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  • Oral Abstract Session - Central Nervous System Tumors
  • Poster Discussion Session - Central Nervous System Tumors
  • Are Big Data Smart Enough to Answer Questions in Central Nervous System Tumors?
  • Video-Bericht: „Practice Changing“-Resultate in der Neuroonkologie

Oral Abstract Session - Central Nervous System Tumors

A phase 0/1b study of AZD1390 plus radiotherapy in patients with recurrent glioblastoma.

Abstract: 2000: Nader Sanai, Siddhi Desai, Tigran Margaryan, et al.

Presenter: Nader Sanai MD

Dieses Abstract wurde zurückgezogen.

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Evaluating the diagnostic performance of 18F-fluciclovine for detection of recurrent brain metastases after radiation therapy: Results from a prospective phase 2 trial.

Abstract: 2001: Rupesh Kotecha, Veronica Chiang, Martin Tom, et al.

Presenter: Rupesh Kotecha

18F-Fluciclovin ist ein leistungsfähiges Diagnoseinstrument

Die Unterscheidung zwischen Strahlennekrose und Tumorprogression ist laut den Studienautoren nach wie vor eines der häufigsten und klinisch schwierigsten Szenarien nach einer Strahlentherapie (RT) bei Hirnmetastasen (BM). PURSUE untersuchte die diagnostische Leistung von 18F-Fluciclovine, einem Aminosäure-PET-Radiopharmakon, auf der Grundlage verschiedener Läsionsmetriken, um Kriterien für die Bildinterpretation (IIC) bei Verdacht auf rezidivierende BM nach RT festzulegen.

Studienanlage (NCT04410367):

  • An 7 Standorten in den USA wurden Patienten mit soliden BM-Tumoren aufgenommen, bei denen eine zuvor bestrahlte "Referenzläsion" im MRT nicht eindeutig auf ein Rezidiv hinweist und bei denen eine Kraniotomie geplant war.
  • Die 18F-Fluciclovin-PET (185 MBq) wurde <42 Tage nach der MRT und 1-21 Tage vor der Kraniotomie durchgeführt.
  • Primärer Endpunkt war die diagnostische Leistung (Sensitivität, Spezifität, positiver und negativer Vorhersagewert [PPV/NPV]) verschiedener Schwellenwerte für die 18F-Fluciclovin-Aufnahme von Läsionen bei qualitativen, visuellen Messungen im Vergleich zur zentralen histopathologischen Analyse.
  • Die Aufnahme von 18F-Fluciclovin in der Läsion wurde qualitativ von drei unabhängigen, verblindeten Lesern beurteilt, die die Aufnahme visuell als 'leicht' (bis zur Blutlache), 'mäßig' (über der Blutlache bis zur Ohrspeicheldrüse) oder 'ausgeprägt' (über der Ohrspeicheldrüse) einstuften.

Behandlungsergebnisse:

  • Alle 23 Referenzläsionen bei 23 Probanden wurden einer histopathologischen Analyse unterzogen, wobei 10 (43 %) als Rezidivtumor bestätigt wurden.
  • Das leistungsstärkste qualitative Maß war "ausgeprägt" mit einer Sensitivität von 92-100 % und einer variablen Spezifität von 40-80 % je nach Leser.
  • SUVmax war in der ROC-Analyse ein leserunabhängiges, leistungsstarkes quantitatives Maß (AUC 0,87, SUVmax-Schwelle 4,8 mit einer Sensitivität von 80 % und einer Spezifität von 85 %).
  • Dynamische Maße lieferten keinen zusätzlichen diagnostischen Wert.
  • Nach der Analyse dieser Messgrößen legte der Ausschuss die IIC wie folgt fest:
    • Läsionen mit einer 18F-Fluciclovin-Aufnahme von SUVmax gleich oder größer als 4,8 oder visuell größer als die Ohrspeicheldrüse, sollten als verdächtig für ein Rezidiv gelten.
    • Ansonsten sollte ein Rezidiv als unwahrscheinlich angesehen werden.
  • Die Anwendung des IIC führte bei allen Lesern zu einer Sensitivität von 80 %, einer Spezifität von 77-85 %, einem PPV von 73-80 % und einem NPV von 83-85 %.

Fazit:

Dies ist laut den Studienautoren die erste prospektive multizentrische Studie zur Bewertung von PET-Merkmalen bei Verdacht auf rezidivierende BM nach RT, verifiziert durch Histopathologie. Qualitative und quantitative IIC zeigen, dass 18F-Fluciclovin ein leistungsfähiges Diagnoseinstrument ist. Dieser IIC wird gemäss den Autoren dazu beitragen, die diagnostische Leistung von 18F-Fluciclovin-PET in künftigen Studien zu bewerten.

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Phase II study of short course hypofractionated proton beam therapy incorporating 18F-DOPA-PET/MRI for elderly patients with newly diagnosed glioblastoma.

Abstract: 2002: Sujay Vora, Deanna Pafundi, Todd DeWees, et al.

Presenter: Sujay A. Vora MD

Mit 18F-DOPA-PET-gesteuerter, dosiseskalierter, hypofraktionierter Protonenstrahlbehandlung Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität

Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 18F-DOPA (3,4-Dihydroxy-6-[18F]-fluor-L-phenylalanin) ist laut den Studienautoren empfindlich und spezifisch für die Identifizierung von Regionen mit hoher Dichte und biologisch aggressiven Glioblastomen. Bei der Protonenstrahltherapie (PBT) kann mehr gesundes Gewebe geschont werden, was die Lebensqualität dieser Patientengruppe verbessern kann. In dieser Phase-II-Studie wurde untersucht, ob die hypofraktionierte PBT sowohl das Überleben als auch die Lebensqualität der Patienten verbessern kann, da die Krankheit gezielter erfasst werden kann und die PBT dosimetrische Vorteile bietet.

Studienanlage (NCT03778294):

  • In Frage kamen Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom im Alter von ≥65 Jahren ohne Kontraindikationen für 18F-DOPA.
  • Die Zielvolumina wurden durch PET (Tumor/Normalhirn SUV ≥2,0) und MRT-Bereiche mit Kontrastmittelanreicherung einschließlich der Operationshöhle definiert.
  • Die Patienten erhielten eine dosiseskalierte, hypofraktionierte PBT von 35-40 GyE nach PET/MRI über 5-10 Behandlungen mit 10 mm Rand.
  • Die Patienten erhielten gleichzeitig/adjuvant Temozolomid.

Baseline:

  • Zwischen 5/2019 und 6/2021 wurden 43 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 4 Patienten aufgrund von Progression/Versicherungsablehnung vor Beginn der Protokolltherapie ausschieden.
  • Das mediane Alter betrug 70,2 Jahre, und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12,5 Monate.
  • MGMT-Methylierung war bei 13 (33%) vorhanden.
  • Bei 10 (26%) waren die Tumore multifokal und bei 29 (74%) unifokal.

Behandlungsergebnisse:

  • Der primäre Endpunkt wurde mit einem medianen PFS/OS von 6,5/12,9 Monaten für alle Patienten und für MGMT-methylierte Patienten von 11,9/29,8 Monaten erreicht.
  • Die multivariate Analyse ergab, dass Patienten mit unmethyliertem MGMT, ECOG 2 und Patienten, die nur eine Biopsie erhielten, ein schlechteres Überleben hatten.
  • Das PET-Volumen war für das Überleben aussagekräftiger als das MRT-Volumen, wobei das PET-Volumen >26 cm³ eine Hazard Ratio von 3,7 aufwies.
  • Die mediane Zeit bis zur globalen Verschlechterung nach QLC-C30 betrug 6,3 Monate.

Verträglichkeit:

  • Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen des Grades 3 gehörten 1 (3%) Verwirrung, 2 (5%) Müdigkeit und 1 (3%) Krampfanfall.
  • Es gab keine Ereignisse vom Grad 4/5.

Fazit:

Diese Phase-II-Studie mit 18F-DOPA-PET-gesteuerter, dosiseskalierter, hypofraktionierter Protonenstrahlbehandlung für ältere Patienten mit Glioblastom hat laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt hinsichtlich der Verbesserung des Überlebens und der von den Patienten berichteten Lebensqualität im Vergleich zu historischen Kontrollen erreicht.

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A phase II study analyzing pre-operative stereotactic radiosurgery followed by resection for patients with 1-4 brain metastases.

Abstract: 2003: Namita Agrawal, Kevin Shiue, Garrett Jensen et al.

Presenter: Namita Agrawal MD

Dieses Abstract wurde zurückgezogen.

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PD1 inhibition and GITR agonism in combination with fractionated stereotactic radiotherapy for the treatment of recurrent glioblastoma: A phase 2, multi-arm study.

