Phase 1 results with anti-CD19 allogeneic CAR T ALLO-501/501A in relapsed/refractory large B-cell lymphoma (r/r LBCL).

Abstract: 2517 | Poster Bd #: 359: Frederick Locke, Lazaros Lekakis, Herbert Eradat, et al.

Presenter: Frederick L. Locke MD

Einmalige Verabreichung einer allogenen CAR-T-Therapie nach einer LD mit FCA90 bei r/r/ LBCL mit dauerhaftem Ansprechen

Etwa 50 % bis 60 % der Patienten mit r/r LBCL erreichen laut den Studienautoren entweder kein CR oder erleiden unter den derzeitigen Behandlungen einen Rückfall und benötigen eine zusätzliche Therapie. CAR T Therapien haben die Versorgung von Patienten revolutioniert, doch stellen patientenindividuelle Herstellungsprozesse und lange Wartezeiten bis zur Behandlung Herausforderungen für ihren breiten klinischen Einsatz dar. Allogene (von gesunden Spendern stammende), handelsübliche Anti-CD19 (CAR T)-Therapien versprechen einen breiteren und schnelleren Zugang zu einer Ein-Dosis-Behandlung mit kurativer Absicht. Erste Phase-1-Daten für das Anti-CD19-AlloCAR-Tcell-Produkt ALLO-501 (NCT03939026) und den Nachfolger ALLO-501A (NCT04416984) zeigten laut den Studienautoren  ein überschaubares Sicherheitsprofil ohne dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) und eine mit der autologen CAR-T-Therapie vergleichbare Wirksamkeit bei Patienten mit r/r LBCL, die autologes CAR-T-naiv waren. Diese Aktualisierung bietet zusätzliche Nachuntersuchungen und konzentriert sich auf Teilnehmer, die das Konditionierungsschema und Zellen erhielten, die mit einem optimierten Herstellungsprozess hergestellt wurden, der derzeit in der ersten potenziell zulassungsrelevanten Studie für ein allogenes CAR T-Produkt untersucht wird.

Studienanlage:

• In diesen beiden multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-1-Studien wurde eine Kohorte autologer CAR T-naiver Patienten mit r/r LBCL einer dreitägigen Lymphodepletion (LD) mit FCA90, Fludarabin (F, 30 mg/m²/Tag), Cyclophosphamid (C, 300 mg/m²/Tag) und ALLO-647 (A [Anti-CD 52 mAb] 30 mg/Tag; Gesamtdosis: 90 mg), gefolgt von einer Einzeldosis ALLO-501 oder ALLO-501A, die nach dem Alloy-Verfahren hergestellt wurde.

Behandlungsergebnisse:

• Es erhielten 12 Patienten das FCA90-LD-Schema und die CAR-T-Therapie, wobei 100 % das Produkt gemäß den Spezifikationen erhielten und die mediane Zeit von der Aufnahme bis zur LD 3 Tage betrug.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit (tatsächlich) betrug 7,1 Monate (Bereich: 1,4 bis 36,0).
• Es traten keine DLTs, schwerwiegende (Gr3+) Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS), Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrome (ICANS) oder Graft-versus-Host Disease (GvHD) auf.
• Es wurden eine Gesamtansprechrate und eine CR-Rate von 66,7 % bzw. 58,3 % beobachtet.
• Die mediane DOR betrug 23,1 Monate.
• Von den 8 Patienten, bei denen eine Nachbeobachtung über 6 Monate möglich war, erreichten 5 (62,5%) eine CR und 4 (50,0%) eine anhaltende CR über 6 Monate.
• Analysen der Pharmakokinetik der Vektorkopienzahl an den Tagen 28 und 56 belegten eine erhebliche und anhaltende Expansion der CAR-T-Zellen.

Fazit:

Eine einmalige Verabreichung einer allogenen CAR-T-Therapie nach einer LD mit FCA90 führte laut den Studienautoren bei Patienten mit r/r/ LBCL zu einem dauerhaften Ansprechen bei überschaubarem Sicherheitsprofil, analog der Behandlung mit autologen CAR-T-Zellen. Diese Behandlung ermöglicht einen schnellen Zugang zu einer Standardtherapie mit einer medianen Zeitspanne von 3 Tagen von der Aufnahme in die Studie bis zur Behandlung und die Daten sprechen für eine umfassendere Bewertung von ALLO-501A in der laufenden, ersten potenziell zulassungsrelevanten Phase-2-Studie (ALPHA2) mit handelsüblichen allogenen CAR-T-Zellen.  

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CLDN6 CAR-T cell therapy of relapsed/refractory solid tumors ± a CLDN6-encoding mRNA vaccine: Dose escalation data from the BNT211-01 phase 1 trial using an automated product.

Abstract: 2518 | Poster Bd #: 360: Andreas Mackensen, John Haanen, Christian Koenecke, et al.

Presenter: Andreas Mackensen, MD

Dauerhaftes Ansprechen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil

Die Autoren entwickeln eine chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie, die auf Claudin 6 (CLDN6) abzielt, ein onkofetales Antigen, das in gesundem somatischem Gewebe nicht nachweisbar ist und in verschiedenen soliden Krebsarten stark exprimiert wird. Autologe CLDN6-CAR-T-Zellen werden allein und in Kombination mit dem CLDN6-kodierenden CAR-T-Zell-Impfstoff CARVac (Amplifying RNA Vaccine) getestet, einem nanopartikulären RNA-Impfstoff, der die CLDN6-CAR-T-Zellen stimulieren und vermehren soll.

Studienanlage (NCT04503278):

• Die laufende Studie BNT211-01 untersucht die Sicherheit und Durchführbarkeit des CLDN6-CAR-T-Zelltransfers ± CARVac bei lymphodepletierten Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren.
• Die Patienten werden vorab auf CLDN6-Expression untersucht, wobei ein Cut-off-Wert von 50 % Positivität von mittlerer oder starker Intensität durch immunhistochemische Färbung gilt.
• Die wichtigsten Endpunkte sind Sicherheit, Verträglichkeit und Anti-Tumor-Aktivität.
• Die Pharmakokinetik der adoptiv übertragenen CAR-T-Zellen im peripheren Blut wird durch quantitative PCR überwacht.
• Die Dosiseskalation erfolgt nach einem klassischen 3+3-Design, bei dem CLDN6-CAR-T-Zellen in jeder Dosisstufe sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit CARVac getestet werden.

Die Autoren haben bereits über die Ergebnisse von 22 Patienten aus vier Dosis-Eskalations-Kohorten mit einem manuellen CAR-T-Produktionsverfahren ± CARVac (ESMO-IO LBA38) berichtet, das der gleichen Methodik folgte.

Behandlungsergebnisse:

• Die Autoren beobachteten ein dauerhaftes Ansprechen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil, das mit kommerziellen CAR-T-Produkten zur Behandlung von B-Zell-Malignomen übereinstimmt.
• Es wurde keine On-Target-/Off-Tumor-Toxizität und nur ein einziger Fall von Neurotoxizität (Grad 1) beobachtet.
• Angesichts der ermutigenden Wirksamkeit haben die Autoren ein automatisiertes Verfahren zur Maßstabsvergrößerung der Herstellung eingeführt.
• Dementsprechend wiederholen sie die Dosiseskalation mit einem automatisierten CAR-T-Zellprodukt und mit einem modifizierten CARVac-Schema. Bis zum 1. Februar 2023 wurden 7 Patienten mit epithelialem Ovarialkarzinom (EOC), 4 mit Keimzelltumoren im Hoden (GCT) und weitere 5 Patienten mit Tumoren verschiedener Indikationen mit CAR-T-Zellen bis DL2 infundiert.

Fazit:

Die Autoren beabsichtigen, Wirksamkeits-, Sicherheits- und CAR-T-Zell-Pharmakokinetikdaten von 5 Kohorten, die mit 1x106, 1x107 oder 1x108 CLDN6 CAR-T-Zellen ± CARVac behandelt wurden, mit einem Daten-Cut-off am 14. März 2023 von ≥17 behandelten Patienten als Late-Breaking Abstract einzureichen.

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A phase I/II trial investigating safety and efficacy of autologous TAC01-HER2 in relapsed or refractory solid tumors.

Abstract: 2519 | Poster Bd #: 361: Benjamin Schlechter, Daniel Olson, Mridula George, et al.

Presenter: Benjamin L. Schlechter, MD

Überschaubare Sicherheit mit vielversprechender klinischer Aktivität mit neuartiger T-Zell-Therapie

Die T-Zell-Antigen-Koppler (TAC)-Technologie ist laut den Studienautoren ein neuartiger Ansatz zur Modifizierung von T-Zellen, der es ihnen ermöglicht, HER2+ solide Tumore zu erkennen und zu behandeln. Der TAC-Rezeptor lenkt die T-Zellen auf die Tumorzellen, und bei der Erkennung der Tumorzellen wird der natürliche T-Zell-Rezeptor (TCR) kopiert, um im Vergleich zu T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) eine sicherere Anti-Tumor-Reaktion zu erzielen. präklinischen Studien zeigten in TAC-T-Zellen in Mausmodellen für menschlichen Krebs eine vollständigen Tumorbeseitigung, ohne dass es zu TAC-bedingten Toxizitäten kam.

Studienanlage:

• In der laufenden klinischen Studie (NCT04727151) wird davon ausgegangen, dass die Behandlung mit TAC01-HER2 bei soliden HER2+-Tumoren zu sicheren und wirksamen Antitumorreaktionen führt.
• Die Probanden unterziehen sich einer Leukapherese, einer Überbrückungstherapie (falls erforderlich), während TAC01-HER2 entwickelt wird, einer Lymphodepletions-Chemotherapie (LDC) und schließlich einer TAC01-HER2-Infusion.
• In der Phase I der Dosiseskalation soll primär die Sicherheit von TAC01-HER2 in steigenden Dosen von 0,3, 0,8, 3 und 8 x 106 Zellen/kg bei erwachsenen Patienten mit HER2+ soliden Tumoren (1+, 2+ oder 3+, wie durch Immunhistochemie identifiziert) untersucht werden, die nach ≥2 Linien systemischer Therapie fortgeschritten sind.
• Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) werden bis zu 28 Tage nach der Zellinfusion untersucht.
• In Phase II werden Dosis-Expansionsgruppen die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik der optimalen TAC01-HER2-Dosis bei HER2+ Brust- und anderen soliden Tumorarten weiter untersuchen.

Verträglichkeit:

• Es wurden in den Kohorten 1-4 18 Patienten mit Brustkrebs, kolorektalem Karzinom, Gallenblase, gastroösophagealem Übergang, Magen, Ösophagus, Lunge und Eierstock behandelt.
• Bei einem Probanden in Kohorte 4 (8 x 106 Zellen/kg) wurde ein DLT-Ereignis in Form einer Pneumonitis des Grades 3 gemeldet.
• Es wurde keine Neurotoxizität berichtet.
• Bei den meisten in den Kohorten 3 und 4 behandelten Probanden traten CRS des Grades ≤2 auf, die mit der Standardtherapie abklangen.
• Zwölf Probanden meldeten insgesamt 21 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, von denen 17 in keinem Zusammenhang mit TAC01-HER2 standen, mit Ausnahme einer Pneumonitis Grad 3, eines CRS Grad 1 und zweier CRS Grad 2.
• Die meisten unerwünschten Ereignisse standen im Zusammenhang mit LDC oder der zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung.

Behandlungsergebnisse:

• In Kohorte 2 (0,8 x 10⁶ Zellen/kg) wurde bei einem Probanden mit refraktärem metastasiertem Magenadenokarzinom (3+ HER2) beim ersten Scan ein partielles Ansprechen beobachtet, wobei die messbare Erkrankung um 35 % zurückging und der klinische Nutzen vier Monate lang erhalten blieb.
• In den Kohorten 2-4 wurde bei der ersten Untersuchung eine 55%ige Krankheitskontrollrate beobachtet.

Fazit:

Die Dosis-Eskalation von TAC01-HER2 ist im Gange, sieben Patienten wurden behandelt und drei weitere sind in Kohorte 4 geplant. Diese Ergebnisse in einer stark vorbehandelten Krebspopulation zeigen laut den Studienautoren eine überschaubare Sicherheit und eine vielversprechende klinische Aktivität mit einer neuartigen T-Zell-Therapie. Diese könnte bei HER+-Krebserkrankungen eine breite klinische Anwendung finden.   

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A phase 1/2a study of T3011, an oncolytic HSV expressing IL-12 and PD-1 antibody, administered via intratumoral (IT) injection as monotherapy in advanced solid tumors.

Abstract: 2520 | Poster Bd #: 362: Dongmei Ji, Yao Weitao, Xiangmin Tong, et al.

Presenter: Dongmei Ji MD

Ermutigende Anti-Tumor-Aktivität der T3011-Monotherapie bei fortgeschrittenen HNSCC-Patienten

T3011, ein replikationskompetentes, genetisch modifiziertes onkolytisches Herpes-Simplex-Virus (oHSV) der nächsten Generation, kann während es Tumorzellen lysiert, die Mikroumgebung des Tumors erheblich verbessern und eine spezifische Anti-Tumor-Immunität des Körpers auslösen.

Studienanlage (NCT056027929):

• Eine offene Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie zu T3011, das als Einzelwirkstoff bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren per IT-Injektion verabreicht wurde.
• Patienten, bei denen die Standardtherapie nicht mehr anschlug oder nicht vertragen wurde, kamen für die Studie in Frage und erhielten eine IT-Therapie mit T3011 Q2W in verschiedenen Dosiskohorten (2,5×105 ~ 1×108 PFU/ml).

Verträglichkeit:

• Es erhielten 90 Patienten eine T3011-Monotherapie.
• Die mediane Nachbeobachtungszeit beträgt 5,7 (0,5-22,5) Monate.
• Es wurden keine DLT-Ereignisse gemeldet.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 66,7% der Patienten beobachtet (≥G3 TRAEs und Behandlungsabbruch bei 2,2% [2/90]), und
• behandlungsbedingte SAEs traten bei 2,2% (2/90) der Patienten auf.
• Die am häufigsten gemeldeten TRAEs (≥5%) waren Pyrexie (21,1%, 19/90), grippeähnliche Erkrankung (8,9%, 8/90), erhöhter TSH-Wert (6,7%, 6/90), Proteinurie (6,7%, 6/90), Gesichtsödem, verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen, erhöhter AST-Wert und Anämie (jeweils 5,6%, 5/90).
• Die MTD wurde nicht erreicht, die RP2D wurde mit 1x108 PFU/ml bestimmt.

Behandlungsergebnisse:

• Bei über 80 % der Patienten konnte nach der Injektion keine virale DNA im Blut, Urin und Speichel nachgewiesen werden.
• Außerdem wurde bei fast allen Proben von Injektionsstellen und Okklusivverbänden, die positiv auf virale DNA getestet wurden, bestätigt, dass sie frei von viraler Aktivität waren.
• Die bestätigte ORR betrug 11% (6/55), die DCR 49% (27/55) bei 55 Patienten (HNSCC, Sarkom, Melanom, Brustkrebs usw.), die mit RP2D behandelt wurden und bei denen ein Ansprechen des Tumors festgestellt werden konnte.
• Das mediane PFS betrug 2,8 Monate (95%CI: 1,84, 4,60) bei allen 76 Patienten, die T3011(RP2D) erhielten.
• Bei 19 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC), die auf eine platinbasierte Chemotherapie und eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie mit T3011(RP2D) ansprachen, lag das mediane PFS bei 3,9 Monaten (95%CI: 0,89, NA; 1 Patient scheiterte nur an der Chemotherapie für die PFS-Analysegruppe).
• Bei 12 HNSCC-Patienten wurde mindestens eine Tumoruntersuchung nach der Behandlung durchgeführt, die bestätigte ORR und DCR betrug 25% (3/12) bzw. 50% (6/12).

