

In dieser Studie untersuchten die Autoren die genomischen Unterschiede zwischen Patienten mit EOCRC und Patienten mit durchschnittlich beginnendem Darmkrebs (AOCRC, Alter > 60).

Studienanlage:

• Die Kohorte umfasste 13 262 Patienten, bei denen Dickdarm- oder Enddarmkrebs im Stadium I-III diagnostiziert wurde und bei denen im Rahmen ihrer ctDNA-Untersuchung eine Ganz-Exom-Sequenzierung durchgeführt wurde (Signatera, maßgeschneiderter mPCR-NGS-Assay).
• Die Tumormutationslast (TMB) und der Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) wurden aus der Analyse der Exomsequenzierung abgeleitet.
• Die Prävalenz von somatischen Varianten und Mutationen in bekannten onkogenen Signalwegen wurde zwischen EOCRC- und AOCRC-Gruppen verglichen, stratifiziert nach TMB- und MSI-Status.

Fazit:

Patienten mit AOCRC wiesen laut den Studienautoren mehr somatische Varianten und Mutationen in etablierten Wegen der CRC-Karzinogenese auf. Die Tumoren von EOCRC-Patienten wiesen einzigartige genomische Veränderungen auf, die sich in den TMB- und Mikrosatelliten-Subpopulationen unterschieden. BRAF V600E und RNF43 trunkierende Mutationen wurden bei AOCRC häufiger verzeichnet.

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To watch the Presentation and Discussion of this Poster Discussion Session, you need an ASCO Annual Meeting registration.

Assoz.-Prof. Priv.-Doz. Dr. Gerald Prager

Statement aufgenommen von Oncoletter für

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