Abstract: 2004: Stephen Bagley, Divij Mathew, Arati Desai, et al.

Presenter: Stephen Joseph Bagley MD, MSCE

Patienten mit neoadjuvanter Immuntherapie vor der Chirurgie eine erhielten hatten mit zusätzlicher neoadjuvante FSRT signifikanten Überlebensvorteil

Es existieren laut den Studienautoren nur wenige Daten zu den immunologischen Auswirkungen der fraktionierten stereotaktischen Strahlentherapie (FSRT) bei Patienten, die mit einer Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) behandelt werden. Um die Auswirkungen der FSRT auf das Immunsystem bei Glioblastom (GBM) zu untersuchen, das refraktär gegenüber ICB mit nur einem Wirkstoff ist, und um die Wirksamkeit der FSRT zusätzlich zur ICB bei dieser Krankheit zu bewerten, haben die Autoren eine Phase-2-Studie mit der Kombination von Retifanlimab (Anti-PD1), INCAGN01876 (GITR-Agonist) und FSRT (8 Gy x 3 Fraktionen) bei Patienten mit rezidivierendem GBM (rGBM) durchgeführt.

Studienanlage (NCT04225039):

  • In die Studie wurden Patienten ohne vorherige Bevacizumab-Behandlung und mit einer Dexamethason-Dosis ≤ 2 mg/Tag aufgenommen.
  • Die Studie umfasste eine einarmige, primäre Wirksamkeitskohorte (Kohorte A), die mit Retifanlimab, INCAGN01876 und FSRT behandelt wurde, und
  • eine zweiarmige neoadjuvante Window-of-Opportunity-Kohorte (Kohorte B) für Patienten, die eine Tumorresektion benötigten.
  • In Kohorte B erhielten die Patienten in Arm B1 Einzeldosen von Retifanlimab/INCAGN01876 plus FSRT vor einer chirurgischen Resektion, und
  • die Patienten in Arm B2 erhielten Einzeldosen von Retifanlimab/INCAGN01876 ohne FSRT vor einer chirurgischen Resektion.
  • Mit Hilfe der Durchflusszytometrie an Tumorgewebe und mononukleären Zellen des peripheren Blutes sowie der Plasmaproteomik wurden die immunologischen Auswirkungen der neoadjuvanten ICB mit bzw. ohne neoadjuvante FSRT untersucht.

Baseline:

  • 32 auswertbare Patienten: Kohorte A, n = 16; Kohorte B, n = 16 (Arm B1, n = 8; Arm B2, n = 8).
  • Mediane Nachbeobachtungszeit: 20 Monate.

Verträglichkeit:

  • Häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse des Grades 3/4: Hirnödem (34 %), Müdigkeit (16 %). Behandlungsergebnisse:

Behandlungsergebnisse:

  • Wirksamkeit in Kohorte A: kein objektives Ansprechen, bestes Ansprechen in Form einer stabilen Erkrankung bei 9/16 Patienten (56%), medianes PFS 3,9 Monate (95% CI 2,1 - 6,2 Monate), medianes OS 9,4 Monate (95% CI 8,2 - 10,6 Monate).
  • Medianes PFS und OS waren in Kohorte B1 (neoadjuvante Immuntherapie + FSRT) signifikant länger als in Kohorte B2 (neoadjuvante Immuntherapie, keine FSRT): PFS 11,7 vs. 2,0 Monate (p = 0,0002), OS 20,1 vs. 9,4 Monate (p = 0,001).
  • Die Reaktionen auf entzündliche Zytokine waren in der Kohorte B1 stärker und nachhaltiger als in der Kohorte B2, bei gleichzeitiger Zunahme der proliferativen T-Zell-Reaktionen.

Fazit:

Die Kombination aus Retifanlimab, INCAGN01876 und FSRT zeigte laut den Studienautoren bei Patienten mit rGBM ohne chirurgische Resektion keine Wirksamkeit. Patienten, die vor der chirurgischen Resektion eine neoadjuvante Immuntherapie erhielten, hatten mit der zusätzlichen neoadjuvanten FSRT jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil sowie eine verstärkte entzündliche und zelluläre Immunantwort. Die neoadjuvante FSRT + ICB rechtfertigt laut den Studienautoren eine weitere Evaluierung bei rGBM.

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Anti-telomerase vaccine in patients with newly diagnosed, unmethylated MGMT glioblastoma: A phase II study.

Abstract: 2005: Antoine Carpentier, Clotilde Verlut, François Ghiringhelli, et al.

Presenter: Antoine Carpentier

UCPVax ist hoch immunogen und bietet eine interessante OS-Rate

Unter diesen Krebsarten weisen Glioblastome (GBM) laut den Studienautoren die höchste Inzidenz von aktivierenden Mutationen innerhalb des TERT-Promotors auf (über 85 % der Patienten). Damit stellt TERT bei GBM ein hochrelevantes Tumorziel dar. UCPvax ist ein therapeutischer Impfstoff, der aus zwei von TERT abgeleiteten CD4-Helferpeptiden in Kombination mit dem Adjuvans Montanid besteht. Die Autoren haben eine Phase-IIa-Studie durchgeführt, um die Immunogenität, Sicherheit und Wirksamkeit von UCPvax bei Patienten mit neu diagnostiziertem GBM zu testen.

Studienanlage (NCT04280848):

  • Die wichtigsten Einschlusskriterien waren:
  • histologisch bestätigtes, nicht mutiertes IDH1-Glioblastom,
  • unmethylierter MGMT-Promotorstatus,
  • vorherige Behandlung mit gleichzeitiger Strahlentherapie und Temozolomid (TMZ),
  • Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥ 70%,
  • Steroide < 10mg/Tag äquivalent Prednison und Lymphozytenzahl ≥ 0,8 x 109/L.
  • Einen Monat nach Abschluss der Bestrahlung/TMZ begannen die Patienten mit UCPvax-Impfungen an den Tagen 1, 8, 15, 29, 36 und 43, danach alle zwei Monate bis zur Tumorprogression, ohne zusätzliche TMZ-Behandlung.
  • Periphere mononukleäre Blutzellen wurden vor der Behandlung, 1 und 2 Monate nach der Behandlung und bei jeder Impfung gesammelt.
  • Der primäre Endpunkt war eine Anti-TERT-spezifische CD4-T-Zell-Antwort, die ex vivo im peripheren Blut mittels IFN-gamma ELISPOT nach 2 Monaten gemessen wurde.

Baseline:

  • Einunddreißig erwachsene Patienten (mittleres Alter 60 Jahre, mittlerer KPS 90 %) wurden in diese Studie aufgenommen.
  • Alle Patienten erhielten mindestens eine Impfung, und die Impfungen wurden im Durchschnitt 4,5 Monate lang verabreicht (Minimum bis Maximum 14).
  • Zu Beginn der Studie hatte nur ein Patient eine bereits vorhandene Anti-TERT-CD4-T-Zell-Reaktion (3 %).

Verträglichkeit:

  • Keine schwere Toxizität (Grad 3-4) war auf die Impfung zurückzuführen.
  • Alle Patienten entwickelten lokale Hautreaktionen (≤ Grad 2),
  • 16 Patienten klagten über vorübergehende Asthenie (≤Grad 2), und
  • 13 Patienten hatten lokale Schmerzen (≤Grad 2).

Behandlungsergebnisse:

  • Nach den Impfungen wurde bei 29/30 Patienten (97 %) eine de novo-Induktion und/oder Verstärkung einer Anti-TERT-Reaktion festgestellt.
  • Eine epitopübergreifende Reaktion gegen andere tumorassoziierte Antigene wurde bei 12/25 Patienten (48 %) festgestellt.
  • In der Intent-to-treat-Population (n=31) lag das PFS bei 8,9 Monaten (95 % KI: 7,6-10,6) und das mediane OS bei 17,9 Monaten (95 % KI: 16-23).
  • Zwei Jahre nach der Diagnose waren noch 26 % der Patienten am Leben.
  • Das OS war bei den Patienten, die eine Epitop-Spread-Reaktion entwickelten, signifikant besser als bei den anderen (19,3 bzw. 15,8 Monate, p=0,03).

Fazit:

UCPVax ist laut den Studienautoren hoch immunogen und bietet eine interessante OS-Rate in dieser Population von Patienten mit schlechter Prognose und unmethyliertem MGMT-GBM. Damit unterstützen die Autoren weitere klinische Studien mit UCPVax bei GBM-Patienten.

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Phase II trial of pembrolizumab in patients with brain metastases.

Abstract: 2006: Priscilla Brastianos, Albert Kim, Anita Giobbie-Hurder, et al.