Fazit:

Das Sicherheitsprofil und die klinische Compliance der IT-Therapie mit T3011 sind ausgezeichnet. T3011 wird nach lokaler Injektion nicht in Blut, Urin und Speichel übergehen. Die regionale Ausscheidung birgt nicht die Möglichkeit einer Übertragung in die lokale und systemische Umgebung. Die ermutigende Anti-Tumor-Aktivität der T3011-Monotherapie bei fortgeschrittenen HNSCC-Patienten spricht laut den Studienautoren für eine weitere Bewertung in Phase-II-Studien.  

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Safety and early biologic effects of phase 1 PERIO-01 trial of pressure-enabled drug delivery (PEDD) of TLR9 agonist SD-101 and immune checkpoint inhibition (ICI) in uveal melanoma metastatic to the liver (MUM).

Abstract: 2521 | Poster Bd #: 363:Kamaneh Montazeri, Diwakar Davar, Cara Haymaker, et al.

Presenter: Kamaneh Montazeri MD

Ermutigende immunologische Aktivität

Transportbarrieren aufgrund des intratumoralen Drucks und die Immunsuppression durch myeloid-derived suppressor cells (MDSC) in Lebertumoren stellen laut den Studienautoren eine Herausforderung für die Immuntherapie dar. TLR9-Agonisten scheinen das Ansprechen auf ICI zu verbessern. PERIO-01 ist eine erste Studie zur PEDD von SD-101 mittels hepatischer arterieller Infusion (HAI) mit ICI bei MUM.

Studienanlage:

• PERIO-01 ist eine offene Phase-1-Studie zur Verabreichung von SD-101 durch HAI bei MUM (NCT04935229).
• Die Studie besteht aus Dosis-Eskalations-Kohorten von SD-101 allein (Kohorte A), mit Nivolumab (Kohorte B) oder Nivolumab + Ipilimumab (Kohorte C).
• SD-101 wird über 2 Zyklen verabreicht, mit 3 wöchentlichen Dosen pro Zyklus.
• Blut, Lebermetastasen (LM) und normale Leberbiopsien werden für korrelative Studien entnommen.

Baseline:

• Es waren 33 Patienten eingeschlossen, von denen 30 mindestens eine Dosis SD-101 erhielten, 13 in Kohorte A (2, 4 und 8 mg), 15 Patienten in Kohorte B (2 mg und 4 mg) und 2 Patienten in Kohorte C (2 mg).
• Das mittlere Alter betrug 63 Jahre bei gleichem Geschlecht.
• Nur 3 Patienten waren therapienaiv und 2 waren HLA-A*-02:01+, die zuvor Tebentafusp erhalten hatten.
• Neun Patienten hatten 4-7 LM und 4 hatten > 10.
• Die mittlere Indexgröße der LM betrug 4,7 cm.

Verträglichkeit:

• Nur bei einem Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis (UE) ≥3 im Zusammenhang mit SD-101 auf, nämlich erhöhte Leberenzyme.
• Alle unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit dem Zytokinfreisetzungssyndrom waren von geringem Ausmaß, wobei Fieber (9), Schüttelfrost (5) und Schwindel (4) die häufigsten waren.

Behandlungsergebnisse:

• Die Behandlung führte zu hohen Medikamentenspiegeln in der Leber (Median bei 2 mg = 1540 ng/g und 8 mg = 2325 ng/g, p = 0,035), mit nur vorübergehender Exposition in der Peripherie (< 4 Stunden) und einem maximalen Serumspitzenwert von 554 mg/ml 30 Minuten nach der Infusion.
• Es wurden Erhöhungen von IL-18 und IFNγ im Serum festgestellt, wobei die höchsten Werte bei 8 mg erreicht wurden.
• Eine Vermehrung der natürlichen Killerzellen wurde bei 9 von 10 Patienten anhand von Durchflusszytometriedaten in der Peripherie festgestellt.
• Der Gehalt an monozytären MDSC wurde bei 5 von 5 Patienten durch Immunfluoreszenz verringert, und die NanoString-Analyse ergab eine Verringerung der ARG-1- und IDO-1-Genspiegel bis zu 100 Tage nach Behandlungsbeginn.
• Nach der SD-101-Behandlung wurden in Tumor und normaler Leber weitreichende immunstimulierende Veränderungen der Genexpression festgestellt, darunter ein Anstieg von IFNB1 und IL-9.
• Anhand der verfügbaren Proben von 13 Patienten konnte bei 7 von 10 ein Rückgang der ctDNA festgestellt werden, wobei bei 3 Patienten eine vollständige Clearance erreicht wurde und bei 6 von 13 Patienten ein Rückgang der zirkulierenden Tumorzellen zu verzeichnen war.
• In Kohorte B mit 2 mg haben 5 von 6 Patienten, für die Daten zum Ansprechen vorliegen, eine stabile Erkrankung mit einer medianen Dauer der Krankheitskontrolle von 12 Wochen (Spanne = 7,5-24) zum Zeitpunkt des Datenschnitts.

Fazit:

Die HAI von SD-101 wurde laut den Studienautoren gut vertragen und war mit einer ermutigenden immunologischen Aktivität verbunden. Der Nachweis biologischer Effekte bei den niedrigeren Dosen von SD-101 mit Nivolumab ist für die Autore ermutigend, und die Rekrutierung mit Eskalation wird in den Kohorten B und C fortgesetzt.  

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The immune microenvironment in hormone positive, HER2 negative breast cancer: A focus on tumour infiltrating lymphocytes, spatial phenotypes and tertiary lymphoid structures.

Abstract: 2522 | Poster Bd #: 364: Mairi Lucas, Zak Kinsella, Claudia Gonzalez, et al.

Presenter: Mairi Lucas MBChB

Mehrheit der ER+/HER2-Brustkrebsproben mit niedriger Anzahl von TILs

Ziel der Autoren ist es, die immunologische Mikroumgebung bei ER+/HER2-Brustkrebs im Frühstadium zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten, räumlichen Phänotypen und tertiären lymphoiden Strukturen (TLS) liegt.

Studienanlage:

• Vollflächige Schnitte von archivierten Gewebeproben von Patientinnen mit ER+/HER2-Brustkrebs im Frühstadium wurden mit dem CD45-Antikörper (DAKA-Klon M0701) über das automatisierte Leica Bond III-System gefärbt.
• Die digitale Open-Source-Pathologie-Analysesoftware Qupath wurde zur Identifizierung positiver Zellen und zur Berechnung des prozentualen Anteils positiv gefärbter CD45-Zellen (CD45%) innerhalb des Tumorbereichs verwendet.
• Die räumliche Analyse wurde durchgeführt, um die Tumorfläche in drei räumliche Phänotypen zu unterteilen: Immunkalt - kein Immuninfiltrat; Immunausgeschlossen - Immunzellen, die auf die Tumorperipherie beschränkt sind, und Immunheiß - Immunzellen, die in den Tumorkern eindringen.
• Es wurde ein Gewebemikroarray (TMA) erstellt und manuell mit einem chromogenen Multiplex-Immunhistochemie-Panel für CD20/CD3/DCLamp angefärbt, um Immun-Subpopulationen zu identifizieren, die mit tertiären lymphoiden Strukturen assoziiert sind.

Fazit:

Die Mehrheit der ER+/HER2-Brustkrebsproben wies laut den Studienautoren eine niedrige Anzahl von TILs auf, doch gibt es innerhalb dieser Untergruppe eine deutliche Heterogenität. Räumliche Elemente und Immunzell-Subpopulationen können den Wert von TILs für die Prognose bei diesem Brustkrebs-Subtyp nach Ansicht der Autoren weiter bestimmen.

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A phase 1a dose-escalation study of PY159, a monoclonal antibody targeting TREM1 (triggering receptor expressed on myeloid cells 1).

Abstract: 2523 | Poster Bd #: 365: Ira Winer, Amita Patnaik, Minal Barve, et al.

Presenter: Ira Seth Winer MD, PhD

PY159 sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit Pembrolizumab gut verträglich

Ziel dieser Studie war es laut den Studienautoren , die Sicherheit von PY159 (ein agonistischer Antikörper gegen TREM1, der immunsuppressive intratumorale myeloische Zellen reprogrammiert) als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren, einschließlich Patienten, die refraktär gegenüber Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind, zu charakterisieren.

Studienanlage (NCT04682431):

• PY159 wurde als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Pembrolizumab in einem beschleunigten 3+3-Dosis-Eskalations-Studiendesign untersucht.
• Die Verabreichung erfolgte intravenös einmal alle 3 Wochen.
• Die Bewertung der Erkrankung nach RECIST 1.1 wurde alle 6 Wochen durchgeführt.
• Die Einzelwirkstoff-Strategie umfasste 7 Dosisstufen von PY159 (Bereich 0,01-10 mg/kg).
• Das Kombinationsstratum umfasste 4 Dosisstufen von PY159 (Bereich, 0,3-10 mg/kg).
• Die Pharmakokinetik wurde zu bestimmten Zeitpunkten bewertet.
• Archiviertes Tumorgewebe wurde mittels Immunhistochemie auf die TREM1-Expression untersucht.
• Auf der Grundlage präklinischer immunhistochemischer Daten wurden HR+ HER2- und triple-negativer Brustkrebs, Magenkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Kopf- und Halskrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs und gynäkologische Krebsarten untersucht.

Behandlungsergebnisse:

• Siebenunddreißig Probanden (mittleres Alter 65 Jahre; Spanne 29-86 Jahre; 22 Frauen und 15 Männer) mit einem ECOG-PS <2 wurden in die Studie aufgenommen, und alle bis auf 5 waren RECIST-auswertbar (3 zogen ihre Zustimmung zurück, 1 erlitt eine TEAE und 1 hatte eine DLT, eine asymptomatische Transaminitis Grad 3).
• Zwanzig Probanden erhielten PY159 als Einzelwirkstoff und 17 erhielten PY159 in Kombination mit Pembrolizumab.
• Bei vier Probanden kam es zu einer TRAE des Grades 3, bei 14 zu einer geringgradigen immunbedingten Reaktion, bei 18 zu einer SAE (bei 2) und bei 14 zu einem immunbedingten unerwünschten Ereignis (Arthralgien).
• Es gab keine SUSARs.
• Bei fünf Probanden traten hochgradige TRAE auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
• Die TREM1-Konzentrationen in den Tumoren reichten von 0 bis 15 %.
• Die pharmakokinetischen Parameter waren jenseits der 0,3 mg/kg-Dosis linear, dosisproportional mit einer Halbwertszeit von 8-9 Tagen und unbeeinflusst von Pembrolizumab.
• Das radiologische Ansprechen umfasste zwei partielle Reaktionen (jeweils eine bei einem Patienten mit Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs) und eine stabile Erkrankung bei neun Patienten, die zwischen 12 und 96+ Wochen anhielt.
• Zwei Patienten erhalten weiterhin PY159.

Fazit:

PY159 war laut den Studienautoren sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit Pembrolizumab gut verträglich mit akzeptablem Sicherheitsprofil. Es wurde eine Expansionsdosis abgeleitet, und die Rekrutierung von Probanden mit 7 vordefinierten Krebsarten ist im Gange.  

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A phase 1 study of AGEN2373, a novel CD137 agonist antibody designed to avoid hepatoxicity, in patients with advanced solid tumors.

Abstract: 2524 | Poster Bd #: 366: Minal Barve, Anthony Tolcher, Richard Carvajal, et al.

Presenter: Minal A. Barve MD

AGEN2373 zeigte objektives Ansprechen als Monotherapie

Die Autoren präsentieren die Ergebnisse des vollständig rekrutierten Monotherapie-Arms der ersten Dosis-Eskalationsstudie am Menschen mit AGEN2373, einem neuartigen CD137-Agonisten-Antikörper, der entwickelt wurde, um die Wirksamkeit zu maximieren, indem er die dosislimitierende Hepatotoxizität umgeht, die für frühere CD137-Agonisten berichtet wurde (NCT04121676). AGEN2373 bindet laut den Studienautoren  an ein einzigartiges Epitop von CD137 auf Effektor-T- und NK-Zellen im Tumor und in den tumorausscheidenden Lymphknoten und fördert die gemeinsame Aktivierung von Fcγ-Rezeptoren. CD137 (4-1BB) ist ein Protein der Tumornekrosefaktor-Rezeptor-Superfamilie und ein co-stimulierender Rezeptor, der die Anti-Tumor-Aktivität von adaptiven und angeborenen Immunzellen fördert, was ihn zu einem attraktiven Ziel für die Immuntherapie macht.

Studienanlage:

• 46 Patienten erhielten AGEN2373 IV alle 2 Wochen (Q2W), Q3W oder Q4W in Dosen zwischen 0,03 und 10 mg/kg in einem 3+3 Design.
• Zu den wichtigsten Endpunkten gehörten Sicherheit, Verträglichkeit, PK, vorläufige Wirksamkeit und PD-Marker. Die Bildgebung erfolgte in Q8W.

Baseline:

• Die Patienten wurden zwischen Oktober 2019 und Mai 2022 mit einem medianen Follow-up von 7,2 Monaten aufgenommen.
• Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Spanne 33-82 Jahre).
• Die häufigsten Tumorarten waren kolorektales Karzinom, 13 Patienten (28 %) und Sarkom, 8 (17 %).
• Der Medianwert der vorangegangenen Therapien lag bei 4 (Spanne 1-14), davon 48% mit vorheriger Immuntherapie.

Verträglichkeit:

• Es traten keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) und keine behandlungsbedingte Hepatitis auf.
• 37% der Patienten hatten behandlungsbedingte AEs (TRAEs).
• TRAEs >10% waren auf Müdigkeit (17%) und Übelkeit (15%) beschränkt.
• Es gab keine TRAEs der Stufen G3, 4 oder 5.

Behandlungsergebnisse:

• Die pharmakokinetischen Parameter, einschließlich der Halbwertszeit, der Clearance und des Verteilungsvolumens, waren konsistent mit einem humanen IgG1-Fc-Grundgerüst.
• Die Induktion von löslichem CD137 war dosisabhängig, wobei 2 mg/kg die niedrigste sättigende Dosis und die niedrigste vorhergesagte wirksame Dosis darstellten.
• Bei 19 Patienten, die mit 2 mg/kg oder höher behandelt wurden und bei denen mindestens ein Post-Baseline-Scan durchgeführt wurde, lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 11 % (n=2);
• 37 % hatten eine SD (n=7), was zu einer Krankheitskontrollrate (DCR) (CR, PR oder SD) von 47 % führte.
• Zu den bemerkenswerten Ansprechern gehören:
  • ein Patient mit vulvärem SCC, der unter Pembrolizumab rasch fortgeschritten war und ein bestätigtes partielles Ansprechen (cPR) hatte, während er AGEN2373 x 2 mg/kg q2w für ~40 Wochen erhielt, und
  • ein Patient mit Ampullarkarzinom mit 4 vorherigen Therapien hatte eine cPR unter AGEN2373 x 6 mg/kg q3w mit vollständiger Auflösung der Pankreasläsion.
  • Bei einem Patienten mit CRPC wurde unter AGEN2373 x 10 mg/kg q3w eine 38%ige Tumorreduktion der Zielläsionen in der Leber (bestätigt) erreicht, die jedoch aufgrund einer palliativen Bestrahlung von Knochenmetastasen nicht auswertbar war.

Fazit:

AGEN2373 zeigte laut den Studienautoren objektives Ansprechen als Monotherapie bei stark vorbehandelten Patienten mit soliden Tumoren und war gut verträglich, ohne Anzeichen von Hepatotoxizität. Damit unterscheidet sich AGEN2373 von früheren CD137-gerichteten Wirkstoffen, bei denen eine dosislimitierende Hepatotoxizität festgestellt wurde. Die Kombinationstherapie mit Botensilimab, einem neuartigen Fc-verstärkten CTLA-4-Antagonisten, wird derzeit bei Patienten mit PD(L)-1-vorbehandeltem Melanom untersucht.  

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First-in-human, phase 1a dose finding of LVGN6051 CD137/4-1BB agonistic antibody with or without pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.

Abstract: 2525 | Poster Bd #: 367: Adil Daud, Costantine Albany, Vamsidhar Velcheti, et al.