Presenter: Priscilla Kaliopi Brastianos MD

PD-1-Blockade könnte das Rückgrat der therapeutischen Strategien für eine ausgewählte Gruppe von Patienten mit Hirnmetastasen sein

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass Hirnmetastasen laut den Studienautoren eine Tumormikroumgebung beherbergen, die durch immunsuppressive Phänotypen gekennzeichnet ist, die zur Therapieresistenz beitragen. Eine logische therapeutische Strategie für Hirnmetastasen ist daher die Erprobung immunologischer Strategien, die die T-Zell-Zytotoxizität verstärken.

Studienanlage (NCT02886585):

Diese Studie wurde als offene, einstufige, einarmige klinische Phase-2-Studie konzipiert, in der die intrakranielle Wirksamkeit von Pembrolizumab, einem PD-1-Inhibitor, bei Patienten mit Hirnmetastasen unterschiedlicher Histologie untersucht wurde.

Ziel war es, 58 Patienten zu rekrutieren, um mindestens 52 auswertbare Patienten zu erreichen (d. h., die mindestens eine Dosis Pembrolizumab erhalten haben).

Baselie:

  • Bei den 57 auswertbaren Patienten lag das Durchschnittsalter bei 53 Jahren (Spanne 28-80 Jahre), 81 % waren weiblich.
  • Zu den Tumorhistologien gehörten Brustkrebs (n = 35), nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (n = 7), Melanom (n = 2), kleinzelliger Lungenkrebs (n = 2), Sarkom (n = 2), Ovarialkarzinom (n = 1), Hypophysenkarzinom (n = 1), Hypophysärer neuroendokriner Tumor (n = 1), Adenokarzinom der Speiseröhre (n = 1), Prostata (n = 1), Nierenzellkarzinom (n = 1), neuroendokrines Karzinom (n = 1), unbekanntes Primärtumor (n = 1) und adenozystisches Sinonasenkarzinom (n = 1).
  • Von den Patientinnen mit Brustkrebs waren 16 Patientinnen HER-2-positiv,
  • 17 Patientinnen hatten eine Hormonrezeptor-positive Erkrankung und
  • 11 Patientinnen hatten den dreifach-negativen Subtyp.

Behandlungsergebnisse:

  • Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und erzielte eine intrakranielle Nutzenrate von 42,1 % (90 % Konfidenzintervall [CI]: 31-54 %).
  • Darüber hinaus zeigten sieben Patienten, die entweder an Brustkrebs, Melanom oder Sarkom erkrankt waren, eine dauerhafte intrakranielle Anti-Tumor-Aktivität (> 2 Jahre).
  • Der extrakranielle Nutzen bei Patienten mit auswertbarer extrakranieller Erkrankung gemäß den RECIST 1.1-Kriterien betrug 45% (18/40; 90% CI: 31-59%).
  • Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,0 Monate (90 % KI: 5,5-8,7 Monate).

Verträglichkeit:

  • Toxizitäten des Grades 4, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung zusammenhängen, wurden bei 2 Patienten beobachtet: Hirnödem (n = 2).
  • Dreizehn Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab.

Fazit:

laut den Studienautoren wurde der primäre Endpunkt für den intrakraniellen Nutzen bei Patienten mit Hirnmetastasen mit Pembrolizumab insgesamt erreicht. PD-1-Blockade könnte aufgrund dieser Ergebnisse das Rückgrat der therapeutischen Strategien für eine ausgewählte Gruppe von Patienten mit Hirnmetastasen sein und rechtfertigt eine weitere Untersuchung.

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INB-200 phase I study of gene modified autologous gamma-delta (γδ) T cells in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM) receiving maintenance temozolomide (TMZ).

Abstract: 2007: Mina Lobbous, Trishna Goswami, Lawrence Lamb, et al.

Presenter: Mina Lobbous, MD, MSPH

Verabreichung von CRCT-Gamma-Delta-T-Zellen mit überschaubarer Toxizität und anhaltend ermutigendem Trend im PFS

MHC-unbeschränkte γδ-T-Zellen richten sich laut den Studienautoren gegen NKG2D-Liganden, die auf Tumorzellen hochreguliert sind. Die chemotherapieresistente Zelltherapie DeltEx (CRCT) von IN8bio ist eine neuartige γδ-T-Zelle, die gentechnisch so verändert wurde, dass sie MGMT exprimiert, um eine Resistenz gegen Temozolomid (TMZ) zu vermitteln und eine Kombinationstherapie zu ermöglichen. NCT04165941, eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit von Einzel- und Mehrfachinfusionen autologer CRCT-Zellen, präsentiert aktualisierte Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten.

Studienanlage:

  • Erwachsene, neu diagnostizierte GBM-Patienten mit ausreichender Organfunktion und einem KPS≥70% wurden in die Studie aufgenommen.
  • Durch Apherese gewonnene Zellen wurden über einen während der Operation platzierten Rickham-Katheter infundiert.
  • Die Kohorten (C) 1, 2 und 3 erhalten jeweils 1, 3 bzw. 6 Zelldosen am Tag (D) 1 eines jeden 28-tägigen Erhaltungszyklus. Die Patienten erhalten 1 x 107γδ T-Zellen intratumoral mit 150 mg/m2 TMZ intravenös am Tag (D1) des Erhaltungszyklus und das Standard-Erhaltungsschema von Stupp am Tag (D2-5).

Baseline:

15 Patienten (53% männlich; medianes Alter 69 (Spanne: 21-76); 80% IDH-WT, 66,7% MGMT unmethyliert) wurden in die Studie aufgenommen, von denen 8 behandelt wurden (N=3 in C1, 4 in C2, 1 in C3).

Verträglichkeit:

  • Bei keinem Patienten traten DLTs, Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) oder Neurotoxizität (ICANS) auf.
  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AEs) waren Ereignisse des Grades 1/2, darunter Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Kopfschmerzen, eine verringerte Thrombozytenzahl und Schmerzen an der Einstichstelle, die auf TMZ, Strahlentherapie oder die Erkrankung zurückzuführen waren.
  • Bei einem Probanden traten behandlungsbedingte AEs des Grades 3 auf: Harnwegsinfektion, Dehydratation und Thrombozytopenie.

Behandlungsergebnisse:

  • Drei auswertbare C1-Patienten haben ein PFS von 8,3, 11,9 und 7,4 Monaten und ein OS von 15,6, 17,7 bzw. 9,6 Monaten.
  • Bei C2 wurden vier Patienten behandelt, wobei bei drei auswertbaren Patienten keine DLTs auftraten;
  • zwei sind nach 18,9 und 14,8 Monaten weiterhin progressionsfrei, während ein dritter Patient nach 8,7 Monaten ohne Rückfall an einer Lungenembolie starb.
  • Ein C3-Patient hat 5 von 6 geplanten Dosen ohne DLT abgeschlossen.
  • Die Patientenrekrutierung wird fortgesetzt und voraussichtlich im Jahr 2023 abgeschlossen.

Fazit:

Die Daten zeigen für die einmalige, wiederholte Verabreichung von CRCT-Gamma-Delta-T-Zellen eine überschaubare Toxizität und einen anhaltend ermutigenden Trend im PFS. Eine weitere Bewertung ist laut den Studienautoren rechtfertigt.

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Belzutifan treatment for von Hippel-Lindau (VHL) disease–associated central nervous system (CNS) hemangioblastomas (HBs) in the phase 2 LITESPARK-004 study.

Abstract: 2008: Othon Iliopoulos, Ane Bundsbæk Bøndergaard Iversen, Katy Beckermann, et al.

Presenter: Othon Iliopoulos MD

Belzutifan bewirkte Schrumpfung von mit der VHL-Krankheit assoziierten ZNS-HBs mit oder ohne Zysten

Bei Patienten mit VHL-Krankheit besteht ein Risiko für die Entwicklung von Multiorgantumoren und Zysten, einschließlich HBs im ZNS. Der erste Inhibitor des Hypoxie-induzierbaren Faktors 2α (HIF-2α), Belzutifan, zeigte laut den Studienautoren in der laufenden einarmigen Phase-2-Studie LITESPARK-004 (NCT03401788) eine klinisch bedeutsame Antitumoraktivität bei VHL-assoziierten Nierenzellkarzinomen (RCC) und anderen Neoplasmen. Die Autoren präsentieren aktualisierte Ergebnisse für die Untergruppe der Patienten mit ZNS-HB.

Studienanlage:

  • Erwachsene mit einer VHL-Krankheitsdiagnose auf der Grundlage einer VHL-Keimbahnveränderung, ≥1 messbarem Nierenzellkarzinom, keinem Nierenzellkarzinom > 3 cm oder einem anderen VHL-Tumor, der einen sofortigen chirurgischen Eingriff erfordert, keinem Hinweis auf eine metastasierte Erkrankung, keiner vorherigen systemischen Krebsbehandlung und einem ECOG-PS-Score von 0 oder 1 erhielten Belzutifan 120 mg oral einmal täglich.

Behandlungsergebnisse:

  • Von 61 eingeschlossenen Patienten hatten 50 (82%) ≥1 bei Studienbeginn auswertbare ZNS-HB, und 22 (59%) Patienten hatten sich innerhalb von 4 Jahren vor Beginn der Belzutifan-Behandlung ≥1 ZNS-bezogenen Operationen unterzogen.
  • Zum Stichtag betrug die mediane Nachbeobachtungszeit für Patienten mit ZNS-HB 38,0 Monate (Bereich 36,1-46,1).
  • Die ORR lag bei 44% (n = 22; 95% CI, 30-59; 4 CRs, 18 PRs),
  • die DCR bei 90% (n = 45; 95% CI, 78-97).
  • Die mediane TTR betrug 5,4 Monate (Bereich, 2,3-33,1), und
  • die mediane DOR wurde nicht erreicht (NR; Bereich, 3,7+ bis 38,7+ Monate).
  • Das mediane PFS war NR (95% CI, 38 Monate bis NR).
  • Nach Beginn der Behandlung mit Belzutifan betrug die mediane LGR für alle auswertbaren Patienten -1,6 mm/Jahr (Bereich -7,0 bis 3,1).

Von allen Patienten hatten 25/50 (50 %) ≥1 messbare ZNS-HBs, ausgenommen assoziierte Zysten.

  • Bei diesen Patienten lag die ORR bei 76% (95% CI, 55-91; 1 CR, 18 PR) und
  • die DCR bei 96% (n = 24; 95% CI, 80-100).
  • Die mediane TTR betrug 3,1 Monate (Bereich 2,5-27,8), und
  • die mediane DOR war NR (Bereich 3,7+ bis 38,7+ Monate).
  • Das mediane PFS war NR (95% CI, 36 Monate bis NR).
  • Nach Beginn der Behandlung mit Belzutifan lag die mediane LGR bei -1,1 mm/Jahr (Bereich, -3,9 bis -0,1).

Von allen Patienten unterzogen sich 1/50 (2 %) nach Beginn der Behandlung mit Belzutifan einer ZNS-bezogenen Operation.

Verträglichkeit:

  • Zwei (3 %) Patienten brachen die Behandlung aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse ab.

Fazit:

Nach mehr als dreijähriger Behandlung mit Belzutifan wurde bei Patienten mit ZNS-HB laut den Studienautoren eine konsistente und dauerhafte Antitumoraktivität beobachtet. Dies deckt sich mit den Ergebnissen bei anderen VHL-assoziierten Neoplasien. Die Daten zeigen, dass Belzutifan zu einer Schrumpfung von mit der VHL-Krankheit assoziierten ZNS-HBs mit oder ohne Vorhandensein von Zysten führte.

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POSTER SESSION:

Central Nervous System Tumors

Poster Discussion Session - Central Nervous System Tumors

Pretreatment clinical parameters associated with intracranial progression burden following an initial stereotactic radiosurgery course in a multi-institutional brain metastases cohort.

Abstract: 2013 | Poster Bd #: 370: Christina Huang, Jamiluddin Qazi, Jim Leng, et al.

Presenter: Jamiluddin Qazi

Prä-SRS-Parameter wie polymetastatische Belastung, vorherige Immuntherapie und > 1 BM waren mit einer hoch belastenden ICP nach SRS assoziiert

Die Geschwindigkeit der Hirnmetastasen (BM) zum Zeitpunkt der intrakraniellen Progression (ICP) ist eine wertvolle prognostische Größe, doch die Risikofaktoren vor der SRS für die intrakranielle Progression (ICP) nach der SRS mit hoher Belastung sind laut den Studienautoren nach wie vor schlecht charakterisiert. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass klinische Parameter vor der SRS mit einer späteren hohen Belastung (ICP) verbunden sind, die entweder als ≥5 (ICP5) oder neue/progrediente ≥11 BMs (ICP11) definiert ist.

Studienanlage:

  • Alle Patienten, die von 1/2015-12/2020 an zwei Institutionen eine erste SRS-Behandlung für BMs absolvierten, wurden retrospektiv identifiziert.
  • Patienten mit vorheriger Ganzhirn-Bestrahlungstherapie (WBRT) und/oder BM-Resektion waren teilnahmeberechtigt.
  • Demografische und klinische Parameter wurden erhoben.
  • ICP wurde definiert als jeder radiologische Verdacht auf ein Fortschreiten des Tumors in der Ferne und/oder innerhalb des Feldes gemäß einem multidisziplinären Konsens.

Ergebnisse:

  • Wir identifizierten 1383 Patienten, bei denen die SRS abgeschlossen war, mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Monaten.
  • Die Patienten waren zu 54,8 % weiblich, 45,6 % hatten einen KPS ≥90 und waren im Median 63,4 Jahre alt.
  • Zu den Primärtumoren gehörten nicht-kleinzellige Lungentumore (48,7%), Brusttumore (14,7%) und Melanome (8,5%).
  • 46,9 % hatten zum Zeitpunkt der SRS eine oligometastatische Erkrankung (≤5 metastatische Herde: einschließlich BM), und
  • 53,4 % unterzogen sich einer SRS für > 1 BM.
  • 10,3 % der Patienten hatten sich zuvor einer WBRT und 26,1 % einer chirurgischen Resektion unterzogen.
  • Bei 555 Patienten (40,1 %) trat nach der SRS eine ICP auf, davon hatten 72,6 % 1-4, 11,5 % 5-10 und 15,9 % ≥11 neue/progrediente BMs.
  • Bei den Patienten mit ICP lag die 6-Monats-Freiheit von ICP bei 35,5 % (95 % CI: 31,1-40,5 %)
  • für diejenigen mit 1-4 BMs zum Zeitpunkt der ICP,
  • bei 29,7 % (95 % CI: 20,4-43,3 %) für 5-10 BMs und
  • bei 20,5 % (95 % CI: 13,5-30,1 %) für ≥11 BMs (p = 0,016).
  • Die jeweiligen 12-Monats-OS-Raten betrugen 56,8 % (95 % CI: 52,1-61,9 %), 46,0 % (95 % CI: 35,1-60,1 %) und 38,7 % (95 % CI: 29,4-50,9 %; p < 0,001).
  • Neurologische Symptome zum Zeitpunkt der ICP wurden bei 21,1 % der Patienten mit 1-4 BMs, bei 28,1 % mit 5-10 BMs und bei 50,0 % mit neuen/fortschreitenden ≥11 BMs beobachtet (p < 0,001).
  • Bei der multivariablen Analyse war die bessere Freiheit von hochgradiger ICP mit den folgenden Parametern vor der SRS assoziiert:
    • oligometastatische Belastung (ICP5: HR 0,68, 95% CI: 0,47-0,99;
    • ICP11: 0,59; 95% CI: 0,36-0,97),
    • keine vorherige Immuntherapie (ICP11: HR 0. 57, 95% CI: 0,34-0,57) und
    • ein einzelner BM zum Zeitpunkt der ersten SRS (1 vs. 2 BM, ICP 5: HR 0,51, 95% CI: 0,31-0,82; ICP11: HR 0,45, 95% CI: 0,24-0,84),
  • während die Art des Primärtumors nicht mit ICP5 oder ICP11 assoziiert war.

Fazit:

Prä-SRS-Parameter wie polymetastatische Belastung, vorherige Immuntherapie und > 1 BM waren mit einer hoch belastenden ICP nach SRS assoziiert. Eine hoch belastende ICP entwickelte sich laut den Studienautoren  früher nach Abschluss der SRS und war mit einer höheren Rate an neurologischen Beeinträchtigungen und einem schlechteren OS verbunden.

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A radiomic-based predictive model of lung adenocarcinoma brain metastases and molecular subtypes.

Abstract: 2014 | Poster Bd #: 371: Xiancheng Wu, Maria Velez, Murat Ak, et al.

Presenter: Xiancheng Wu, MD

Mittels eines Radiomics-Ansatzes konnten die Autoren BM aus primären Lungen-CT-Merkmalen vorhersagen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) macht den größten Teil der Hirnmetastasen (BM) bei soliden Krebserkrankungen aus, und es besteht ein dringender Bedarf, Patienten mit hohem BM-Risiko zu identifizieren, die von einer MRT-Überwachung profitieren könnten.