Presenter: Adil Daud

RP2Ds von LVGN6051 allein und in Kombination mit Pembrolizumab in dieser FIH-Phase-1a-Studie nachgewiesen

LVGN6051 ist laut den Studienautoren ein konditionaler, agonistischer monoklonaler 4-1BB-Antikörper mit selektiver Bindung an den Fcγ-Rezeptor IIB in der Mikroumgebung des Tumors für eine optimale Aktivität. Präklinische Studien zeigten eine starke Antitumoraktivität von LVGN6051 allein und in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper.

Studienanlage (NCT04130542):

• Die Autoren haben diese erste multizentrische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie beim Menschen (FIH) in den USA durchgeführt.
• Die teilnahmeberechtigten Patienten mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren erhielten steigende Dosen von LVGN6051 allein oder in Kombination mit Pembrolizumab 200 mg IV Q3W bis zu inakzeptabler Toxizität, Fortschreiten der Erkrankung oder Widerruf der Einwilligung.

Baseline:

• Es 2023 wurden 55 Patienten eingeschlossen und erhielten
  • LVGN6051 allein mit einer Dosis von 0,003-7 mg/kg (n=18)
  • oder eine Kombinationstherapie aus LVGN6051 2 mg/kg + Pembrolizumab (n=22) oder LVGN6051 4 mg/kg + Pembrolizumab (n=15).
• Das mediane Alter lag bei 58 Jahren (Spanne 20-83) und die Anzahl der vorangegangenen Therapien bei 5;
• 46 Patienten (84%) hatten einen ECOG PS 1 und 21 Patienten (38%) hatten zuvor Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) erhalten.
• Bei den Patienten, die LVGN6051 allein erhielten, wurde die MTD bis zu 7 mg/kg nicht erreicht, und die RP2D wurde mit 4 mg/kg IV Q3W für die Verträglichkeit festgelegt.
• Die RP2D für die Kombinationstherapie wurde als LVGN6051 4 mg/kg und Pembrolizumab 200 mg IV Q3W festgelegt.
• Die Patienten erhielten im Median 2,8 Monate und im Mittel 4,0 Monate (Spanne 0,5 - 19,2) der Studienbehandlung.

Verträglichkeit:

• Bei 33 Patienten (60 %) traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades auf, wobei die AST-Erhöhung (27 %), die ALT-Erhöhung (26 %), die Thrombozytopenie (16 %), die infusionsbedingte Reaktion (IRR) (9 %), die Müdigkeit (7 %), die Lipase-Erhöhung (6 %), die Übelkeit (6 %) und der Schüttelfrost (6 %) hervorzuheben sind.
• 14 Patienten (25%), davon 1 Mono- und 13 Kombinationstherapien, zeigten TRAEs ≥ Grad 3: AST erhöht (11%), ALT erhöht (9%), Thrombozytopenie (7%), Müdigkeit (4%), IRR (2%), Lipase erhöht (2%) und Übelkeit (2%).
• Es wurden 6 arzneimittelbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und 1 DLT (Thrombozytopenie Grad 4) gemeldet, die alle in der Kombinationstherapie auftraten.

Behandlungsergebnisse:

• Bei 42 auswertbaren Patienten lag die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 50%.
• Die Kombinationstherapie zeigte, dass die Zielläsionen bei Melanomen (n=2) und Bauchspeicheldrüsenkrebs (n=1) um 57%, 42% bzw. 48% reduziert wurden.
• Bei 11 Melanompatienten (10 hatten eine Anti-CTLA4- und Anti-PD-1-Therapie erhalten) wurden 2 PR und 5 SD nach RECIST 1.1 beobachtet, darunter einer, der über 19 Monate (26+ Zyklen) behandelt wurde.
• Bei Patienten mit HNSqCC (n=1) und CRPC (n=1) schrumpfte der Tumor ebenfalls deutlich.
• Gepaarte Tumorbiopsien zur Untersuchung von Einzelzell-RNAseq-Biomarkern bestätigten die Aktivierung von Effektor-T-Zellen nach der Behandlung mit LVGN6051.

Fazit:

Die Autoren haben die RP2Ds von LVGN6051 allein und in Kombination mit Pembrolizumab in dieser FIH-Phase-1a-Studie bei guter Verträglichkeit der Schemata nachgewiesen. Vorläufige Wirksamkeitsdaten zeigten eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität bei stark vorbehandelten Patienten, deren Behandlung mit ICI fortgeschritten war. Die Phase-1b-Dosiserweiterung für die Kombinationstherapie wird derzeit laut den Studienautoren  bei Patienten mit Melanomen, malignen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts und NSCLC durchgeführt.  

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A phase 1/2 study of the TORC1/2 inhibitor onatasertib combined with toripalimab in patients with advanced solid tumors.

Abstract: 2526 | Poster Bd #: 368: Pei Shu, Xiaoyu Li, Li Yuan, Qi Zhou, et al.

Presenter: Pei Shu

Onatasertib kombiniert mit Toripalimab bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, insbesondere bei CC-Patienten, gut verträglich, mit ermutigender Ansprechrate und Krankheitsstabilisierung

Präklinische Studien deuten laut den Studienautoren auf eine synergistische Wirkung der Kombination von mTOR-Inhibitoren mit einem PD-1-Antikörper bei soliden Tumoren hin. Hier berichten die Autoren über aktualisierte Ergebnisse einer offenen Phase-1/2-Studie zur Dosiseskalation und -erweiterung des oralen TORC1/2-Inhibitors Onatasertib (ATG-008) in Kombination mit Toripalimab (Tori), einem monoklonalen PD-1-Antikörper, bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Studienanlage (NCT04337463):

• Diese Studie besteht aus einer Dosis-Eskalation und einer Dosis-Erweiterung.
• Das primäre Ziel in der Dosis-Eskalationsphase war die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit von Onatasertib in Kombination mit Tori, gefolgt von einer Dosis-Expansionsphase, um die Antitumor-Wirksamkeit zu bewerten und das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der Kombinationstherapie zu überprüfen.
• Zu den primären Endpunkten gehörten die maximal verträgliche Dosis (MTD), die empfohlene Phase-II-Dosis (RP2D) und die Wirksamkeit der Kombination. Weitere Endpunkte waren die Pharmakokinetik und explorative Biomarker für die Arzneimittelaktivität.
• Eine vorangegangene PI3K/AKT/mTOR-Inhibitor-Therapie wurde ausgeschlossen, unabhängig von der PD-L1-Expression.
• Onatasertib wurde oral einmal täglich (QD) in drei Dosisstufen (15, 20 und 30 mg) in Kombination mit Tori in der zugelassenen Dosis von 240 mg einmal alle 21 Tage (Q3W) verabreicht.

Baseline:

• Es wurden 46 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in die Studie aufgenommen, davon 10 in der Dosis-Eskalationsphase und 36 in der Dosis-Expansionsphase.
• Der Altersmedian lag bei 53 Jahren. Die ECOG-Basisscores betrugen 0 (13 Patienten) und 1 (33 Patienten) mit im Median 2 vorangegangenen Therapielinien (0-7);
• 27 Patienten waren im Stadium IV. Insgesamt wurden einundzwanzig Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs (CC) mit ähnlichen Ausgangsmerkmalen in die Studie aufgenommen.

Verträglichkeit:

• In der Dosis-Eskalationsphase wurde keine dosislimitierende Toxizität gemeldet.
• In der Studie wurde die MTD nicht erreicht.
• Fünfundvierzig Patienten (97,8%) hatten ≥ 1 TEAEs;
• 32 (69,6%) Patienten hatten TEAEs vom Grad ≥ 3.
• Zu den häufigsten TEAEs des Grades ≥ 3 gehörten verringerte Lymphozytenzahlen (23,9%), Hautausschlag (19,6%) und Hyperglykämie (10,9%).

Behandlungsergebnisse:

• Die RP2D für Onatasertib wurde auf 15 mg in Kombination mit der empfohlenen Dosis von Tori festgelegt.
• Bei den 46 behandelten Patienten lag die ORR bei 26,1 % (12/46, alle bestätigt) und die DCR bei 73,9 %.
• Bei 21 Patienten mit CC lag die ORR bei 52,4 %, darunter 1 CR und 10 PR, und die DCR bei 90,5 %.
• Ein CC-Patient mit negativer PD-L1-Expression erreichte eine CR und ist nach 883 Tagen noch in Behandlung.
• Die ORR lag bei 75% (6/8) und 41,7% (5/12) für CC-Patienten mit positiver bzw. negativer PD-L1-Expression.
• Ein CC-Patient mit vorheriger Anti-PD-1-Therapie erreichte ebenfalls eine PR.
• Ein weiterer PR wurde bei einem Nasopharynxkarzinom (NPC) für über 2 Jahre erreicht.
• Das mediane PFS aller behandelten Patienten und der CC-Kohorte betrug 4,3 Monate (m) bzw. 7,2 m.
• Die pharmakokinetischen Profile von ATG-008 in Kombination mit einem PD-1-Antikörper waren in der asiatisch-pazifischen und der US-amerikanischen Patientenpopulation ähnlich wie bei der ATG-008-Monotherapie.

Fazit:

Onatasertib in Kombination mit Toripalimab ist laut den Studienautoren bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, insbesondere bei CC-Patienten, gut verträglich.Die Kombination zeigt eine ermutigende Ansprechrate und Krankheitsstabilisierung. Die Aufnahme weiterer Patienten mit CC und NPC in die Studie läuft.

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A phase 1 dose-escalation study of RiMO-301 with palliative radiation in advanced tumors.

Abstract: 2527 | Poster Bd #: 369: Matthew Koshy, Michael Spiotto, Lawrence Feldman, et al.

Presenter: Matthew Koshy MD

Ergebnisse unterstützen den Einsatz von RiMO-301 als potenzielles Radio-Enhancement-Mittel

Metallorganische Gerüste im Nanomaßstab (MOFs) sind eine neue Klasse organisch-anorganischer Hybrid-Nanomaterialien, die aus Metallzentren und organischen Liganden bestehen. Nanoskalige MOFs können die Antitumorwirkung ionisierender Strahlung über einen einzigartigen radiotherapeutisch-radiodynamischen Wirkmechanismus verstärken. MOFs plus Strahlung können zudem die immuntherapeutische Wirkung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren verstärken. RiMO-301 ist ein MOF auf Hafniumbasis, das die Strahlentherapie und die Immuntherapie mit Checkpoint-Blockern verstärkt, ohne in präklinischen Modellen systemische Toxizität zu zeigen. RiMO-301 ist die erste MOF, die in klinischen Studien an menschlichen Patienten getestet wird.

Studienanlage:

• Dies ist eine multizentrische, offene Dosis-Eskalations-Phase-I-Studie für RiMO-301 [NCT03444714], die erstmals am Menschen durchgeführt wird.
• Das primäre Ziel ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis (MTD) von lokal injiziertem RiMO-301 mit oder ohne den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab bei Patienten, die gleichzeitig mit palliativen Strahlendosen (20 Gy in 5 Fraktionen oder 30 Gy in 10 Fraktionen) behandelt werden, unter Verwendung eines 3+3-Designs.
• Die MTD ist definiert als die Dosis, die bei weniger als 33 % der Patienten zu einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) führt.
• Es wurden 25 Patienten eingeschlossen und mit eskalierenden Dosen von RiMO-301 (im Verhältnis zum Tumorvolumen) behandelt.

Verträglichkeit:

• Es wurde keine im Protokoll definierte DLT gemeldet.
• Zu den beobachteten, möglicherweise behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gehörten leichte Strahlendermatitis, leichte Dysgeusie, Diarrhö, leichte Hypotonie (30 Tage nach der Behandlung) und leichter Schwindel (30 Tage nach der Behandlung).
• Bei je einem Patienten kam es 45 Tage nach der Behandlung zu einem Anstieg der Alanin-Aminotransferase (Grad 2), zu Mundtrockenheit (Grad 2) und zu Schmerzen an der Injektionsstelle (Grad 3).

Behandlungsergebnisse:

• Neunzehn Patienten waren auswertbar, davon 13 bzw. 6 Patienten für RiMO-301 ohne und mit Pembrolizumab-Behandlung.
• Nach den itRECIST-Kriterien zeigte RiMO-301 ohne Pembrolizumab eine ORR von 38,5 % (5/13) (1 komplettes Ansprechen und 4 partielle Ansprechen), wobei 2 weitere Patienten eine 20-30%ige Tumorverkleinerung aufwiesen.
• RiMO-301 mit Pembrolizumab zeigte eine ORR von 66,7% (4/6), wobei die 2 verbleibenden Patienten eine Verringerung der Tumorgröße um 15-20% aufwiesen.

Pharmakokinetik:

• Vorläufige pharmakokinetische Analysen zeigten, dass die Hafnium-Konzentrationen im systemischen Kreislauf entweder unter oder knapp über der Nachweisgrenze lagen.

Fazit:

RiMO-301 mit oder ohne Pembrolizumab wurde laut den Studienautoren gut vertragen. Die Behandlung zeigte vielversprechende Anzeichen von Wirksamkeit bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren, wenn sie gleichzeitig mit einer palliativen Strahlentherapie behandelt wurden. Die Ergebnisse unterstützen den Einsatz von RiMO-301 als potenzielles Radio-Enhancement-Mittel.  

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AMPLIFY-201, a first-in-human safety and efficacy trial of adjuvant ELI-002 2P immunotherapy for patients with high-relapse risk with KRAS G12D- or G12R-mutated pancreatic and colorectal cancer.

Abstract: 2528 | Poster Bd #: 370: Eileen O'Reilly, Zev Wainberg, Colin Weekes, et al.

Presenter: Eileen Mary O'Reilly, MD

ELI-002 2P war sicher und führte zu einer Verringerung der ctDNA und der Tumorbiomarker im Serum

RAS-Mutationen treten bei 25 % der soliden Tumore auf, wobei G12D die häufigste Variante ist. ELI-002 2P ist laut den Studienautoren ein Impfstoff, der aus Lymphknoten-gerichteten Amphiphil (Amph)-modifizierten G12D- und G12R-mutierten KRAS-Peptiden mit einem Amph-modifizierten CpG-Oligonukleotid-Präklinisch wurde eine erhöhte Immunogenität, Tumorbeseitigung und Überlebensrate in Mausmodellen gezeigt.

Studienanlage (NCT04853017):

• Diese erste multizentrische Phase-I-Studie am Menschen untersuchte die Sicherheit, Immunogenität und Antitumoraktivität unter Verwendung eines neuartigen adjuvanten Studiendesigns bei Patienten mit minimaler Resterkrankung (MRD) nach lokoregionaler Standardbehandlung.
• Zulassungsbedingungen waren erhöhte zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) und/oder erhöhte Tumor-Biomarker im Serum (CA19-9/CEA) sowie KRAS/NRAS-Mutation.
• Im Rahmen einer 3+3-Dosis-Eskalation erhielten n=22 eine subkutane Behandlung mit 6 Erst- und 4 Auffrischungsinjektionen von Amph-Peptiden in fester Dosierung (1,4 mg), gemischt mit Amph-CpG-7909 in steigender Dosierung (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Die Dosiseskalation basiert auf der beobachteten Sicherheit in den ersten 28 Tagen.
• Sicherheit, Antitumoraktivität einschließlich Biomarker-Reduktion/-Klarheit und rezidivfreies Überleben wurden anhand der Kriterien für die Bewertung der Immunantwort bei soliden Tumoren (iRECIST) bewertet.
• Die Immunogenität wurde durch direkte Ex-vivo-Fluorospot- und intrazelluläre Zytokinfärbung peripherer mononukleärer Blutzellen (T-Zell-Responder = ≥ 2-facher Anstieg gegenüber dem Ausgangswert) und durch immunhistochemische Untersuchungen des CD3-Tumors in einer Untergruppe, die sich einer Biopsie unterzogen hatte, bewertet.