Studienanlage:

  • Die Autoren identifizierten 162 Patienten mit Lungenadenokarzinom (LUAD) mit (N = 66) oder ohne (N = 96) BM, die behandlungsnaive CT-Scans mit einer segmentierbaren Läsion hatten.
  • Der Tumor, die umgebende Mattigkeit und die Nekrose wurden mit Hilfe eines 3D-Slicers segmentiert, um ein interessierendes Volumen für die radiologische Texturanalyse zu schaffen, und 400 Merkmale wurden extrahiert.
  • Zur Auswahl der relevantesten Merkmale wurde die logistische Regressionsmethode LASSO (Least Absolute Shrinkage and Selection Operator) verwendet, und mit der maschinellen Lernmethode XGBoost Classifier wurden Modelle erstellt.
  • Für die Kreuzvalidierung wurden Trainings- und Testsets mit zufälliger Aufteilung verwendet.
  • Die Autoren berichten über die Genauigkeit, Sensitivität, Spezifität und die Fläche unter der Kurve (AUC) für jedes Modell.

Studienergebnisse:

  • Unter den extrahierten Merkmalen, die LASSO für die Entwicklung von BM als am diskriminierendsten erachtete, identifizierten die Autoren mit XGBoost die relevantesten Merkmale, die BM mit 79 % Genauigkeit, 83 % Sensitivität, 72 % Spezifität und 79 % AUC (p= 0,01) in der Gesamtpopulation vorhersagten.
  • Die Hinzunahme von Mattigkeit und Nekrose in das Modell verbesserte die Leistung nicht signifikant.
  • Außerdem unterschied das Modell zwischen metachroner und synchroner BM mit 84 % Genauigkeit, 83 % Sensitivität, 86 % Spezifität und 83 % AUC (p = 0,04).
  • Das Modell war für alle molekularen Subtypen (EGFR- und KRAS-Mutanten) gültig.
  • Wichtig ist für die Autoren, dass das Modell bei Patienten im Frühstadium eine Vorhersagekraft von 92 % Genauigkeit, 96 % Sensitivität, 83 % Spezifität und 95 % AUC hatte (p = 0,0005).
  • Darüber hinaus sagte das Modell ein hohes bzw. niedriges Gesamtüberleben voraus und war BM-spezifisch, da es keine Vorhersage für andere Metastasenorte traf.
  • Darüber hinaus entwickelten die Autoren ein Modell aus den CT-Merkmalen, das KRAS-Mutanten und KRAS-Wildtyp-LUAD mit 77 % Genauigkeit, 73 % Sensitivität, 80 % Spezifität und 80 % AUC korrekt klassifizierte (p= 0,002).

Fazit:

Mittels eines Radiomics-Ansatzes konnten die Autoren BM aus primären Lungen-CT-Merkmalen vorhersagen, auch im Stadium I und II der Erkrankung, synchrone vs. metachrone BM vorhersagen und verschiedene molekulare LUAD-Subtypen unterscheiden. Derzeit validieren die Autoren ihr BM-Vorhersagemodell in einer großen unabhängigen Kohorte und entwickeln Modelle zur Klassifizierung von zielgerichteten molekularen LUAD-BM-Veränderungen anhand von MRT-Scans des Gehirns. Diese Studien werden Patienten identifizieren, die eine MRT-Überwachung im Frühstadium und eine intensivere Überwachung im Spätstadium für BM benötigen.

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Longitudinal single-cell (sc) immune profiling of cerebrospinal fluid (CSF) from melanoma patients (pts) with leptomeningeal disease (LMD) treated with intrathecal (IT) and intravenous (IV) nivolumab (N).

Abstract: 2015 | Poster Bd #: 372: Golnaz Morad, Yitao Yang, Sheila Duncan, et al.

Presenter: Golnaz Morad

Immunmerkmale in der Ausgangssituation können die Ergebnisse der IT-N-Behandlung vorhersagen

LMD ist laut den Studienautoren mit einer extrem schlechten Prognose bei Melanompatienten verbunden, für die es derzeit nur sehr begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt. Hier stellen die Autoren eine Längsschnittanalyse von Immunzellen im Liquor einer Untergruppe von Patienten vor, um die Immunzusammensetzung dieser einzigartigen Mikroumgebung und Merkmale, die mit der Behandlung und den Ergebnissen in Verbindung stehen, besser zu verstehen.

Fazit:

Explorative Sc-Analysen von Liquor-Längsschnittproben von Patienten mit LMD deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Immunmerkmale in der Ausgangssituation die Ergebnisse der IT-N-Behandlung vorhersagen können. Die Analyse weiterer Patienten ist im Gange, um weitere Erkenntnisse zu gewinnen.

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Long-term survival with IDH wildtype glioblastoma: First results from the ETERNITY Brain Tumor Funders’ Collaborative Consortium (EORTC 1419).

Abstract: 2016 | Poster Bd #: 373: Michael Weller, Joerg Felsberg, Dorothee Gramatzki, et al.

Presenter: Michael Weller MD

Progressionsfreiheit ein starker Prädiktor für das Gesamtüberleben bei Langzeitüberlebenden

Nur wenige Patienten überleben ein Glioblastom länger als 5 Jahre. Patienten- und Krankheitsmerkmale, die mit dem Langzeitüberleben in Zusammenhang stehen, sind nach wie vor nur unzureichend definiert.

Studienanlage (NCT03770468):

European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) 1419 (ETERNITY) ist eine Registerstudie, die von der Brain Tumor Funders Collaborative in den USA und von der EORTC Brain Tumor Group unterstützt wird.

An 24 Standorten in Europa, den USA und Australien wurden Patienten mit Glioblastom ermittelt, die mindestens 5 Jahre nach der Diagnose überlebten.

Bei Patienten mit Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)-Wildtyp-Tumoren wurden die prognostischen Faktoren mit der Kaplan-Meier-Methode und dem Cox-Proportional-Hazard-Modell analysiert.

Fazit:

Die Progressionsfreiheit ist laut den Studienautoren ein starker Prädiktor für das Gesamtüberleben bei Langzeitüberlebenden mit Glioblastom. Patienten, die nie einen Rückfall erleiden, haben häufig ein Glioblastom mit unmethyliertem MGMT-Promotor. Diese stellen möglicherweise einen eigenen Subtyp des Glioblastoms dar.

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RANO 2.0: Proposal for an update to the Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) Criteria for high- and low-grade gliomas in adults.

Abstract: 2017 | Poster Bd #: 374: Patrick Wen, Martin Van Den Bent, Gilbert Youssef, et al.

Presenter: Patrick Y. Wen MD

Von der RANO-Arbeitsgruppe vorgeschlagene Änderungen sollen die Beurteilung des Ansprechens in klinischen Gliomstudien verbessern

Die RANO-Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens in der Neuro-Onkologie (Response Assessment in Neuro-Oncology) für hochgradige und niedriggradige Gliome (HGG und LGG) wurden laut den Studienautoren entwickelt, um die Zuverlässigkeit der Beurteilung des Ansprechens in Gliomstudien zu verbessern. Bereits wurde über mehrere Einschränkungen der ursprünglichen RANO-Kriterien berichtet.

Studienanlage:

  • Um die Einschränkungen der ursprünglichen RANO-Kriterien zu beheben, wurde eine große Kohorte von Patienten mit neu diagnostiziertem und rezidiviertem Glioblastom untersucht und die RANO-HGG-Kriterien mit den modifizierten RANO- (mRANO) und den Immuntherapie-RANO-Kriterien (iRANO) verglichen, um die folgenden Aktualisierungsvorschläge (RANO 2.0) zu erstellen.

Fazit:

Die Autoren hoffen, dass diese und andere von der RANO-Arbeitsgruppe vorgeschlagene Änderungen die Beurteilung des Ansprechens in klinischen Gliomstudien verbessern und zur Entwicklung wirksamerer Therapien für Patienten beitragen werden.

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BORTEM-17: A phase IB/II single arm, multicentre study investigating the efficacy of sequential bortezomib and temozolomide in recurrent GBM with unmethylated MGMT promoter—The results of an interim analysis.

Abstract: 2019 | Poster Bd #: 376: Dorota Goplen, Mohummad Aminur Rahman, Petter Brandal, et al.

Presenter: Dorota Goplen

Sequentielle BTZ+TMZ-Therapie ist sicher, durchführbar und wirksam

Patienten mit Tumoren, die über ein funktionsfähiges O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase (MGMT)-DNA-Enzym verfügen, profitieren nur begrenzt von einer Temozolomid-Therapie.

Wie in präklinischen Studien gezeigt wurde, verarmt laut den Studienautoren Bortezomib das MGMT-Enzym und macht den Tumor wieder anfällig für Temozolomid, wenn es nach einem genauen Zeitplan verabreicht wird, wenn das MGMT-Enzym verarmt ist. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass rezidivierende GBM-Patienten mit unmethyliertem MGMT-Promotor einen klinischen Nutzen aus einer sequentiellen Behandlung mit BTZ und TMZ ziehen könnten.

Fazit:

Die sequentielle BTZ+TMZ-Therapie ist sicher, durchführbar und wirksam, wie die vorläufigen Daten zeigen, wenn 70 % der geplanten MGMT-unmethylierten Patienten eingeschlossen wurden. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die Kombination von BTZ und TMZ eine zusätzliche Behandlungslinie mit begrenzter Toxizität für die Gruppe von Patienten mit besonders schlechter Prognose bieten könnte.

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EO2401 (E) peptide immunotherapy + nivolumab (N) +/- bevacizumab (B) in recurrent glioblastoma (GB): EOGBM1-18/ROSALIE.

Abstract: 2020 | Poster Bd #: 377: Wolfgang Wick, Ahmed Idbaih, Maria Vieito, et al.

Presenter: Wolfgang Wick MD

EN +/- B war gut verträglich und führte zu schnellen und dauerhaften Immunreaktionen

EO2401 wurde laut den Studienautoren entwickelt, um bestehende Gedächtnis-T-Zellen zu aktivieren/expandieren, die spezifische Proteinsequenzen von Darmbakterien erkennen, die mit tumorassoziierten Antigenen (TAAs) kreuzreagieren. E enthält drei CD8-HLA-A2-Epitope mit Mimikry zu GB-TAAs (IL13Rα2, BIRC5 und FOXM1) und das CD4-Epitop UCP2.

Studienanlage (NCT04116658):

  • Patienten mit 1. Progression GB erhielten E (300 µg/Peptid, q2w x4 dann q4w) mit N (3 mg/kg q2w) in Kohorten: 1a E x2 EN; 2a/1, 2a/2 und 2b EN ab Beginn; 2c EN x2 Operation EN; 3/1 und 3/2 EN + B (10mg/kg q2w) (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Ergebnisse:

  • Bei 100 behandelten Patienten wurde EN+/-B gut vertragen, wobei sich die E-assoziierten Ereignisse auf lokale Hautreaktionen (45 % der Patienten; 96 % Grad 1/2 und 4 % Grad 3) und N-/B-Tox in Übereinstimmung mit historischen Daten beschränkten.
  • EN induzierte bei 94 % der 35 getesteten Patienten eine Immunreaktion gegen alle drei Nachahmerpräparate (alle Patienten reagierten auf mindestens zwei Nachahmerpräparate), die bereits 2 Wochen nach dem ersten EN nachweisbar war und über 10 Monate anhielt.
  • Eine Kreuzreaktivität gegen humane Peptide wurde in 89 % festgestellt.

Fazit:

EN +/- B war gut verträglich und führte laut den Studienautoren zu schnellen und dauerhaften Immunreaktionen. Die Überlebensdauer von EN entspricht den derzeitigen Standards und eine verzögerte N war für das Ergebnis nicht vorteilhaft. sLDB verlängerte die Dauer der EN und verbesserte die Wirksamkeit und kontinuierliches B plus EN verbesserte die Wirksamkeit weiter. Neo-/adjuvante EN war klinisch machbar. Aktualisierte Daten, einschließlich C3/2 zur Bestätigung von C3/1, sollen am Kongressvorgelegt werden.

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Immune profiling in patients with glioblastoma treated with VT1021 in a phase I/II expansion study.

Abstract: 2021 | Poster Bd #: 378: Jian Chen, Melanie Vincent, David Peereboom, et al.

Presenter: David M. Peereboom, MD

Dauerhafte Reaktion der peripheren Immunzellen auf VT1021 könnte mit besseren klinischen Ergebnissen bei rGBM-Patienten verbunden sein

Das zyklische Peptid VT1021 wurde in einer klinischen Studie der Phase I/II bei soliden Tumoren (NCT03364400) getestet und in eine klinische Studie der Phase II/III bei Glioblastomen (NCT03970447) überführt. VT1021 hat in einer Phase-I/II-Expansionsstudie als Einzelwirkstoff laut den Studienautoren eine vielversprechende klinische Aktivität gegen rezidivierende Glioblastome (rGBM) gezeigt.

  • Von 22 auswertbaren Probanden mit rGBM hatten 3 ein vollständiges Ansprechen (CR), 1 ein teilweises Ansprechen (PR) und 6 eine stabile Erkrankung (SD) mit einer durchschnittlichen Studiendauer von über 120 Tagen.
  • Ein Proband wird seit über 900 Tagen mit VT1021 behandelt und hat keine messbare Läsion mehr. Die Gesamtkrankheitskontrollrate (DCR) betrug 45 %.

Die Autoren haben versucht, die peripheren Immunzellprofile als Reaktion auf VT1021 zu untersuchen und den Zusammenhang zwischen diesen Profilen und dem klinischen Ansprechen bei rGBM-Patienten zu erforschen.

Studienanlage:

  • In der Phase-I/II-Expansionsstudie erhielten 22 auswertbare rGBM-Patienten VT1021 in einer Dosis von 11,8 mg/kg (zweimal pro Woche intravenös) bis zum Fortschreiten der Krankheit.
  • Von allen auswertbaren Probanden wurden periphere Blutproben entnommen; die Immunzellprofile wurden mittels Durchflusszytometrie analysiert.

Ergebnisse:

  • Die Immunprofile nach der Behandlung mit VT1021 an Tag 1 unterschieden sich bei den rGBM-Patienten nicht signifikant, unabhängig vom Ansprechen.
  • Interessanterweise zeigte unsere Analyse der Immunprofile nach der Langzeitbehandlung mit VT1021 (Tag 53) vorteilhafte und anhaltende Veränderungen bei drei Parametern der zytotoxischen T-Zellen (CTL) und PD-L1+ MDSCs, die mit dem Ansprechen korrelierten.
  • Insbesondere zeigten CR/PR-Patienten am Tag 53 der VT1021-Behandlung einen 20%igen Anstieg der gesamten CTLs (Prä 33,79% vs. 6h 40,42%),
  • einen 66%igen Anstieg der proliferierenden CTLs (Prä 1,37% vs. 6h 2,28%) und
  • einen 63%igen Anstieg des CTL/Treg-Verhältnisses (Prä 7,85 vs. 6h 12,81).
  • Im Gegensatz dazu wiesen SD- und PD-Probanden keine Veränderung bzw. Abnahme dieser drei CTL-Parameter auf.
  • Die Autoren beobachteten auch, dass bei CR/PR-Patienten nach der Behandlung mit VT1021 ein nachhaltiger Rückgang der PD-L1+ MDSCs zu verzeichnen war (Tag 1 Pre 95,96% vs. Tag 53 Pre 92,66% und Tag 53 6hr 88,06%).
  • Umgekehrt wurde der anhaltende Rückgang der PD-L1+ MDSCs nach der Behandlung mit VT1021 bei den SD- und PD-Patienten nicht beobachtet.

Fazit:

Die Autoren berichten, dass die dauerhafte Reaktion der peripheren Immunzellen auf VT1021 mit besseren klinischen Ergebnissen bei rGBM-Patienten verbunden sein könnte. Diese Ergebnisse stimmen laut den Studienautoren überein mit der Wirkungsweise von TSP-1 zur Umprogrammierung des TME durch Stimulierung der Immun- und Entzündungszellfunktionen. Trotz Einschränkungen liefern die Ergebnisse ein Signal und rechtfertigen eine weitere Analyse dieser Parameter in der laufenden Phase II/III-Studie.

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Ombipepimut dosing emulsion (ODE) + bevacizumab (bev) vs bev alone in patients (pts) with recurrent or progressive glioblastoma (rGBM).

Abstract: 2022 | Poster Bd #: 379: Samuel Goldlust, Jong Hee Chang, Yoshitaka Narita, et al.

Presenter: Samuel Aaron Goldlust, MD

Nutzen von ODE + bev über verschiedene Endpunkte hinweg konsistent

ODE ist laut den Studienautoren ein Krebsimpfstoff, der vom Wilms-Tumor 1 abgeleitet ist und WIZARD war eine randomisierte, adaptive Phase-3-Studie zur Prüfung von ODE + bev gegenüber bev bei Patienten mit rGBM (NCT03149003). Die Patienten wurden vor der Randomisierung anhand des KPS [60 oder 70] bzw. [80 bis 100] und des Ausmaßes der Resektion bei Erstdiagnose stratifiziert. Patienten mit niedrigem KPS (z. B. 60) sind in klinischen Studien generell unterrepräsentiert.