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten, behandlungsbedingte SAEs oder Zytokinfreisetzungssyndrome beobachtet, und es wurde keine maximal verträgliche Dosis ermittelt.
• Sicherheit: alle Grad 1, Müdigkeit (19%), Kopfschmerzen (19%) und Reaktion an der Injektionsstelle (9,5%).
• Eine Biomarker-Reduktion wurde bei 15/19 (79%) und bei 5/5 der höchsten Dosis beobachtet;
• eine Clearance der MRD wurde bei 4/19 (21% - n=2 Pankreas, n=2 Kolorektal) beobachtet.
• Polyfunktionale mKRAS-spezifische T-Zell-Antworten wurden bei 80% der Patienten (n=12/15) beobachtet, wobei bei den meisten sowohl CD8+ als auch CD4+ T-Zellen ansprachen und CD3+ T-Zellen in Biopsien beobachtet wurden.
• Die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) beträgt 10,0 mg Amph-CpG-7909.

Fazit:

ELI-002 2P war laut den Studienautoren sicher und führte zu einer Verringerung der ctDNA und der Tumorbiomarker im Serum sowie zu einer Clearance und bemerkenswerten Immunreaktionen. RP2D ist die Startdosis für eine randomisierte Phase-1-Studie der Phase 2, in der eine neue Formulierung mit sieben Peptiden für G12 D, R, V, S, A, C und G13D mutierte solide Tumoren untersucht wird (NCT05726864).  

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Baseline autoantibody profiling in patients with NSCLC with pre-existing autoimmune diseases or who had received prior anti-PD-1 therapy before enrolling in the TAIL study.

Abstract: 2512 :

Presenter: Delvys Rodriguez-Abreu, MD, PhD

AAb-Analyse liefert wichtige vorläufige Daten zum Verständnis der Einflussfaktoren auf die klinischen Ergebnisse von ICIs bei Patienten mit vorbestehender AID und vorheriger ICI-Therapie

Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen (AID) und früheren Erfahrungen mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wurden laut den Studienautoren in der Vergangenheit von Studien mit ICIs ausgeschlossen. Zudem haben rund 50 % der Patienten mit vorbestehender Autoimmunität einen Krankheitsschub, wenn sie eine ICI-Therapie erhalten (1).

In dieser explorativen Post-hoc-Analyse haben die Autoren die Autoantikörperprofile (AAb) charakterisiert und ihre Korrelation mit den Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) untersucht, die entweder eine vorbestehende AID aufwiesen oder eine vorherige ICI-Therapie hatten und in der TAIL-Studie Atezolizumab erhielten (2).

Studienanlage:

• Plasmaproben wurden von 57 NSCLC-Patienten vor der Behandlung mit Atezolizumab gewonnen (TAIL-Studie, NCT03285763).
• Die AAb-Tests wurden mit maßgeschneiderten immunonkologischen Antigen-Arrays auf Bead-Basis durchgeführt, die 1.340 Tumor-, AID- und Immunweg-Antigene umfassen (3, 4).
• Die Kohorte umfasst 39 Patienten mit vorheriger ICI-Therapie oder vorheriger AID (Experimentalgruppe) und 18 Patienten ohne vorherige ICI-Therapie oder AID (Kontrollgruppe).
• Die Unterschiede in den IgG-AAbs wurden zwischen der experimentellen und der Kontrollgruppe bei Patienten mit oder ohne irAE und einem Gesamtüberleben (OS) von mehr oder weniger als 11,1 Monaten (medianes OS in der Gesamtpopulation in TAIL) verglichen.
• Außerdem wurden die AAb-Profile einer Untergruppe von Patienten mit therapeutischem Nutzen (OS ≥ 11,1 Monate) und keinen oder geringgradigen irAE (Standardtoxizitätsgrad ≤ 2) analysiert.

Fazit:

Diese AAb-Analyse liefert wichtige vorläufige Daten zum Verständnis der Einflussfaktoren auf die klinischen Ergebnisse von ICIs bei Patienten mit vorbestehender AID und vorheriger ICI-Therapie. Die Ergebnisse scheinen laut den Studienautoren biologisch plausibel zu sein. Denn einige der identifizierten Antigene weisen auf die Verletzung der Toleranz gegenüber klassischen AAb-Zielen, z. B. CENPT, AQP4, und auf eine Immunantwort auf klassische Tumorantigene, z. B. NY-ESO-2 und MAGEB2, hin.

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Targeting CD47 in lymphoid malignancies with CAR T cells.

Abstract: 2513 :

Presenter:Alexander Paul Boardman

In-vivo-Aktivität von auf CD47 gerichteten CAR-T-Zellen durch thorakale Retention und begrenzte Expansion eingeschränkt

Fast ein Drittel der Rückfälle nach (CAR)-T-Zellen Behandlung des rezidivierten und refraktären Non-Hodgkin-Lymphoms steht im Zusammenhang mit dem Verlust des CD19-Antigens, so dass der Einsatz alternativer CAR-Zielmoleküle die Behandlungsergebnisse verbessern könnte. CD47, ein anti-phagozytärer "friss mich nicht"-Rezeptor, von dem bekannt ist, dass er bei NHL überexprimiert ist, ist ein ideales CAR-Ziel, da er für das Fortschreiten des Tumors potenziell unverzichtbar ist.

Studienanlage:

• CD47-CAR-Bindungsdomänen wurden entweder als Kameliden-Nanokörper mit einzelner variabler schwerer Kette (CD47-VHH-CAR) oder als CD47-Bindungsdomäne des kognitiven Rezeptors SIRPα (SIRPα-CAR) entwickelt,
• jeweils kombiniert mit einer kostimulatorischen CD28-Domäne und einer CD3ζ-Aktivierungsdomäne mit zwei mutierten ITAMs (1XX).
• In vitro-Kokulturversuche wurden mit den lymphoiden Mäusetumorzelllinien BM185 und A20 durchgeführt.
• Für In-vivo-Experimente wurden syngene BALB/c-Mäuse zur Lymphdepletion sublethal bestrahlt und dann intravenös 1x105 Luziferase+ BM185-Zellen injiziert.
• Zwei Tage später wurden den Mäusen 2x106 CAR-T-Zellen injiziert, und die Tumorprogression wurde mit Hilfe von Biolumineszenzaufnahmen überwacht.
• Für Biolokalisierungsexperimente wurden die CAR-T-Zellen mit einem separaten Luciferase-Vektor kotransduziert.

Fazit:

Die In-vivo-Aktivität von CAR-T-Zellen, die auf CD47 abzielen, ist durch die thorakale Retention und die begrenzte Expansion eingeschränkt. Dies kann teils durch die Überexpression von IL-18 überwunden werden, obwohl die erhöhte Toxizität eine Verlängerung des Überlebens ausschließt. Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass Strategien zur räumlich-zeitlichen Einschränkung der CAR-Expression oder -Aktivierung erforderlich sind, um eine sichere und wirksame CD47-CAR-T-Zellaktivität zu erreichen.

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Association of common inherited NOD2 mutations with exceptional response to immune checkpoint inhibitors.

Abstract: 2514 :

Presenter: Megan Babette Barnet, PhD, BS, MBBS, FRACP

NOD2 könnte ein Biomarker sein

Melanome und Lungenkrebs weisen laut den Studienautoren in der Regel einen hohen Anteil an somatisch mutierten Proteinen auf. Allerdings kann nur bei einer Teilmenge der Betroffenen eine therapeutische Immunreaktion gegen Tumore ausgelöst werden. Vererbte Mutationen in immunregulatorischen Genen könnten ein Faktor sein, der zu einer verstärkten Immunreaktion bei Hinzufügung eines Immunstimulus prädisponiert.

Studienanlage:

• Die Keimbahn-Ganzgenomsequenzierung (WGS) wurde bei einem Patienten mit außergewöhnlichem Ansprechen (ExR) auf eine gezielte Strahlentherapie bei metastasiertem Melanom (vollständiges abskopales Ansprechen) durchgeführt.
• Es wurde eine Zielgenvariante identifiziert und in einer prospektiv rekrutierten Kohorte von Patienten mit ExR oder Nichtansprechen auf Anti-PD1 bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) abgefragt.
• Die Ergebnisse wurden experimentell an Mäusen getestet und in einer unabhängigen gemischten klinischen Krebskohorte validiert.

Fazit:

Diese Ergebnisse liefern laut den Studienautoren vier sich ergänzende Belege dafür, dass häufig vererbte Defekte im immunregulatorischen Gen NOD2 eine außergewöhnliche Immunantwort nach akuten Auslösern zur Krebsbekämpfung fördern. NOD2 könnte gemäss den Autoren ein Biomarker für die Therapiestratifizierung oder ein therapeutisches Ziel zur Verbesserung der Anti-PD1-Antwort sein.

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Intestinal microbiome characterization in immune checkpoint inhibition (ICI) resistant disease.

Abstract: 2515 :

Presenter: Pavlina Spiliopoulou, MD, PhD

Keine signifikanten Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms zwischen primärer und erworbener ICI-Resistenz

Das Darmmikrobiom beeinflusst das Ansprechen auf die ICI-Behandlung. Trotz der mit ICI erzielten dauerhaften Ansprechraten profitieren laut den Studienautoren die meisten Patienten nicht von der Behandlung (primäre Resistenz) oder haben die Krankheit nur eine Zeit lang unter Kontrolle (erworbene Resistenz). Die Immune Resistance Interrogation Study (IRIS, NCT03702309) ist eine prospektive, krebsübergreifende Studie, die darauf abzielt, ICI-resistente Erkrankungen durch die Erstellung von Profilen des Darmmikrobioms und des Multimikrobioms zu charakterisieren. Im Rahmen der IRIS-Studie vergleichen die Autoren die mikrobielle Diversität im Darm von Patienten mit PR vs. AR mit einer PD-1/PD-L1-basierten Behandlung.

Studienanlage:

• Patienten, die nach einer Anti-PD1/PD-L1-basierten ICI fortgeschritten waren, wurden in 2 Gruppen eingeteilt:
• Erworbene Resistenz (AR): komplettes Ansprechen (CR), partielles Ansprechen (PR) oder stabile Erkrankung (SD) für ≥6 Monate (m) mit anschließendem (PD) oder PD nach ≥3m nach der letzten Dosis der adjuvanten ICI; oder
• primäre Resistenz (PR): PD bei der ersten Bildgebung, SD, aber Progression ≤6m oder Progression ≤3m ab der letzten Dosis der adjuvanten ICI.
• Stuhlproben wurden zum Zeitpunkt der PD entnommen und einer DNA-Extraktion und metagenomischen Sequenzierung unterzogen.

Fazit:

Die primäre Analyse zeigte laut den Studienautoren keine signifikanten Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms zwischen primärer und erworbener ICI-Resistenz.

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Association of ctDNA tumor fraction with survival in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with maintenance durvalumab in the UNICANCER SAFIR02-Lung/IFCT1301 trial.

Abstract: 2516:

Presenter: Filippo Gustavo Dall’Olio MD

Begrenzter Nutzen aus der Erhaltungstherapie mit Durvalumab

Die Ausschüttung von ctDNA ist ein vielversprechender Biomarker für die Krebsimmuntherapie. Patienten mit einer höheren ctDNA-Konzentration im Plasma haben gemäss Untersuchungen ein schlechteres Ergebnis. In der SAFIR02-Lung-Studie wurden Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC für eine platinbasierte Chemotherapie rekrutiert. Nach 4 Zyklen wurden Patienten, die stabil waren oder auf die Chemotherapie ansprachen, in die Immuntherapie-Substudie aufgenommen und zwischen der Erhaltungstherapie mit Durvalumab oder der Standardtherapie (SoC) randomisiert (PMID 35802649). Durvalumab verlängerte das Überleben nur in der Untergruppe PD-L1 ≥ 1%. Hier untersuchten wir die mittels Low-Pass Whole Genome Sequencing ermittelte Tumorfraktion (TF) als Biomarker für die Immuntherapie, unabhängig von PD-L1.

Studienanlage:

• SAFIR02-Lung (NCT02117167) ist eine multizentrische, randomisierte klinische Studie der Phase 2. Plasmaproben wurden bei der Randomisierung kurz vor Beginn der Erhaltungstherapie entnommen.
• Die DNA wurde mit dem Maxwell RSC ccfDNA Plasma Kit (Promega, AS1840) extrahiert.
• Die Sequenzierungsbibliotheken wurden mit dem Low-Input SureSelectXT-Protokoll (Agilent, G9916A) erstellt.
• Die gepoolten Bibliotheken wurden auf einer NovaSeq 6000-Plattform (Illumina) als 2 × 150 bp Paired-End-Reads sequenziert (NovaSeq 6000 SP Reagent Kit v1.5).
• Genomische Kopienzahlaberrationen und TF wurden mit dem Tool ichorCNA (V0.2.0) untersucht.
• TF ≥ 2% wurde als positiv angesehen.

Fazit:

TF war bei 16% der Patienten, die in der SAFIR02-Lung-Studie auf Durvalumab randomisiert wurden, positiv. Diese Patientengruppe scheint laut den Studienautoren einen begrenzten Nutzen aus der Erhaltungstherapie mit Durvalumab nach der Induktionschemotherapie zu haben.

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Clinical and immune phenotypes associated with immune checkpoint inhibitor-induced autoimmune diabetes.

Abstract: 2509:

Presenter: Karina Ruiz-Esteves

Erhebliche Heterogenität und unterschiedliche zugrundeliegende Mechanismen bei ICI-DM-Fällen

ICI-induzierter Autoimmundiabetes (ICI-DM) ist ein immunbedingtes unerwünschtes Ereignis (IrAE), das laut den Studienautoren bei etwa 1 % der Patienten auftritt, die ICI erhalten. Die meisten Studien über ICI-DM deuten auf eine Ähnlichkeit mit einem fulminanten Typ-1-Diabetes hin. Dies mit geringer oder fehlender endogener Insulinproduktion bei Auftreten. Kürzlich wurde jedoch auch über mildere Fälle berichtet. Dies deutet auf eine heterogenere Erkrankung hin. In der vorliegenden Studie haben die Autoren verschiedene klinische Phänotypen der ICI-DM identifiziert, die eine Verbesserung der individuellen Behandlungsansätze ermöglichen könnten.

Studienanlage:

• Die Autoren führten eine retrospektive Überprüfung der Krankenakten von 16.582 Patienten durch, die zwischen 2010 und 2022 in einem multizentrischen akademischen Krankenhaussystem entweder mit Anti-PD1, Anti-PDL1, Anti-CTLA4 oder einer Kombination behandelt wurden.
• Sie identifizierten Patienten mit ICI-DM als solche mit einer neuen Diagnose von Typ-1-Diabetes oder arzneimittelinduziertem Diabetes und einer Verschreibung von mittel- oder langwirksamem Insulin nach einer ICI-Therapie;
• die Fälle wurden durch eine Überprüfung der Krankenakte durch zwei zertifizierte Endokrinologen bestätigt.
• Um die ICI-DM anhand der endogenen Insulinproduktion zu phänotypisieren, wurden alle Patienten mit ICI-DM, die einen C-Peptid-Spiegel im System aufwiesen überprüft, wodurch 57 Fälle von ICI-DM identifiziert und unterteilt werden konnten.
• Diese Patienten wurden sowohl bei der Erstvorstellung als auch bis zu einer Nachbeobachtungszeit von 30 Monaten weiter charakterisiert.

Fazit:

Die Autoren definieren mindestens drei verschiedene Untergruppen von ICI-DM, wobei die A+B- Patienten den ursprünglich beschriebenen Fällen von fulminantem Typ-1-Diabetes am ähnlichsten sind. Patienten mit negativen Antikörpern scheinen laut den Studienautoren eine mildere Form der Krankheit zu haben. Die Ergebnisse deuten auch auf eine erhebliche Heterogenität und unterschiedliche zugrundeliegende Mechanismen bei ICI-DM-Fällen hin.

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First-line treatment of fecal microbiota transplantation for immune-mediated colitis.