Studienanlage:

Patienten ≥18 Jahre mit GBM beim ersten Rezidiv wurden in die Studie aufgenommen.

Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Endpunkt; der wichtigste sekundäre Endpunkt war die 12-Monats-OS-Rate.

Baseline:

  • Es wurden 217 Patienten 1:1 randomisiert; 109 zu ODE + bev und 108 zu bev.
  • Das OS wurde nach 185 Ereignissen mit einem medianen Follow-up von 31,8 Monaten (mo) analysiert.
  • Bei Studienbeginn waren die Patienten im Median 60 Jahre alt, 45,2 % gaben an, Kortikosteroide zu verwenden,
  • 29 % hatten einen KPS von 60 oder 70, 7,8 % hatten Tumore mit IDH1- oder 2-Mutationen, und das mediane Tumorvolumen betrug 10.532 mm3.
  • Die Ausgangscharakteristika zwischen den Behandlungsarmen waren in den ITT- und KPS-Untergruppen ausgeglichen.

Behandlungsergebnisse:

  • Patienten mit einem KPS von 60 oder 70 benötigten mehr Kortikosteroide, hatten schlechtere NANO-Scores und eine größere Tumorlast als Patienten mit einem KPS von 80-100.
  • Der primäre Endpunkt der Studie, das Überleben nach ITT, wurde nicht erreicht (ODE + bev: 10,2 Monate gegenüber bev: 9,4 Monate, 1-seitiger p-Wert: 0,2159).
  • Bei Patienten mit einem KPS von 60 oder 70 war das OS unter ODE + bev länger (8,2 vs. 6,3 Monate, 45%ige Verringerung des Sterberisikos, 1-seitiger p-Wert: 0,0119).

Verträglichkeit:

  • Eine Reaktion an der Injektionsstelle vom Grad 1 oder 2 war die häufigste TEAE in der ODE + bev-Gruppe.
  • Es wurde kein klinisch signifikanter Unterschied in der Sicherheit zwischen den KPS-Untergruppen festgestellt.

Fazit:

Die Daten bei Patienten mit einem KPS von 60 oder 70 deuten auf einen Nutzen von ODE + bev hin, der über verschiedene Endpunkte hinweg konsistent ist und eine weitere Validierung rechtfertigt.

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Final analysis of 2-THE-TOP: A phase 2 study of TTFields (Optune) plus pembrolizumab plus maintenance temozolomide (TMZ) in patients with newly diagnosed glioblastoma.

Abstract: 2024 | Poster Bd #: 381: David Tran, Ashley Ghiaseddin, Dongjiang Chen, Son Le

Presenter: David D. Tran, MD, PhD

Multiomics-Analysen bestätigten robuste in situ immunisierende Eigenschaft von TTFields mit Synergie mit Pembrolizumab

TTF-Felder induzieren laut den Studienautoren die Anti-Tumor-Immunität über die gleichzeitige Aktivierung von Typ-1-Interferon (T1IFN)-Signalwegen der STING- und AIM2-Inflammasome und den immunogenen Zelltod. Somit könnten mit TTFields behandelte GBM-Zellen eine vollständige In-situ-Vakzinierungsplattform darstellen und in Synergie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren das Überleben von GBM-Patienten verlängern.

Studienanlage (NCT03405792):

  • Die Autoren nahmen 26 neu diagnostizierte GBM-Patienten in eine Pilotstudie der Phase 2 auf, in der TTFields, Pembrolizumab und Erhaltungstemozolomid (TMZ) kombiniert wurden.
  • Um die immunologischen Wirkungen von TTFields von denen von Pembrolizumab zu unterscheiden, wurde TTFields mit Zyklus 1 von TMZ und Pembrolizumab (200 mg IV alle 3 Wochen) mit Zyklus 2 von TMZ begonnen.
  • Primäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu fallgleichen Kontrollen, die in der EF-14-Studie nur mit TTFields plus TMZ behandelt wurden.
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben (OS), die Toxizität sowie die Signatur und der Mechanismus des Ansprechens durch Multiomics-Analysen von PBMCs und Tumoren.

Behandlungsergebnisse:

  • Das mediane Alter betrug 60,5 Jahre. Vierzehn (54 %) hatten nur eine Biopsie oder eine Teilresektion.
  • Neunzehn (73 %) hatten unmethyliertes MGMT und 3 (11,5 %) hatten eine IDH-Mutation.
  • Das mediane PFS betrug 12,0 Monate gegenüber 5,8 Monaten in einer fallgleichen Kontrollkohorte von 26 Patienten (HR = 0,466; 95% CI: 0,234-0,936; Log Rank P = 0,007).
  • Das Zwölfmonats-PFS betrug 50,0 % gegenüber 28,2 % bei den Kontrollen; P = 0,058.
  • Das mediane OS betrug 24,8 Monate gegenüber 14,7 Monaten bei den Kontrollen (HR = 0,388; 95% CI: 0,194-0,775; P = 0,039).
  • Das Zwei-Jahres-OS betrug 52,4 % gegenüber 12,0 % bei den Kontrollen; P = 0,004. Sechs von 15 (40 %).
  • Patienten mit messbarer Erkrankung erreichten ein teilweises bis vollständiges Ansprechen.
  • In einer Cox-Regressionsanalyse, bei der die wichtigsten prognostischen Faktoren berücksichtigt wurden, erreichte der P-Wert 0,0317 für das PFS und 0,0074 für das OS.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Thrombosen, Krampfanfälle und Stoffwechselstörungen bei 4 (15%), 3 (11,5%) bzw. 2 (7,7%) Patienten.

Molekulare Analysen:

  • Molekulare Analysen vor der Zugabe von Pembrolizumab bestätigten eine robuste T-Zell-Aktivierung durch TTFields über den T1IFN-Weg, was durch eine hohe Korrelation zwischen der klonalen TCRab-Expansion und T1IFN-reaktiven plasmazytoiden dendritischen Zellen (Spearman-Koeffizient = -0,8; P = 0,014) belegt wurde, und definierten eine T-Zell-basierte Gensignatur der TTFields-Effekte.
  • Die Fähigkeit der am stärksten expandierten TCRab-Klone, sich an die sich ständig verändernde Tumormikroumgebung anzupassen, indem sie zwei Monate nach der Zugabe von Pembrolizumab ein erfolgreiches klonales Switching vollziehen, sagte in einem Cox-HR-Fit-Modell für das OS mit einer Konkordanzrate von 0,876 (Log Rank P = 0,031) das Ansprechen auf die Dreifachkombination voraus.

Fazit:

Die Dreifachkombination war laut den Studienautoren gut verträglich und zeigte eine vielversprechende Wirksamkeit bei neu diagnostiziertem GBM. Multiomics-Analysen bestätigten die robuste in situ immunisierende Eigenschaft von TTFields mit Synergie mit Pembrolizumab. Sie identifizierten potenzielle Signaturen des Ansprechens auf TTFields und die Dreifachkombination. Die korrelative Analyse wird aktualisiert.

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A randomised phase II multicentre study of ipilimumab with temozolomide vs temozolomide alone after surgery and chemoradiotherapy in patients with recently diagnosed glioblastoma: Ipi-Glio.

Abstract: LBA2023 | Poster Bd #: 380: Paul Mulholland, Nicholas Brown, Catherine McBain, et al.

Presenter: Paul James Mulholland PhD, MBBS

Keine Verbesserung des PFS oder OS durch die zusätzliche Gabe von Ipilimumab

Die mediane Überlebenszeit von Patienten mit Glioblastom beträgt laut den Studienautoren weniger als ein Jahr. Die Standardbehandlung besteht aus einer chirurgischen Entfernung des Tumors, wenn dies möglich ist, gefolgt von einer Chemoradiotherapie mit Temozolomid (TMZ). Ziel dieser klinischen Studie ist es, zu untersuchen, ob die Zugabe des CTLA-4-Immun-Checkpoint-Inhibitors Ipilimumab (IPI) das Überleben verbessert.

Studienanlage (ISRCTN84434175):

  • Ipi-Glio ist eine akademische, offene, stratifizierte, randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zu IPI + TMZ (Arm A) im Vergleich zu TMZ allein (Arm B) nach Operation und radikaler Strahlentherapie mit begleitendem Temozolomid bei Patienten mit kürzlich diagnostiziertem de-novo-Glioblastom.
  • Nach Abschluss der ChemoRT wurden die Patienten im Verhältnis 2:1 Arm A:B randomisiert, wobei eine Stratifizierung nach dem Ausmaß der Operation und der MGMT-Promotor-Methylierung erfolgte.
  • IPI 3mg/kg wurde q3/52 für 4 Zyklen verabreicht, und TMZ 150-200mg/m2 Tage 1-5 q4/52 für 6 Zyklen.

Baseline:

  • 119 Patienten wurden zwischen Januar 2019 und April 2021 an sieben Zentren im Vereinigten Königreich nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, 79 in Arm A und 40 in Arm B.
  • Patientencharakteristika (Arm A vs. B): medianes Alter 53 vs. 48 Jahre; männliches Geschlecht 70% vs. 65%;
  • ECOG PS0 70 vs. 70%, PS1 30 vs. 30%;
  • MGMT-Promotor-Methylierung 39% vs. 40%; IDH-Mutation 11% vs. 10%;
  • chirurgische Brutto-Totalresektion 61% vs. 60%.

Behandlungsergebnisse:

  • PFS (Arm A vs B): medianes PFS 10,9 Monate (m) vs 12,5mo,
  • HR 1,252 (60%CI 1,01-1,54, p=0,369);
  • 18m PFS 22% (60%CI 17-27%) vs 43% (34-51%).
  • Gesamtüberleben (Arm A vs. B): medianes OS 22,7 vs. 26,4 Monate,
  • HR 1,223 (60% CI 0,986-1,516, p=0,431);
  • 18-Monats-OS 53% (60%CI 48-58%) vs. 64% (56-70%).

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse (AE) nach CTCAE-Grad (Arm A vs. B): insgesamt 1058 gemeldete AEs vs. 329;
  • Anzahl der gemeldeten AEs pro Patient: durchschnittlich 13,5 (SD 10,1) vs. durchschnittlich 8,2 (SD 7,3).

Fazit:

Es wurde keine Verbesserung des PFS oder OS durch die zusätzliche Gabe von Ipilimumab zu Temozolomid beobachtet. Weitere Untersuchungen dieses Behandlungsschemas in dieser Situation sind nicht gerechtfertigt.

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Clinical Science Symposium: Are Big Data Smart Enough to Answer Questions in Central Nervous System Tumors?

Clinical and analytical validation of a targeted gene expression biomarker predicting meningioma outcomes and radiotherapy responses.

Abstract: 2009:

Presenter: William Cheng Chen MD

Gezielter Genexpressions-Biomarker verbessert die Unterscheidung der Ergebnisse von Meningeomen im Vergleich zu aktuellen Klassifikationssystemen und sagt das Ansprechen auf eine postoperative Strahlentherapie voraus

Die Autoren berichten über die multizentrische klinische und analytische Validierung eines Genexpressions-Biomarkers anhand von 1856 retrospektiven und prospektiven Meningeomen aus 12 Einrichtungen auf 3 Kontinenten. Ihre Ergebnisse zeigen, dass der Genexpressions-Biomarker im Vergleich zu anderen Klassifikationssystemen zusätzliche Informationen über die Ergebnisse von Meningeomen liefert, einschließlich der Vorhersage des Ansprechens auf eine Strahlentherapie.

Fazit:

Ein gezielter Genexpressions-Biomarker verbessert laut den Studienautoren die Unterscheidung der Ergebnisse von Meningeomen im Vergleich zu aktuellen Klassifikationssystemen und sagt das Ansprechen auf eine postoperative Strahlentherapie voraus.

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Prognostic evaluation of surgical re-resection for recurrent glioblastoma using the novel RANO classification for extent of resection: A report of the RANO resect group.

Abstract: 2010:

Presenter: Philipp Karschnia MD

RANO-Resekt-Klassifikation kann dazu dienen, Patienten entsprechend zu stratifizieren

Die klinischen Auswirkungen einer erneuten Resektion bei rezidivierendem Glioblastom sind laut den Studienautoren umstritten. Die Rolle des postoperativen Tumorvolumens ist unklar, da das bewusste Zurücklassen bestimmter Tumormengen ethisch nicht gerechtfertigt. Zuvor wurde ein chirurgisches Klassifizierungssystem zur Stratifizierung auf der Grundlage des kontrastmittelverstärkten Resttumors (CE) vorgeschlagen: RANO-Klasse 1 wurde als "supramaximale CE-Resektion" (einschließlich Entfernung von Nicht-CE-Tumoren) definiert, Klasse 2 als "maximale CE-Resektion", Klasse 3 als "submaximale CE-Resektion" und Klasse 4 als "Biopsie". Das Ziel der Autoren war es, (I) die prognostische Rolle des Ausmaßes der Re-Resektion anhand dieser Klassifizierung zu untersuchen und (II) klinische Faktoren zu definieren, die die Auswirkungen der Re-Resektion verstärken.

Fazit:

Das Ausmaß der Resektion eines rezidivierten Glioblastoms, gemessen am CE-Resttumor, hat laut den Studienautoren einen hohen prognostischen Wert. Die RANO-Resekt-Klassifikation kann dazu dienen, Patienten entsprechend zu stratifizieren. Die Chemotherapie kann die prognostischen Assoziationen der Resektion positiv beeinflussen. Bei der Resektion von Nicht-CE-Tumoren werden vonn den Autoren intraoperative Mapping-Strategien empfohlen, um das Risiko von postoperativen Defiziten zu minimieren.

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A genomic score to predict local control among patients with brain metastases managed with radiation.

Abstract: 2011:

Presenter: Nayan Lamba MD, BA

Brain-RPS mit Potenzial, klinische Studien zu erleichtern, die auf eine genomische Personalisierung der Strahlenbehandlung bei Patienten mit BrM abzielen

Klinische Prädiktoren für ein lokales Rezidiv nach einer Bestrahlung bei Patienten mit Hirnmetastasen (BrM) haben laut den Studienautoren nur eine begrenzte Aussagekraft. Darum werden Bestrahlungsdosen und Fraktionierungsschemata nach einem "One-size-fits-all"-Ansatz verabreicht. Die Autoren haben versucht, eine DNA-basierte Signatur für die Wirksamkeit der Bestrahlung bei Patienten mit Hirnmetastasen zu entwickeln und dabei leicht testbare Gene zu verwenden, um Subpopulationen mit einem höheren bzw. niedrigeren Rezidivrisiko zu identifizieren.

Fazit:

Die Autoren haben einen genomischen Score entwickelt, der von einer extrakraniellen oder intrakraniellen Stelle aus berechnet werden kann, um das lokale Rezidivrisiko nach einer hirngerichteten Bestrahlung zu quantifizieren. Frühere Versuche, eine auf Biomarkern basierende Signatur der Strahlenreaktion zu entwickeln, waren nicht BrM-spezifisch und stützten sich laut den Studienautoren in erster Linie auf RNA-basierte Messungen der Strahlensensitivität, was ihren Nutzen in der klinischen Praxis einschränkt. Im Falle einer Validierung hat Brain-RPS das Potenzial, klinische Studien zu erleichtern, die auf eine genomische Personalisierung der Strahlenbehandlung bei Patienten mit BrM abzielen.

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External validation and nomogram for risk factors of CNS metastasis in patients with clinically localized melanoma.

Abstract: 2012:

Presenter: Merve Hasanov MD

Validiertes Nomogramm, das Primärtumorort, Melanomsubtyp, BT und MR einschließt, kann Risiko von ZNS-Metastasen bei CLM vorhersagen

Die Überwachung auf ZNS-Metastasen wird laut den Studienautoren bei CLM nicht routinemäßig durchgeführt, da es keine evidenzbasierten Richtlinien gibt. In einer Studie an einer einzigen Einrichtung (MD Anderson Cancer Center; MDA) haben die Autoren bereits über Faktoren berichtet, die mit ZNS-Metastasen bei CLM assoziiert sind. Eine externe Validierung der Prädiktoren ist jedoch erforderlich, um evidenzbasierte Überwachungsstrategien zu entwickeln.

Fazit:

Ein validiertes Nomogramm, das Primärtumorort, Melanomsubtyp, BT und MR einschließt, kann laut den Studienautoren das Risiko von ZNS-Metastasen bei CLM vorhersagen. Dieses Nomogramm/Risikorechner wird gemäss den Autoren dazu beitragen, CLM-Patienten hinsichtlich des ZNS-Met-Risikos zu stratifizieren und die Entwicklung personalisierter ZNS-Überwachungsstrategien zu erleichtern.

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Oral Abstract Session - Central Nervous System Tumors (Kopie)

„Practice Changing“-Resultate in der Neuroonkologie

Videobericht von Univ.-Prof. Dr. Matthias Preusser

Klinische Abteilung für Onkologie
Universitätsklinik für Innere Medizin I
Medizinische Universität Wien

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