Abstract: 2510:

Presenter: Yinghong Wang

FMT kann eine wirksame Erstlinientherapie für die IMC sein

Die Behandlung der mittelschweren bis schweren immunvermittelten Kolitis (IMC) umfasst laut den Studienautoren eine Immunsuppression mit Steroiden und/oder biologischen Wirkstoffen. Langfristig erhöht diese Behandlung das Risiko für Infektionen und Steroidnebenwirkungen. Die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) wird in zunehmendem Maße zur Behandlung refraktärer IMC eingesetzt. Sie ist jedoch in der Erstbehandlung noch nicht untersucht worden. Hier wollen die Autoren die Hypothese testen, dass eine FMT in der Erstbehandlung die Symptome der IMC lindern und gleichzeitig die unnötige Einnahme von Steroiden und deren Komplikationen reduzieren kann.

Studienanlage (NCT04038619):

• Die Autoren berichten über die Zwischenergebnisse einer prospektiven klinischen Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit der FMT als Erstlinienbehandlung der IMC untersucht.
• Um in die Studie aufgenommen zu werden, mussten die Patienten 1) innerhalb von 45 Tagen vor der FMT Symptome von immunvermittelter Diarrhöe oder Kolitis Grad ≥ 2 aufweisen und 2) zum Zeitpunkt der FMT keine immunsuppressive Behandlung für IMC oder eine andere Indikation erhalten haben.

Fazit:

Präliminäre Daten deuten die ersten Ergebnisse darauf hin, dass die FMT eine wirksame Erstlinientherapie für die IMC sein kann. Sie kann zeitnah durchgeführt werden und bei der Mehrheit der Patienten eine rasche Linderung der Symptome herbeiführen. Gleichzeitig wird der Einsatz von Steroiden vermieden und die sichere Wiederaufnahme der Immuntherapie ermöglicht. Daher kann die FMT als Erstlinienbehandlung laut den Studienautoren eine sichere und wirksame steroidsparende Alternative zur derzeitigen Standardbehandlung der IMC darstellen.

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Identifying molecular targets for rational immunosuppressive strategies in patients with immune checkpoint therapy-induced myocarditis and myositis.

Abstract: 2511:

Presenter: Bilal Ahmed Siddiqui MD

Spezifische Populationen von T-Zellen, myeloischen Zellen und Plasma-B-Zellen potenzielle Ziele für rationale immunsuppressive Strategien

Die Autoren stellen folgende Hypothese auf: Zusätzlich zu den T-Zellen tragen Plasma-B- und myeloische Zellen zur Pathogenese der ICT-induzierten Myokarditis, Myositis und MG bei.

Studienanlage:

• Sie haben Patienten mit Verdacht auf ICT-induzierte Myokarditis, Myositis und MG im Rahmen eines vom IRB genehmigten Laborprotokolls untersucht.
• Die Diagnose erforderte: 1) Symptome, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; 2) erhöhte Serummarker (Kreatinkinase ≥5x normal, Troponin >99. Perzentil oder Nachweis von Autoantikörpern für MG); und 3) positive Biopsie, Elektromyographie oder kardiale MRT.
• Die Patienten unterzogen sich der Standarddiagnostik (einschließlich Endomyokard- und/oder Skelettmuskelbiopsie) und wurden je nach klinischer Indikation behandelt.

Fazit:

Spezifische Populationen von T-Zellen, myeloischen Zellen und Plasma-B-Zellen sind laut den Studienautoren potenzielle Ziele für rationale immunsuppressive Strategien bei ICT-induzierter Myokarditis und Myositis. Sie werden in Mausmodellen getestet, um Informationen für zukünftige klinische Studien zu erhalten.

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KEYNOTE-671: Randomized, double-blind, phase 3 study of pembrolizumab or placebo plus platinum-based chemotherapy followed by resection and pembrolizumab or placebo for early stage NSCLC.

Abstract: LBA10:

Presenter: Heather A. Wakelee, MD, FASCO

Klinisch bedeutsame Verbesserung von EFS, pCR und mPR

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) war Pembrolizumab (Pembro) laut den Studienautoren als Monotherapie in der adjuvanten und fortgeschrittenen Phase und in Kombination mit Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung wirksam. In der Studie KEYNOTE-671 (NCT03425643) wurde die Kombination von Pembro mit einer platinhaltigen Chemotherapie als neoadjuvante Therapie mit anschließender Resektion und Pembro gegenüber Placebo als adjuvante Therapie bei Patienten mit NSCLC im Frühstadium untersucht.

Studienanlage:

• In Frage kommende Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium II, IIIA oder IIIB (N2) gemäß AJCC v8 und ECOG PS 0-1 wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 4 Zyklen Pembro 200 mg oder Placebo + Chemotherapie auf Cisplatinbasis, gefolgt von einer Operation und anschließend Pembro oder Placebo für bis zu 13 weitere Zyklen.
• Stratifikationsfaktoren waren Stadium (II vs. III), PD-L1 TPS (<50% vs. ≥50%), Histologie (Plattenepithelkarzinom vs. Nicht-Plattenepithelkarzinom) und Region (Ostasien vs. nicht Ostasien).
• Duale primäre Endpunkte waren EFS (Zeit von der Randomisierung bis zur lokalen Progression, die eine geplante Operation ausschließt, bis zum inoperablen Tumor, bis zur Progression oder zum Rezidiv gemäß RECIST 1.1 nach Einschätzung des Prüfarztes oder bis zum Tod) und OS (Zeit von der Randomisierung bis zum Tod durch alle Ursachen) in der ITT-Population.
• Zu den sekundären Endpunkten gehörten die mPR (≤10% lebensfähige Tumorzellen im resezierten Primärtumor und in den Lymphknoten) und die pCR (ypT0/Tis ypN0) durch verblindete unabhängige pathologische Überprüfung sowie die Sicherheit.

Behandlungsergebnisse:

• 797 Patienten wurden randomisiert zu Pembro (n=397) oder Placebo (n=400).
• Am Stichtag der Datenerhebung, betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 25,2 Monate (Bereich 7,5-50,6).
• Die Ausgangscharakteristika waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen.
• Das EFS war mit Pembro + Chemotherapie und anschließender Resektion und adj. Pembro signifikant besser als mit Placebo + Chemotherapie und anschließender Resektion und adj. Placebo (HR 0,58 (95% CI, 0,46-0,72); P<0,00001).
• Das mediane Überleben wurde mit Pembro nicht erreicht (NR) (95 % KI, 34,1-NR) und betrug mit Placebo 17 Monate (95 % KI, 14,3-22) (2-Jahres-Überlebensrate, 62,4 % vs. 40,6 %).
• Mit nur 177 Ereignissen wurde die Signifikanzgrenze für das OS nicht überschritten (HR 0,73 (95% CI, 0,54-0,99); P=0,02124).
• Im Pembro-Arm wurden 80,6 % operiert, im Placebo-Arm 75,5 %, von denen 92 % bzw. 84 % eine R0-Resektion hatten.
• Die mPR- und pCR-Raten betrugen 30,2 % gegenüber 11 % (Differenz: 19,2% (95% CI: 13,9, 24,7); p<0,00001) und 18,1% vs. 4% (Differenz: 14,2 % (95 % KI: 10,1, 18,7); p<0,00001) in den Pembro- bzw. Placebo-Armen.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte (TR) AEs ≥3 traten bei 44,9% der Patienten im Pembro-Arm gegenüber 37,3% im Placebo-Arm auf;
• TRAEs führten zum Abbruch der gesamten Behandlung bei 12,6% gegenüber 5,3% und zum Tod bei 1% gegenüber 0,8%;
• immunvermittelte AEs jeglichen Grades traten bei 25,3% gegenüber 10,5% auf.
• Das Sicherheitsprofil von Pembro war wie erwartet.

Fazit:

Pembro + Chemotherapie, gefolgt von Resektion und adjuvantem Pembro, führte laut den Studienautoren zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung von EFS, pCR und mPR bei Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium II, IIIA und IIIB (N2).

Siehe auch NEJM:

Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non–Small-Cell Lung Cancer

H. Wakelee and Others

DOI: 10.1056/NEJMoa2302983 | June 3, 2023

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The impact of response-directed surgery and adjuvant therapy on long-term survival after neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma: Three-year data of PRADO and OpACIN-neo.

Abstract: 10:

Presenter: Irene L.M. Reijers MD

Weglassen der TLND bei MPR-Patienten nach neoadjuvanter IPI + NIVO scheint RFS/DMFS nicht zu beeinflussen

Die neoadjuvante Behandlung mit Ipilimumab (IPI) + Nivolumab (NIVO) führt laut den Studienautoren  nachweislich zu hohen pathologischen Ansprechraten mit einem ausgezeichneten rezidivfreien Überleben (RFS) beim Hochrisiko-Melanom im Stadium III. Während OpACIN-neo verschiedene neoadjuvante IPI + NIVO-Schemata, gefolgt von einer therapeutischen Lymphknotendissektion (TLND) ohne adjuvante systemische Therapie (ST) prüfte, testete PRADO einen personalisierten Ansatz. Bei Patienten mit großem pathologischem Ansprechen (MPR; ≤10% lebensfähiger Tumor) wurden TLND und adjuvante ST weggelassen, und Patienten mit pathologischem Nicht-Ansprechen (pNR; >50% lebensfähiger Tumor) wurden mit adjuvanter ST (BRAFi/MEKi oder anti-PD1) ± Strahlentherapie nach TLND behandelt.

Studienanlage (NCT02977052):

• Hier wird untersucht, 1) ob das Weglassen der TLND bei MPR-Patienten eine negative Auswirkung auf das Langzeitüberleben hat und 2) ob das Hinzufügen einer adjuvanten ST bei pNR-Patienten eine positive Auswirkung auf das Überleben hat.
• Das 3-Jahres-Überleben (3y) und das fernmetastasenfreie Überleben (DMFS) von Patienten mit MPR und pNR aus PRADO und OpACIN-neo wurden analysiert, wobei MPR-Patienten mit TLND mit solchen ohne TLND und pNR-Patienten mit adjuvanter ST mit solchen ohne adjuvante ST verglichen wurden.

Behandlungsergebnisse:

• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 37,9 Monate in PRADO und 46,8 Monate in OpACIN-neo.
• Bei MPR-Patienten wirkte sich der Verzicht auf die TLND nicht auf das Überleben aus,
• mit einem 3-Jahres-RFS von 93 % gegenüber 96 % (p=0,47) und
• einem 3-Jahres-DMFS von 98 % gegenüber 98 % (p=0,92) für Patienten ohne TLND (n=59) bzw. mit TLND (n=53).
• Bei pNR-Patienten wurde eine Indikation für einen RFS- und DMFS-Vorteil zugunsten von Patienten mit adjuvanter ST (n=17: n=10 BRAFi/MEKi und n=7 anti-PD1) gegenüber Patienten ohne adjuvante ST (n=23) gesehen,
• mit 3-Jahres-RFS-Raten von 64% gegenüber 35% (p=0,10) und
• 3-Jahres-DMFS-Raten von 70% gegenüber 52% (p=0,24).
• Die klinischen Ausgangscharakteristika unterschieden sich nicht zwischen PRADO- und OpACIN-neo-Patienten und waren nicht mit RFS und DMFS assoziiert.

Fazit:

Das Weglassen der TLND bei MPR-Patienten nach neoadjuvanter IPI + NIVO scheint laut den Studienautoren das RFS/DMFS nicht zu beeinflussen. Angesichts der hohen Überlebensraten ist es unwahrscheinlich, dass eine adjuvante ST bei diesen Patienten weitere Vorteile bringt, hingegen scheint bei Patienten mit pNR eine zusätzliche adjuvante ST mit laufender Anti-PD1-Therapie oder ein Wechsel zu BRAFi/MEKi das RFS und DMFS zu verbessern.

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Biomarkers predicting response to 5 immunotherapy arms in the neoadjuvant I-SPY2 trial for early-stage breast cancer (BC): Evaluation of immune subtyping in the response predictive subtypes (RPS).

Abstract: 10:

Presenter: Denise Wolf

Tumor-Immun-Signaturen sagen das Ansprechen auf die IO-Medikamentenklasse sowohl bei TN als auch bei HR+HER2- voraus

Bereits hatten die Autoren gezeigt, dass in ihrem ersten PD1-Inhibitor (PD1-inh)-Arm von I-SPY2 die pCR mit hohen STAT1/Chemokin/Dendriten-Signaturen bei TN und mit hohen B-Zell-/niedrigen Mastzellzahlen bei HR+ assoziiert ist. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse definierten sie einen Immunklassifikator für die Forschung, der in das RPS (PMID: 35623341) integriert wurde, ein Schema, das die pCR erhöhen soll, wenn es zur Priorisierung der Behandlung verwendet wird. Eine klinische Version von Immune (ImPrint) und andere RPS-Biomarker werden jetzt in I-SPY2.2 verwendet. Hier bewerten die Autoren Immunmarker in 5 Immun-Onkologie (IO)-Therapiearmen (2 PD1-inh, 2 PD1-inh-Kombinationen und 1 PDL1-inh-Kombination).

Studienanlage (NCT01042379):

• 343 Patienten mit HER2-negativem BC mit Informationen zu pCR und mRNA in 5 IO-Armen (n 60-72 pts) plus Kontrollen (Ctr: 343) wurden berücksichtigt.
• 32 kontinuierliche Marker, darunter 30 Immunmarker (7 Checkpoint-Gene, 14 Immunzell-, 3 T/B-Zell-Prognose-, 1 TGFB- und 5 Tumor-Immunmarker) sowie ESR1/PGR- und Proliferations-Signaturen, wurden mittels logistischer Regression auf ihre Assoziation mit der pCR untersucht.
• Es wurden Korrelationen zu Multiplex-Immunfluoreszenzdaten (mIF) aus dem ersten Arm (Immunzell- und Raumnäherungsmarker) berechnet.
• Die Leistung von ImPrint, das in Zusammenarbeit mit Agendia Inc. entwickelt wurde, wurde insgesamt und innerhalb der HR-Untergruppen charakterisiert.

Fazit:

Tumor-Immun-Signaturen sagen laut den Studienautoren das Ansprechen auf die IO-Medikamentenklasse sowohl bei TN als auch bei HR+HER2- voraus. Der ImPrint-Einzelproben-Klassifikator sagt das Ansprechen auf eine Vielzahl von IO-Schemata in beiden Untergruppen voraus. Er kann über die Priorisierung von IO gegenüber anderen Behandlungen informieren und den wahrscheinlichen Nutzen gegenüber dem Risiko schwerer immunbedingter unerwünschter Ereignisse am besten abwägen.

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Friendly-user score assessing gut dysbiosis and resistance to immune checkpoint inhibitors (ICI).

Abstract: 103:

Presenter: Lisa Derosa MD, PhD

TOPOSCORE, ein robuster Biomarker, der die Dynamik der Immunresistenz gegen ICI bei verschiedenen Krebsarten auf individueller Basis vorhersagt und verfolgt

Es häufen sich die Erkenntnisse darüber, dass die Darmmikrobiota bei verschiedenen Krebsarten einen Einfluss auf die ICI-Ergebnisse hat. Obwohl bestimmte Arten des Darmmikrobioms mit positiven Reaktionen in Verbindung gebracht wurden (z. B. Akkermansia muciniphila (Akk)), gibt es keinen Konsens über einen Fingerabdruck des Darms, der die Immunresistenz für die klinische Routine vorhersagt.

Studienanlage:

• Im Rahmen des NCT04567446 wurde eine Ganzgenomsequenzierung (WGS) von longitudinalen Stuhlproben von Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) während einer ICI (allein oder mit Chemotherapie) in Frankreich und Kanada durchgeführt.
• Topologische Pearson-Netzwerke wurden in interagierende Spezies-Gruppen (SIG) geclustert, die mit dem Gesamtüberleben (OS; OS<12=NR; OS>12=R) korrelieren.
• Vierzig schädliche (SIG1) und vierunddreißig nützliche (SIG2) WGS-Spezies wurden mit NR und R nach ICI in Verbindung gebracht.
• Ein eindimensionaler Score (TOPOSCORE) auf der Grundlage des SIG1/SIG2-Verhältnisses in Kombination mit der relativen Häufigkeit von Akk wurde berechnet und mit Algorithmen des maschinellen Lernens (ML) verglichen.
• Die multivariate Cox-Analyse (MVA) berücksichtigte etablierte Risikofaktoren (ATB, Geschlecht, Alter, ECOG, PD-L1, LIPI-Score).
• Die intraindividuelle Dynamik des TOPOSCORE wurde bei Patienten mit mindestens zwei Fäkalproben bewertet.
• Drei unabhängige Kohorten von Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und urogenitalem Krebs (GU) validierten die Daten.

Fazit:

TOPOSCORE stellt laut den Studienautoren einen robusten Biomarker dar, der die Dynamik der Immunresistenz gegen ICI bei verschiedenen Krebsarten auf individueller Basis vorhersagt und verfolgt. Durch die Umwandlung des WGS TOPOSCORE in einen qPCR-basierten Test mit schneller Durchlaufzeit wird es möglich sein, diesen Score in die klinische Routinepraxis zu übernehmen. Damit werden die Stratifizierung von Patienten und die ICI-Erfolgsraten verbessert und die Auswahl von dysbiotischen Patienten, die für mikrobiota-zentrierte Interventionen geeignet sind, sowie von eubiotischen Spendern für fäkale Mikrobiota-Transplantationen unterstützt.

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First-in-human first-in-class phase 1/2a study of the next generation CDK4-selective inhibitor PF-07220060 in patients (pts) with advanced solid tumors, enriched for HR+ HER2- mBC who progressed on prior CDK4/6 inhibitors and endocrine therapy.

Abstract: 3009 | Poster Bd #: 207: Timothy Yap, Antonio Giordano, Erika Hamilton, et al.

Presenter: Timothy A. Yap MD, PhD

PF-07220060 + ET mit Wirksamkeit bei Patienten mit HR+/HER2- mBC, bei Progredienz unter vorgängiger CDK4/6i+ET Therapie

PF-07220060 ist ein neuartiger, potenter oraler CDK4-selektiver Inhibitor, der CDK6 deutlich ausspart. Die Autoren berichten über die erste multizentrische Studie mit PF-07220060 allein oder zusammen mit einer endokrinen Therapie (ET) am Menschen.

Methoden (NCT04557449):

• Diese Phase-1/2a-Studie bei fortgeschrittenen soliden Tumoren wurde für Patientinnen mit HR+ HER2- fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs (HR+/HER2- mBC) durchgeführt, die ≥2 Behandlungslinien einschließlich ET und CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) erhalten hatten.
• Eine vorherige Fulvestrant- und Chemotherapie war zulässig.

Baseline:

• Es erhielten 34 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
  • PF-07220060 als Monotherapie (Teil 1A: 100-500 mg BID) und
  • 26 Patienten mit HR+/HER2- mBC in Kombination (300mg/400mg BID) mit Letrozol oder Fulvestrant (Teile 1B + 1C).
• Bei den Patientinnen mit HR+/HER2- mBC lag das Durchschnittsalter bei 61,5 Jahren (Spanne 41-82 Jahre),
• der ECOG-PS lag bei 0 (38,5 % der Patientinnen) oder 1 und
• der Median der vorangegangenen systemischen Therapielinien (fortgeschrittenes Setting) bei 4,5 (Spanne 1-11);
• alle hatten zuvor CDK4/6i, 19 (73,1 %) zuvor Fulvestrant und 20 (76,9 %) zuvor eine Chemotherapie erhalten.

Verträglichkeit:

• Die häufigsten kausalen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) unter PF-07220060 + ET waren Diarrhö (50,0%; 0% G3), Neutropenie (50,0%; 15,4% G3) und Übelkeit (38,5%; 3,8% G3), wobei es keine >G3 TEAEs gab.
• Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde bei der Monotherapie beobachtet.
• Dosislimitierende Toxizitäten traten bei PF-07220060 500 mg Monotherapie BID (n=2 G3 Thrombozytopenie) und bei 400 mg BID + Fulvestrant (n=1 G3 Leukopenie/Neutropenie) auf.

Pharmakokinetik:

• Vorläufige PK-Analysen zeigten, dass PF-07220060 schnell absorbiert wird und die Exposition dosisabhängig ansteigt.
• PF-07220060 300 mg BID wurde als empfohlene Dosis für die Ausweitung der Behandlung ausgewählt.

Behandlungsergebnisse:

• Eine Modulation von PD-Biomarkern wurde im Tumor (Hemmung von pRB und Ki67) und im Blut (Hemmung von TK1) beobachtet.
• Bei Patienten mit HR+/HER2- mBC mit messbarer Erkrankung, die nach einer vorherigen CDK4/6i+ET-Behandlung (n=21) mit PF-07220060 (300/400 mg BID) + ET fortgeschritten waren, wurde bei 6 (28,6%) Patienten ein bestätigtes Ansprechen nach RECIST v1.1 beobachtet (1 komplette [CR], 5 partielle [PR]).
• Ein Ansprechen mit klinischem Nutzen (CR, PR oder ≥24 Wochen stabile Erkrankung) wurde bei 11 (52,4%) Patienten festgestellt.
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 24,7 Wochen (95% CI: 23,1, 47,4).
• Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs setzten 8/26 (30,8%) Patienten mit mBC die Behandlung mit PF-07220060 + ET ohne Progression für bis zu 60+ Wochen fort.
• Es werden aktualisierte Daten zu Wirksamkeit, PK, PD und Biomarkern am Kongress vorgestellt.

Fazit:

PF-07220060 + ET zeigte laut den Studienautoren Wirksamkeit bei Patienten mit HR+/HER2- mBC bei Progredienz unter vorgängiger CDK4/6i+ET Therapie. Dies bei ermutigender Verträglichkeit von PF-07220060 allein und in Kombination mit ET. Dosisausweitungen mit PF-07220060 + ET bei Patienten mit HR+/HER2- mBC nach CDK4/6i und bei CDK4/6i naiven Patienten sind im Gange.  

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First-in-human phase 1/2a study of a potent and novel CDK2-selective inhibitor PF-07104091 in patients (pts) with advanced solid tumors, enriched for CDK4/6 inhibitor resistant HR+/HER2- breast cancer.

Abstract: 3010 | Poster Bd #: 208: Timothy Yap, Abdelaziz Elhaddad, Rachel Grisham, et al.

Presenter: Timothy A. Yap MD, PhD

PF-07104091 als Monotherapie generell gut verträglich mit Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten HR+ HER2- mBC-Patienten

PF-07104091 ist ein neuartiger CDK2-selektiver Inhibitor. Er wird derzeit bei Patienten mit ausgewählten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren untersucht. Die Autoren präsentieren die ersten Daten aus der ersten multizentrischen Phase-1-Studie zur Monotherapie mit PF-07104091 (NCT04553133).

Studienanlage:

• Eingeschlossen wurden Patientinnen mit HR+/HER2-fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs (mBC), die ≥ 2 Behandlungslinien für mBC erhalten hatten, einschließlich vorheriger endokriner Therapie (ET) + CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i), sowie Patientinnen mit anderen soliden Tumoren.
• Bei Patientinnen mit mBC war eine vorherige Behandlung mit Fulvestrant und Chemotherapie zulässig.
• PF-07104091 (75-500 mg) wurde zweimal täglich (BID) oral in 28-tägigen Zyklen nach einem Bayes'schen Design mit Überdosierungskontrolle verabreicht, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) bzw. die empfohlene Expansionsdosis (RDE) zu ermitteln.

Baseline:

• Es waren 35 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (n = 29 mBC) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren (Spanne 32-80 Jahre), durchschnittlich 4 vorangegangenen systemischen Therapien (Spanne 1-12) und ECOG PS 0 (20% der Patienten) oder 1 eingeschlossen.
• Von den 29 Patientinnen mit mBC hatten alle zuvor CDK4/6i, 25 (86,2%) zuvor Fulvestrant und 21 (72,4%) zuvor eine Chemotherapie erhalten.

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden bei 34 Patientinnen (97,1%; 20 [57,1%] Grad [G] ≥ 3) beobachtet.
• Die häufigsten TEAEs (alle G≤3) waren Übelkeit (77,1%; 14,3% G3), Diarrhö (48,6%; 8,6% G3), Erbrechen (48,6%; 2,9% G3), Müdigkeit (45,7%; 20,0% G3) und Anämie (45,7%; 8,6% G3).
• Dosislimitierende Toxizität trat bei 5 Patienten auf: 1 Patient (G3 Müdigkeit) bei 300 mg BID; 2 Patienten (1 G3 Übelkeit und G3 Anorexie, 1 G3 Übelkeit) bei 375 mg BID und 2 Patienten (1 G3 Müdigkeit und 1 G3 Diarrhö) bei 500 mg BID.

Pharmakodynamik:

• Die Steady-State-Plasmaexposition von PF-07104091 nahm proportional zur Dosis zu. Es wurde ein Trend zur frühen Abnahme der ctDNA beobachtet.
• Weitere pharmakodynamische Studien sind im Gange.
• PF-07104091 300 mg BID wurde als MTD ermittelt und als Monotherapie-RDE ausgewählt.

Behandlungsergebnisse:

• Von 16 Patienten mit auswertbarem Ansprechen auf mBC (alle mit vorheriger CDK4/6i+ET-Behandlung) und messbarem Krankheitsverlauf bei Studienbeginn wurde bei 3 Patienten (18,8 %) ein bestätigtes partielles Ansprechen nach RECIST v1.1 beobachtet (2 Patienten mit einer Dauer des Ansprechens von mehr als 6 Monaten und 1 Patient, der zum Zeitpunkt des Cut-Offs der Daten noch anhielt) und
• bei 6 Patienten (37,5 %) eine stabile Erkrankung.
• Die Krankheitskontrollrate lag bei 61,5 % der mBC-Patienten (auswertbares Ansprechen, 95% CI: 40,6, 79,8).

Fazit:

Die Behandlung mit PF-07104091 als Monotherapie war generell gut verträglich und zeigte laut den Studienautoren Antitumoraktivität bei stark vorbehandelten HR+ HER2- mBC-Patienten, die unter einer früheren CDK4/6i-Behandlung eine Progression aufwiesen. Dosissteigerungen von PF-07104091 als Monotherapie bei Patientinnen mit Eierstockkrebs und in Kombination mit Fulvestrant bei Patientinnen mit Brustkrebs laufen.  

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FUTURE-SUPER: A randomized, subtyping-based umbrella phase II trial for first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer.

Abstract: 3011 | Poster Bd #: 209: Shao Zhimin, Lei Fan, Ma Linxiaoxi, et al.

Presenter: Shao Zhimin, MD

Auf Subtypisierung basierende Präzisionsbehandlung verlängerte PFS

TNBC sind hinsichtlich ihrer molekularen Triebkräfte und immunologischen Eigenschaften sehr heterogen. In unseren früheren Studien wurden TNBCs in vier Subtypen eingeteilt

• luminaler Androgenrezeptor, LAR;
• immunmodulatorisch, IM;
• basal-ähnlich immunsupprimiert, BLIS;
• mesenchymal-ähnlich, MES.

Die auf der Subtypisierung basierende Behandlungsstrategie erwies sich laut den Studienautoren als klinisch durchführbar und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit (Cell Res 2021, NCT03805399) bei Patienten mit stark vorbehandeltem metastasiertem TNBC (mTNBC). In der vorliegenden Studie FUTURE-SUPER, einer randomisierten Multi-Kohorten-Studie, wurde die Wirksamkeit der auf der Subtypisierung basierenden Therapie in der Erstlinienbehandlung von mTNBC weiter untersucht.

Studienanlage (NCT04395989):

• Es wurden Patienten mit unbehandeltem, lokal rezidivierendem inoperablem oder mTNBC eingeschlossen.
• Nach der Einteilung in 5 Kohorten entsprechend den TNBC-Subtypen und genomischen Biomarkern wurden die Patienten nach dem Zufallsprinzip (im Verhältnis 1:1) einer Behandlung mit nab-Paclitaxel (Kontrollgruppe) oder nab-Paclitaxel plus einer auf der Subtypisierung basierenden Behandlung (auf der Subtypisierung basierende Gruppe) zugewiesen:
  • Pyrotinib (LAR-HER2mut),
  • Everolimus (LAR-PI3K/AKTmut),
  • Camrelizumab und Famitinib (IM),
  • Bevacizumab (BLIS/MES-PI3K/AKTWT),
  • Everolimus (MES-PI3K/AKTmut).
• Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Behandlungsergebnisse:

• Es wurden 139 Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip zugewiesen.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,5 Monaten (Spanne von 3,5 bis 30,3) traten 101 (72,7 %) Fälle von Krankheitsprogression oder Tod auf.
• Das mediane PFS war in der auf Subtypisierung basierenden Gruppe signifikant länger als in der Kontrollgruppe (11,3 Monate gegenüber 5,8 Monaten; Hazard Ratio [HR], 0,38; 95 % Konfidenzintervall [CI], 0,25 bis 0,57; P<0,0001).
• Ein größeres Ausmaß an PFS-Vorteilen wurde bei folgenden Subtypen beobachtet:
  • IM (Median, 15,1 Monate vs. 6,5 Monate; HR 0,37; 95% CI, 0,19 bis 0,73),
  • BLIS (Median, 9,4 Monate vs. 3,9 Monate; HR 0,41; 95% CI, 0,16 bis 0,56) und
  • LAR-PI3K/AKTmut (Median, 19,1 Monate vs. 8,4 Monate; HR 0,42; 95% CI, 0,12 bis 1,53).
• Die ORR (Population mit messbarer Erkrankung) war in der auf der Subtypisierung basierenden Gruppe höher als in der Kontrollgruppe (80,0 % [48/60] vs. 44,8 % [26/58]; Odds Ratio, 0,20; 95 % KI, 0,09 bis 0,46).
• Die OS-Daten waren nicht ausgereift.

Verträglichkeit:

• Die meisten unerwünschten Ereignisse waren vom Grad 1 oder 2. Toxizitäten des Grades 3 und 4 traten erwartungsgemäß auf, wobei Neutropenien in der auf der Subtypisierung basierenden Gruppe häufiger auftraten (56,5 % gegenüber 26,1 %).
• Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle verzeichnet.

Fazit:

Eine auf der Subtypisierung basierende Präzisionsbehandlung verlängerte laut den Studienautoren bei überschaubaren Toxizitäten das PFS im Vergleich zu nab-Paclitaxel in der Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem TNBC signifikant,. Die Ergebnisse unterstreichen den tiefgreifenden klinischen Nutzen einer Behandlungsoptimierung nach molekularen/immunologischen Subtypen bei TNBC und weisen die Richtung für die weitere Erforschung.  

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Debio 0123-101: A phase 1 trial of Debio 0123 in combination with carboplatin in advanced solid tumors—Safety, pharmacokinetic, and preliminary antitumor activity data.

Abstract: 3012 | Poster Bd #: 210: Hans Gelderblom, Mathilde Jalving, Ingrid Desar, et al.

Presenter: Hans Gelderblom MD

Störungen des Zellzyklus sind typisch für Krebs, wobei Tumorzellen auf G2-Kontrollpunkte angewiesen sind, um übermäßige DNA-Schäden zu vermeiden. WEE1, eine durch DNA-Schäden aktivierte Kinase, steuert G2, indem sie die Cyclin-abhängige Kinase 1 (CDK1) phosphoryliert, um den Zellzyklus zu stoppen und die DNA-Reparatur zu ermöglichen.

 

Kombination führte zu einer beobachtbaren Antitumoraktivität bei Patienten mit platinresistentem Krebs

Über die Hemmung von CDK1 blockiert WEE1 laut den Studienautoren  die Replikationsinitiierung und begrenzt so den durch Onkogene ausgelösten Replikationsstress. Die Hemmung von WEE1 kann bei einer Anhäufung von DNA-Schäden eine mitotische Katastrophe und Apoptose auslösen. Debio 0123, ein oral verfügbarer, ATP-kompetitiver WEE1-Inhibitor, wird als Monotherapie und in Kombination mit Carboplatin (CP) bei Patienten mit soliden Tumoren untersucht. Hier berichten die Autoren über Daten zur Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik und Antitumoraktivität für die Kombination.

Studienanlage:

• Bei Debio 0123-101 (NCT03968653) handelt es sich um eine zweiarmige Dosis-Eskalationsstudie bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die nach einer platinhaltigen Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten sind und für die keine Standardtherapie mit nachgewiesenem Nutzen verfügbar ist.
• In Arm A wurde Debio 0123 als Monotherapie in Zyklus (C) 1 (als Einzeldosis an Tag [D] -3 und einmal täglich über D1-3) und in Kombination mit CP von C2 bis zum Ende der Behandlung (EOT) verabreicht.
• In Arm B wurde Debio 0123 in Kombination mit CP an D1-3 und D8-10, von C1 bis EOT, verabreicht.
• CP wurde in beiden Armen an D1 eines jeden 21-tägigen Zyklus verabreicht.
• Hautbiopsien wurden zu Beginn der Behandlung und an C1D3 entnommen, um die Wirksamkeit der Behandlung (TE) zu beurteilen.

Baseline:

• Insgesamt wurden 38 Patienten behandelt (78,9 % weiblich, Durchschnittsalter 58,5 Jahre), wobei zwei Patienten weiterbehandelt wurden. Die getesteten Dosen von Debio 0123 reichten von 30 bis 520 mg und wurden durch eine kontinuierliche, methodengeleitete Dosiseskalation bestimmt.

Verträglichkeit:

• Die maximal verträgliche Dosis wurde mit 520 mg angegeben.
• Bei dieser Dosis traten bei 2/6 der Patienten dosislimitierende Toxizitäten auf.
• Die Behandlung wurde als gut verträglich eingestuft und wies ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, das dem einer CP-Monotherapie entspricht.
• Die meisten Debio 0123-bedingten Toxizitäten waren Grad 1/2. Vorläufige PK-Daten zeigen, dass die Plasmaspiegel von Debio 0123 proportional zur Dosis ansteigen.
• Eine TE wurde ab einer Dosis von 150 mg beobachtet, die mit steigender Dosis immer ausgeprägter wurde.

Behandlungsergebnisse:

• Bestätigte partielle Reaktionen (PR) traten bei 5/30 auswertbaren Patientinnen auf;
• 4/12 Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom erreichten eine PR (eine läuft noch).

Fazit:

Debio 0123 in Kombination mit CP hat laut den Studienautoren ein überschaubares Sicherheitsprofil und ist bis zu einer Dosierung von 520 mg gut verträglich. Diese Kombination zeigte eine beobachtbaren Antitumoraktivität beim platinresistenten Krebs.

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Tissue-agnostic efficacy of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in advanced solid tumors with HER2 amplification identified by plasma cell-free DNA (cfDNA) testing: Results from a phase 2 basket trial (HERALD/EPOC1806).

Abstract: 3014 | Poster Bd #: 212: Hiroya Taniguchi, Masataka Yagisawa, Taroh Satoh, et al.

Presenter: Hiroya Taniguchi, MD, PhD

T-DXd mit hoher ORR und dauerhaftem Ansprechen bei fortgeschrittenen soliden Tumoren und in cfDNA nachgewiesener HER2-Amp

Die HER2 (ERBB2)-Genamplifikation (amp) ist ein potenzielles therapeutisches Ziel über Brust- und Magenkrebs hinaus und kann in der cfDNA von Plasma nachgewiesen werden. Dies könnte eine Alternative zur Gewebebiopsie darstellen. HERALD/EPOC1806 war laut den Studienautoren eine multizentrische, vom Prüfarzt initiierte Phase-2-Studie mit T-DXd für Patienten mit HER2-amplifizierten fortgeschrittenen soliden Tumoren, die durch cfDNA-Tests identifiziert wurden.

Studienanlage:

• Die Autoren nahmen Erwachsene mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mit HER2-Amplifikation, die durch Next-Generation-Sequenzierung von cfDNA (Guardant360) nachgewiesen wurde, in die GOZILA-Studie (UMIN000029315) auf.
• Sie schlossen Patienten mit Brust- oder Magenkrebs aus, die eine HER2-Überexpression aufwiesen (IHC 3+ oder IHC 2+/ISH+).
• Die Patienten erhielten T-DXd 5,4 mg/kg alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zu inakzeptabler Toxizität.

Baseline:

• Es wurden in der GOZILA-Studie 4.734 Patienten mittels cfDNA gescreent.
• Von 252 mit HER2-Amp wurden 62 mit 16 Krebsarten in HERALD eingeschlossen.
• Der Median der HER2-Kopienzahl (CN) im Plasma lag bei 8,55 (Bereich 2,4-73,9).
• Alle Patienten bis auf 3 (alle mit Speicheldrüsenkrebs) hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten (Median, 3 Linien; Spanne, 0-8).

Behandlungsergebnisse:

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Monaten (Datenschnittpunkt: 17. Juli 2022) betrug die bestätigte ORR 56,5 % (95 % CI, 43,3-69,0 %) und lag damit statistisch gesehen über dem Schwellenwert von 5 %.
• Das Ansprechen wurde bei 13 Krebsarten beobachtet, darunter KRAS-mutiertes kolorektales Karzinom (1/3), PIK3CA-mutiertes endometriales Karzinom (5/6) und HER2-negatives Magenkrebsgewebe (1/2).
• Ein Plasma-HER2-CN über bzw. unter dem Medianwert des Ausgangswertes hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen (ORR: 58,1 % bzw. 54,8 %);
• die Clearance bzw. Persistenz des HER2-Amps in der cfDNA an Tag 1 des Zyklus 2 entsprach jedoch einem besseren Ansprechen (ORR: 88,0 % bzw. 22,7 %).
• Die ORR nach unabhängiger Überprüfung betrug 58,1 % (95 % CI, 44,8-70,5 %), und die Krankheitskontrollrate lag bei 90,3 % (95 % CI, 80,1-96,4 %).
• Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 7,0 (95% KI, 4,9-9,7) Monate, und die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 8,8 Monaten (95% KI, 5,8-11,2).

Verträglichkeit:

• Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer. Interstitielle Lungenerkrankungen traten bei 16 Patienten auf (25,8%, G1/G2/G3; 14/1/1).

Fazit:

T-DXd erzielte laut den Studienautoren eine hohe ORR, ein dauerhaftes Ansprechen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren und in cfDNA nachgewiesenem HER2-Amp.

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Dose escalation results from a first-in-human study of ABBV-400, a novel c-Met–targeting antibody-drug conjugate, in advanced solid tumors.

Abstract: 3015 | Poster Bd #: 213: Manish Sharma, Yasutoshi Kuboki, D. Camidge, et al.

Presenter: Manish Sharma MD

ABBV-400: Vielversprechende Antitumoraktivität bei allen Tumorarten beobachtet

Es besteht laut den Studienautoren ein Bedarf an wirksamen Therapien, die auf c-Met-überexprimierende Tumore abzielen, da es derzeit keine zugelassenen Optionen gibt. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) ABBV-400 besteht aus dem gegen c-Met gerichteten Antikörper Telisotuzumab, der mit einem potenten Topoisomerase-1-Inhibitor (Top1i) konjugiert ist. ABBV-400 zeigte eine anhaltende Antitumor-Aktivität in von Patienten abgeleiteten Xenograft-Modellen von c-Met-exprimierendem NSCLC, GEA und CRC. Die Autoren stellen hier Daten aus der Dosiseskalation der ersten Studie zur Monotherapie mit ABBV-400 beim Menschen vor.

Studienanlage:

• Eine Phase-1-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie mit ABBV-400 wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren eingeleitet (NCT05029882).
• Primäre Ziele sind die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik (PK) von ABBV-400, die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis und die Bewertung der vorläufigen Wirksamkeit.
• Die PK wird für das Konjugat, den gesamten Antikörper und die freie Nutzlast charakterisiert.
• Erwachsene (≥18 Jahre) mit einem fortgeschrittenen soliden Tumor, der unter Standardtherapien fortgeschritten ist, wurden während der Dosiseskalation aufgenommen, ohne Einschränkungen aufgrund des c-Met-Überexpressionsstatus.

Baseline:

• Es waren 47 Patienten in die Dosis-Eskalation aufgenommen worden, mit einem medianen Follow-up von 6,5 Monaten.
• Das Durchschnittsalter betrug 58 Jahre (Spanne 34-79), 25 (53 %) der Patienten waren männlich, und die häufigsten Krebsarten waren CRC (n=21), NSCLC (n=5) und GEA (n=5).
• Die mediane Anzahl der vorangegangenen Behandlungslinien betrug 4 (1-13).

Verträglichkeit:

• Die häufigsten hämatologischen unerwünschten Ereignisse waren Anämie (66%; Grad [G]≥3: 38%), Neutropenie (62%; G≥3: 43%), Thrombozytopenie (43%; G≥3: 26%) und Leukopenie (32%; G≥3: 19%).
• Übelkeit (60%, alle Grad 1-2), Müdigkeit (49%; G≥3: 4%) und Erbrechen (38%, alle Grad 1-2) waren die häufigsten nicht-hämatologischen SARs.
• Bei einem Patienten trat eine interstitielle Lungenerkrankung Grad 1 auf.
• Neutropenie und Thrombozytopenie waren die dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) und waren dosis- und expositionsabhängig.

Behandlungsergebnisse:

• Mit ABBV-400 wurde eine klinische Aktivität mit einer objektiven Ansprechrate von 24,4 % (11/45; 95% CI: 12,9, 39,5) beobachtet.
• Alle Reaktionen waren bestätigte Teilreaktionen (PR).
• Darüber hinaus hatten 23 Patienten (50,0 %) eine stabile Erkrankung (SD) und 7 (15,2 %) eine progressive Erkrankung.
• Von den Patienten mit CRC hatten 4/21 (19,0 %) einen PR und 13/21 (61,9 %) eine dauerhafte SD, mit einer Krankheitskontrollrate von 81,0 % (95 % CI: 58,1, 94,6).
• Außer bei CRC wurden PRs bei Patienten mit NSCLC (EGFR-Wildtyp und -Mutation), Gebärmutterkrebs und akralem Melanom beobachtet.

Fazit:

Auf der Grundlage der DLTs wurde eine maximal verträgliche Dosis von ABBV-400 ermittelt, mit der die Sicherheitsergebnisse mit denen anderer Top1i-ADCs vergleichbar zu sein scheinen. Mit ABBV-400 wurde laut den Studienautoren eine vielversprechende Antitumoraktivität bei allen Tumorarten beobachtet, was eine weitere Evaluierung im Rahmen der laufenden Dosissteigerung bei NSCLC, GEA und CRC rechtfertigt.  

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First-in-human dose escalation and expansion study of SYSA1801, an antibody-drug conjugate targeting claudin 18.2 in patients with resistant/refractory solid tumors.

Abstract: 3016 | Poster Bd #: 214: Yakun Wang, Jifang Gong, Rongbo Lin, et al.

Presenter: Yakun Wang, PhD

SYSA1801 mit vielversprechenden frühen Anzeichen von Wirksamkeit

SYSA1801 ist laut den Studienautoren ein MMAE-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das auf Claudin 18.2 (CLDN18.2) abzielt, ein Tight-Junction-Protein, das in Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und anderen soliden Tumoren weit verbreitet ist. CLDN18.2 hat ein hochselektives Zelloberflächen-Expressionsprofil, das auf die normale Magenschleimhaut beschränkt ist.Dies macht es zu einem vielversprechenden ADC-Therapieziel. SYSA1801 hat in vitro und in vivo eine signifikante Anti-Tumor-Aktivität bei mehreren Zelllinien und von Patienten stammenden Xenotransplantaten gezeigt, die CLDN18.2 exprimieren.

Studienanlage (NCT05009966):

• Dies ist eine offene, multizentrische Phase-I-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von SYSA1801 bei Patienten mit histologisch bestätigten resistenten/refraktären soliden Tumoren, die CLDN18.2 exprimieren und bei denen eine Standardbehandlung fortgeschritten ist oder die diese nicht vertragen oder die keine Standardbehandlung erhalten haben.
• Diese Studie besteht aus zwei Teilen;
  • Teil 1 ist ein modifiziertes 3+3-Dosis-Eskalationsdesign mit fünf Dosisstufen von SYSA1801 (0,5, 1, 2, 2,5 und 3 mg/kg), die alle drei Wochen (Q3W) intravenös verabreicht werden, gefolgt von einer Dosissteigerung bei wirksamen Dosen.
  • Teil 2 ist eine Kohortenerweiterung mit der optimalen Dosis. Hier stellen wir die vorläufigen Ergebnisse von SYSA1801 für Teil 1 vor.

Baseline:

• Es wurden 33 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 59 Jahren (Spanne 22-71) für die Behandlung mit bis zu 3 mg/kg SYSA1801 in Teil 1 eingeschrieben.
• 26 Patienten (78,8%) hatten Magenkrebs (GC) und 7 Patienten (21,2%) hatten Bauchspeicheldrüsenkrebs.
• Das ECOG PS war bei 5 Patienten (15,2%) 0 und bei 28 Patienten (84,8%) 1.
• 11 Patienten (33,3 %) waren stark vorbehandelt (≥3 vorherige Therapielinien).

Verträglichkeit:

• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeglichen Grades traten bei 25 Patienten (75,8%) auf, von denen 8 (24,2%) ≥ Grad 3 waren.
• Es wurde kein behandlungsbedingter Todesfall gemeldet.
• Die häufigsten TRAEs (die bei >20 % der Patienten auftraten) waren Übelkeit (42,4 %), Erbrechen (36,4 %), Syndrom des trockenen Auges (21,2 %) und Anämie (21,2 %).
• Zwei DLTs (Übelkeit und Erbrechen des Grades 3) traten bei einer Dosis von 3 mg/kg auf.

Behandlungsergebnisse:

• Die optimale Dosis von SYSA1801 wird derzeit erforscht.
• Von 33 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, konnten 21 Patienten auf ihre Wirksamkeit gemäß RECIST v1.1 untersucht werden.
• Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 38,1 % (95 % CI: 18,1-61,6 %, 8 PRs) und
• die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 57,1 % (95 % CI: 34,0-78,2 %, 4 SDs).
• Bei 17 auswertbaren Patienten mit GC lagen ORR und DCR bei 47,1% (95% CI: 23,0-72,2%, 8 PRs) und 64,7% (95% CI: 38,3-85,8%, 3 SDs).
• Ein Patient mit GC, der SYSA1801 in einer Dosierung von 1 mg/kg IV Q3W erhielt, tolerierte die Behandlung 44 Wochen lang und zeigte zum Zeitpunkt der Analyse ein dauerhaftes bestätigtes partielles Ansprechen.
• Ein weiterer Patient mit GC, bei dem eine vorherige Anti-CLDN18.2-Behandlung versagt hatte, erreichte eine bestätigte PR mit SYSA1801 2 mg/kg IV Q3W.

Fazit:

SYSA1801 zeigt laut den Studienautoren vielversprechende frühe Anzeichen von Wirksamkeit mit einem gut verträglichen Sicherheitsprofil bei Patienten mit CLDN18.2-exprimierenden resistenten/refraktären soliden Tumoren, insbesondere GC.

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ARTEMIS-001: Phase 1 study of HS-20093, a B7-H3–targeting antibody-drug conjugate, in patients with advanced solid tumor.

Abstract: 3017 | Poster Bd #: 215: Jie Wang, Jianchun Duan, Ligang Xing, et al.

Presenter: Jianchun Duan

HS-20093 mit vielversprechender Antitumoraktivität bei verschiedenen Tumorarten, insbesondere bei SCLC

B7-H3, ein Mitglied der B7-Superfamilie, wird laut den Studienautoren in verschiedenen soliden Tumoren in hohem Maße exprimiert, während es in normalem Gewebe nur in geringem Umfang vorkommt. HS-20093 ist ein auf B7-H3 ausgerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat und könnte gemäss den Studienautoren eine attraktive therapeutische Option für fortgeschrittene solide Tumore darstellen, insbesondere für Patienten, bei denen eine Mehrlinientherapie versagt hat.

Studienanlage:

• Es handelt sich um eine multizentrische, offene Phase-1-Studie mit HS-20093 bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (NCT05276609), die erstmals am Menschen durchgeführt wurde.
• In einer Dosis-Eskalationsstudie wurden die Sicherheit und Verträglichkeit von intravenös verabreichtem HS-20093 mit Dosen von 1,0 bis 16,0 mg/kg untersucht.
• Das Dosiseskalationsschema beruhte auf einer beschleunigten Titration und einem 3+3-Intervall-Design.
• Die Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren mussten zuvor eine Standardtherapie erhalten haben. HS-20093 wird alle 3 Wochen intravenös verabreicht.

Baseline:

• Die Studie schloss alle geplanten Dosiskohorten (1,0 bis 16,0 mg/kg) ab.
• In die Dosis-Eskalationsstudie wurden 53 Patienten mit verschiedenen Tumorarten aufgenommen und erhielten ≥1 Dosis von HS-20093, darunter 29 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, 11 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC), 9 Patienten mit Sarkom und 4 Patienten mit anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren.
• Bei Studienbeginn hatten 25 Patienten (47,2 %) ≥3 vorangegangene Therapielinien erhalten, wobei der Mittelwert bei 3,2 (Spanne: 1-12) lag.

Verträglichkeit:

• Bei drei Patienten traten dosislimitierende Toxizitäten auf (1 Patient bei 12,0 mg/kg; 2 Patienten bei 16,0 mg/kg).
• Die maximal verträgliche Dosis wurde auf 12,0 mg/kg festgelegt.
• Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) traten bei 53 Patienten (100 %) auf.
• Die häufigsten TEAEs, die bei ≥30% der Patienten auftraten, waren Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Pyrexie, Übelkeit, Thrombozytopenie, Hypoalbuminämie, Erbrechen, Lymphopenie, infusionsbedingte Reaktionen und Müdigkeit.
• Es wurde keine interstitielle Lungenerkrankung gemeldet.

Behandlungsergebnisse:

• Von 40 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, wurden unabhängig vom Ausgangswert der B7-H3-Expression 14 partielle Ansprechen (PRs) bei Patienten beobachtet, die mit HS-20093 in Dosierungen von 4,0 mg/kg bis 12,0 mg/kg behandelt wurden (Ansprechrate: 35,0 %), darunter 9 bestätigte PRs und 5 PRs, deren Bestätigung noch aussteht.
• Die Krankheitskontrollrate betrug 85,0 % (34/40, 95 % CI: 70,2-94,3).
• Der Patient mit der längsten Behandlungsdauer (349 Tage) bleibt in Behandlung.
• In der Untergruppe von 9 SCLC-Patienten wurden 7 PRs (Ansprechrate: 77,8%) mit einer mittleren Tiefe des Ansprechens von 50,5% beobachtet, darunter 3 bestätigte PRs und 4 PRs, die noch nicht bestätigt wurden.
• Alle Reaktionen der SCLC-Patienten traten bei der ersten Beurteilung der Krankheit auf;
• die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 6 Wochen.
• HS-20093 zeigte eine Anti-Tumor-Aktivität bei SCLC-Patienten, die nach einer vorherigen Camptothecin-Behandlung fortgeschritten waren.

Fazit:

HS-20093 zeigte laut den Studienautoren bei akzeptablem Sicherheitsprofil eine vielversprechende Antitumoraktivität bei verschiedenen Tumorarten, insbesondere bei SCLC. Eine weitere Dosissteigerungsstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von HS-20093 bei ausgewählten Tumorarten läuft.  

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Phase 1 trial evaluating TTI-101, a first-in-class, orally bioavailable, small molecule, inhibitor of STAT3, in patients with advanced solid tumors.

Abstract: 3018 | Poster Bd #: 216: Apostolia Tsimberidou, David Vining, Sukeshi Arora, et al.

Presenter: Apostolia Maria Tsimberidou MD, PhD, FASCO

Vielversprechende Antitumoraktivität von TTI-101 als Monotherapie bei rezidivierten/refraktären Tumoren

Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) ist laut den Studienautoren ein Transkriptionsfaktor an der kritischen Schnittstelle von Signalwegen, die Gennetzwerke steuern. Diese sind für das Überleben und die Immunabwehr von Krebszellen wichtig. STAT3 spielen somit eine integrale Rolle bei der Tumorentstehung und der Unterdrückung des Immunsystems. Eine Hemmung der STAT3-Signalübertragung könnte eine doppelte Antitumorwirkung haben. TTI-101 ist ein erstes oral bioverfügbares, selektives kleines Molekül seiner Klasse, das an STAT3 bindet und die STAT3-vermittelte Transkriptionsaktivierung verhindert. Eine Phase-1-Dosis-Eskalations- und Expansionsstudie zur Monotherapie mit TTI-101 wurde erstmals am Menschen bei Patienten mit fortgeschrittenen/refraktären soliden Tumoren durchgeführt (NCT03195699).

Studienanlage:

• Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem Krebs, bei denen die Standardtherapie versagt hatte, wurden zweimal täglich in 28-tägigen Zyklen mit TTI-101 in den Dosisstufen (DL) 1-4 behandelt: 3,2 (DL1), 6,4 (DL2), 12,8 (DL3) und 25,6 (DL4) mg/kg/d ("3+3"-Design).
• Drei verschiedene Formulierungen von TTI-101 wurden schrittweise eingesetzt, beginnend mit Formulierung 1 (F1).
• Eine Formulierung der zweiten Generation (F2) wurde bei DL3 während der Dosiseskalation eingeführt und die Patienten wurden in zwei Kohorten eingeteilt: hepatozelluläres Karzinom (HCC) und andere solide Tumore.
• Sobald die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) feststand, wurde eine Formulierung der dritten Generation (F3) geprüft.
• Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder bis zum Abbruch der Studie fortgesetzt.

Baseline:

• Zu den wichtigsten Patientenmerkmalen gehörten ein Durchschnittsalter von 63 Jahren (Spanne 33-78), 52 % Männer und eine durchschnittliche Anzahl von 3 (Spanne 1-9) früheren systemischen Therapien.

Verträglichkeit:

• Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) oder tödliche behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) beobachtet.
• Diarrhö war die einzige TRAE, die bei ≥30% der Sicherheitspopulation (n=64) beobachtet wurde, wobei es sich meist um Ereignisse des Grades 1/2 handelte.
• F3 wurde besser vertragen als F1 und F2, wobei keine Ereignisse ≥Grad 3 auftraten.
• Bei einem Patienten trat eine vorübergehende Hyperglykämie des Grades 4 auf, die sich mit Insulin und Metformin zurückbildete.
• Bei fünf Patienten traten schwerwiegende TRAEs (alle Grad 3) auf, die wieder abklangen.

Pharmakokinetik:

• TTI-101 zeigte eine lineare Pharmakokinetik von DL1-3 mit einem Plateau bei DL3.
• Die RP2D wurde mit 12,8 mg/kg/d (DL3) sowohl für die HCC- als auch für die anderen soliden Tumorkohorten bestimmt.

Behandlungsergebnisse:

• Von den 39 Patienten, bei denen ein Ansprechen festgestellt werden konnte, hatten 5 (13%) Patienten ein bestätigtes Teilansprechen (cPR) und 16 (41%) eine stabile Erkrankung (SD).
• Von den 15 Patienten mit HCC hatten 3 (20 %) eine cPR mit einer medianen Dauer von 10,5 Monaten.
• Die beiden anderen cPRs betrafen Eierstockkrebs (n=1) und Magenkrebs (n=1).

Fazit:

cPRs wurden bei allen Tumorarten beobachtet. Die Antitumoraktivität des gut verträglichen TTI-101 als Monotherapie bei rezidivierten/refraktären Tumoren ist vielversprechend, insbesondere bei HCC.Es wurden keine DLTs festgestellt. Zwei Phase-2-Onkologiestudien mit TTI-101 bei STAT3-gesteuerten Krebsarten (HCC und metastasierender Brustkrebs) laufen.  

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Preliminary safety and efficacy of tinengotinib tablets as monotherapy and combination therapy in advanced solid tumors: A phase Ib/II clinical trial.

Abstract: 3019 | Poster Bd #: 217: Sarina Piha-Paul, Sanjay Goel, Chih-Yi Liao, et al.

Presenter: Milind M. Javle MD

Ermutigende krebshemmende Wirkung von Tinengotinib-Monotherapie bei vorbehandelten soliden Tumoren

Tinengotinib, ein spektrumselektiver Multi-Kinase-Inhibitor, hat in einer Phase-1-Studie eine vorläufige Wirksamkeit bei Prostatakrebs (PC), Hormonrezeptor-positivem (HR+)/humanem epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem (HER2-) Brustkrebs (BC), dreifach negativem BC (TNBC) und Cholangiokarzinom (CCA) gezeigt. Hier stellen die Autoren die vorläufige Sicherheit, Pharmakokinetik (PK) und Wirksamkeit von Tinengotinib in einer Ph Ib/II-Studie vor.

Studienanlage (NCT04742959):

• In Frage kommende Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren wurden zugewiesen:
  • Arm A (Tinengotinib 12 mg QD),
  • Arm B (Tinengotinib 8/10/12 mg QD in Kombination mit 100 mg/m² Abraxane, HER2- BC);
  • Arm C PK Run-in (Tinengotinib 5/8/10/12 mg QD, oder 4/6 mg BID).
• Zu den Zielen gehören Sicherheit (CTCAE v5.0) und Verträglichkeit, PK-Profil, Wirksamkeit (RECIST v1.1) und exploratorische(r) Biomarker.

Baseline:

• Bis zum 30. Januar 2023 wurden 157 Patienten mit soliden Tumoren in die Studie aufgenommen und behandelt.
• In der Monotherapie (Arm A und Arm C, N=153) betrug das mediane Alter 62,5 Jahre (23-83),
• 56% waren weiblich, 69% hatten ≥ 3 vorherige Therapielinien.
• In der Kombination (Arm B, N=4) lag das Durchschnittsalter bei 40 Jahren (25-46),
• 100% waren weiblich, 100% hatten ≥3 vorherige Therapielinien.

Verträglichkeit:

• Die behandlungsbedingten AEs (TRAE) in den Monotherapie-Armen wurden bei 110 (71,9%) Patienten gemeldet.
• 53 (34,6 %) waren Grad (G) 1-2, 55 (35,9 %) waren G3, 2 (1,3 %) waren G4, G5 wurde nicht beobachtet;
• die häufigsten TRAEs waren Bluthochdruck (29,4 %), Stomatitis (20,9 %), Durchfall (16,3 %), Übelkeit (13,7 %) und palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (12,4 %).
• Im Kombinationsarm traten bei 4 behandelten Patienten der Dosisstufe 1 G3 TRAEs auf, und die häufigsten TRAEs waren Neutropenie (75 %), Stomatitis (50 %), Hyponatriämie (50 %), Hypokaliämie (50 %) und Bluthochdruck (50 %).

Behandlungsergebnisse:

• Bei 108 wirksamkeitsbewerteten Patienten in den Monotherapie-Armen lagen die Gesamtansprechrate (ORR) und die Krankheitskontrollrate (DCR) bei 16% bzw. 60%.
• Die ORR bei PC, HR+/HER2- BC, TNBC und CCA betrug 50% (5/10), 40% (2/5), 50% (3/6) bzw. 20% (3/15).

Pharmakokinetik:

• Vorläufige PK-Analysen zeigten einen linearen Anstieg der Exposition in Bezug auf das geometrische Mittel von Cmax,ss und AUC0-24h,ss von 5 mg QD auf 12 mg QD.
• Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Exposition zwischen QD und BID beobachtet.

Fazit:

Die Tinengotinib-Monotherapie war gut verträglich und die Bewertung der Verträglichkeit in Kombination mit einer Chemotherapie läuft. Die PK-Ergebnisse könnten laut den Studienautoren die Dosisempfehlung für nachfolgende Studien unterstützen. Eine ermutigende krebshemmende Wirkung von Tinengotinib-Monotherapie wurde bei Patienten mit stark vorbehandelten soliden Tumoren beobachtet. Darunter befanden sich Tumoren wie PC, HR+/HER2- BC, TNBC und CCA. In der laufenden Phase-II-Studie zu Tinengotinib werden der klinische Nutzen und die Sicherheit bei Patienten mit PC weiter untersucht.  

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A first-in-human, phase 1 study of the SHP2 inhibitor PF-07284892 as monotherapy and in combination with different targeted therapies in oncogene-driven, treatment-resistant solid tumors.

Abstract: 3020 | Poster Bd #: 218: Alexander Drilon, Melissa Johnson, Shirish Gadgeel, et al.

Presenter: Alexander E. Drilon

Studiendesign ermöglichte Verhinderung der Krankheitsprogression unter PF-07284892-Monotherapie dank Kombinationstherapie

Die Aktivierung der Src-Homologie-Region-2-Domäne-enthaltenden Phosphatase-2 (SHP2) vermittelt laut den Studienautoren die Resistenz gegen zielgerichtete Therapien bei verschiedenen Onkogen bedingten Krebsarten. In dieser Phase-1-Studie (NCT04800822) wurde der neuartige SHP2-Inhibitor PF-07284892 (ARRY-558) allein und in Kombination mit verschiedenen zielgerichteten Therapien untersucht, bei denen die Behandlung mit einer früheren zielgerichteten Therapie fortgeschritten war. Das einzigartige Design dieser Studie ermöglichte, dass die Patienten nach einer Phase der Monotherapie mit PF-07284892 während der Dosissteigerung eine Kombinationstherapie erhielten, denn die Wirksamkeit einer Monotherapie aufgrund der präklinischen Daten galt als unwahrscheinlich.

Studienanlage:

• In Frage kommende Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren wurden in Kohorten mit steigender Dosis der PF-07284892-Monotherapie aufgenommen (NCT04800822).
• Falls keine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftrat, konnte nach Ermessen des Prüfarztes nach 6 Wochen Monotherapie eine angepasste zielgerichtete Therapie (Lorlatinib für ALK/ROS1-Fusionskarzinome+, Encorafenib + Cetuximab für BRAFV600E-Kolorektalkarzinome und Binimetinib für MAPK-mutierte Karzinome) hinzugefügt werden.

Baseline:

• Es wurden 33 Patienten mit onkogenen soliden Tumoren in die Studie aufgenommen (20-80 mg, oral zweimal wöchentlich, Tag 1 und 4 oder Tag 1 und 2), von denen 18 eine Kombinationstherapie erhielten (5 ALK/ROS1-Fusionskarzinome+, 4 BRAFV600E+-Karzinome, 9 MAPK-mutierte Karzinome).
• Das Durchschnittsalter betrug 54,5 Jahre (Spanne 32-78).

Verträglichkeit:

• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs; >15%) bei der Monotherapie waren Anämie (21%), periphere Ödeme (18%) und erhöhte AST-Werte (18%).
• DLTs der Monotherapie des Zyklus 1 traten bei 4 Patienten auf: G3 erhöhte AST, ALT und Bilirubin (n=1); Anämie (n=1); und erhöhte AST und ALT, und Thrombozytopenie (n=1); und G4 Bilirubin (n=1).

Pharmakokinetik:

• Die PK von PF-07284892 war dosisproportional. 40 mg zweimal wöchentlich (Tag 1 und 2) wurde als RDE gewählt.

Behandlungsergebnisse:

• Mit der Kombinationstherapie wurden bei 3 therapierefraktären Patienten (2 Lorlatinib- und 1 Binimetinib-Kombination) bestätigte partielle Reaktionen (PR) nach RECIST v1.1 beobachtet, und bei 6 therapierefraktären Patienten wurde eine stabile Erkrankung beobachtet.
• Bei 2 der ansprechenden Patienten wurde nach Beginn der Kombinationstherapie eine ≥80%ige Reduktion der ctDNA-Gründermutation beobachtet.

Fazit:

PF-07284892 wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen sowohl allein als auch in Kombination mit rationalen zielgerichteten Therapien gut vertragen. Dieses Studiendesign ermöglichte die Verhinderung der Krankheitsprogression unter PF-07284892-Monotherapie durch die Kombinationstherapie, wobei 3 Patienten eine bestätigte PR erreichten.   

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