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  • The Dr. Bernard Fisher Memorial Annual Clinical Science Symposium Supported by the Breast Cancer Research Foundation - Harnessing the Breast Cancer Immune Response
  • Oral Abstract Session - Local/Regional/Adjuvant
  • Poster Discussion Session - Local/Regional/Adjuvant
  • Rapid Abstract Session
  • Oral Abstract Session - Metastatic
  • Poster Discussion Session - Metastatic
  • Interviews und Roundtable Brustkrebs Deutschland e.v.

The Dr. Bernard Fisher Memorial Annual Clinical Science Symposium Supported by the Breast Cancer Research Foundation: Harnessing the Breast Cancer Immune Response

Characterization of the immune microenvironment in matched primary and metastatic breast cancer lesions from the AURORA study: BIG 14-01.

Abstract: 1009:

Presenter: Florentine Hilbers PhD

Multi-omics-Charakterisierung der Krebsimmunantwort bei MBC

Der Nutzen einer Immuntherapie beim metastasierten Brustkrebs (MBC) ist auf den dreifach negativen Brustkrebs und PD-L1-Expression in der Tumorprobe beschränkt. Eine Multi-omics-Charakterisierung der Krebsimmunantwort bei MBC könnte laut den Studienautoren neue Erkenntnisse über die Mechanismen liefern, die dem Versagen der Immunantwort zugrunde liegen.

Studienanlage:

  • In das AURORA-Programm (NCT02102165) wurden Patienten mit MBC aufgenommen, die höchstens eine Behandlungslinie im metastasierten Stadium erhalten hatten.
  • Die RNA-Sequenzierung wurde an primären und metastasierten Läsionen durchgeführt.
  • Stromale tumorinfiltrierende Lymphozyten (sTIL) wurden gemäß den Empfehlungen der International Immuno-Oncology Biomarker Working Group for Breast Cancer bewertet.
  • Die Analyse der T-Zell- und B-Zell-Rezeptoren (TCR und BCR) wurde mit MiXCR durchgeführt.
  • Die Dekonvolution von Massen-RNA-Sequenzierungsdaten wurde mit xCell durchgeführt.
  • Es wurden ImmuneScore-normierte Relative Abundanz-Metastasen/Primär-Verhältnisse (RAR) von Immunzelltypen berechnet.

Studienergebnisse:

  • Wie von den Autoren erwartet, nahmen die sTILs von der primären zur metastatischen Läsion ab.
  • Allerdings wiesen 9 % der metastasierten Läsionen immer noch 20 % sTILs auf.
  • Für 204 Patienten lagen übereinstimmende RNA-Expressionsdaten vor.
  • Die relative Häufigkeit von Makrophagen (RAR 3,3, p<0,001) und Th1-Zellen (RAR 1,5, p<0,001) war in den Metastasen erhöht,
  • während Treg-Zellen (RAR 0,12, p<0,001), CD8+ T-Zellen (RAR 0,32, p<0,001) und B-Zellen (RAR 0,32, p<0,001) am stärksten abnahmen.
  • Metastasen mit 20% sTILs hatten mehr Treg-Zellen (p<0,001) und B-Zellen (p<0,001) im Vergleich zu Metastasen mit niedrigen sTILs, die mehr Th1-Zellen (p<0,001), Mastzellen (p<0,001) und NKT-Zellen (p<0,001) hatten.
  • De-novo-Metastasen und synchrone Primärproben wiesen mehr BCR- (p<0,001) und TCR- (p<0,001) Klone auf als nicht-de-novo-metastatische Krebsarten.

Fazit:

Der sTIL-Anteil nahm laut den Studienautoren vom Primärtumor bis zur metastatischen Läsion ab. Metastatische Läsionen mit vielen sTILs (⪰20%) waren angereichert mit die Immunantwort unterdrückenden regulatorischen T-Zellen.

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Association of tumor infiltrating lymphocyte quantity with survival in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving microtubule-targeting agents: Post hoc analysis CALGB 40502 (Alliance).

Abstract: 1010:

Presenter: Daniel G. Stover MD

sTILs mit dem PFS und dem OS bei chemotherapeutisch behandeltem MBC assoziiert

CALGB (Alliance) 40502 war eine randomisierte Phase-3-Studie mit 799 MBC-Patienten, die eine Erstlinien-Chemotherapie erhielten und Paclitaxel, nab-Paclitaxel oder Ixabepilon mit oder ohne Bevacizumab verglichen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass die Anzahl der sTILs mit dem Behandlungsergebnis bei MBC assoziiert ist.

Studienanlage (NCT00785291):

  • 582 eingereichte Hämatoxylin- und Eosin-Präparate von 443 Patienten wurden gemäß den Methoden der International TILs Working Group auf sTILs untersucht.
  • Die Analyse der sTILs basierte auf dem letzten verfügbaren Gewebe, wobei 161/443 (36,3 %) rezidivierendes/met-Gewebe aufwiesen.
  • Unter Verwendung der vorgegebenen Schwellenwerte von <5% (niedrig) bzw. ≥5% (hoch) für die sTIL-Verteilung im Met-Setting wurden die Assoziationen zwischen niedrigen/hohen sTILs oder als kontinuierliche Variable mit den Ausgangsmerkmalen und dem Ergebnis bewertet.

Studienergebnisse:

  • Hohe sTILs traten häufiger bei Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-negativer Erkrankung auf (64% HRneg vs. 34% HRpos, p<0,001), wobei kein signifikanter Zusammenhang mit dem Behandlungsarm, dem Alter, dem Menopausenstatus, der Rasse/Ethnizität oder dem Body-Mass-Index (BMI) bestand.
  • Bei allen auswertbaren Objektträgern waren die mittleren sTILs bei Primärtumoren höher als bei Met-Tumoren (mittlere 13,3% bei Primärtumoren gegenüber 8,4% bei Met-Tumoren, p=3e-4).
  • Bei den nicht an den Lymphknoten gelegenen Met-Stellen reichten die sTILs von 1,3% (Knochen) bis 9,5% (Lunge).
  • Bei 100 Patienten mit gepaarten Primär- und Met-Präparaten wies das Primärpräparat signifikant mehr sTILs auf (10,5% vs. 7,7%, p=0,008).
  • Für das primäre Ziel war das Cox-Proportional-Hazard-Modell für niedrige vs. hohe sTILs signifikant mit einem schlechteren PFS (HR 1,34; 95% CI 1,1-1,63, p=0,004) und OS (HR 1,32; 95% CI 1,07-1,63, p=0,009) verbunden, wenn für den Behandlungsarm kontrolliert wurde.
  • Bei Kontrolle sowohl für den Behandlungsarm als auch für den HR-Status zeigte die Assoziation von sTILs niedrig vs. hoch ähnliche Trends, erreichte aber keine statistische Signifikanz für PFS (HR 1,2; 95% CI 0,97-1,47, p=0,09) oder OS (HR 1,14; 95% CI 0,91-1,43, p=0,2).
  • Es gab keine signifikante Wechselwirkung zwischen sTILs und Chemotherapie-Arm (alle p-Wechselwirkungen >0,05).

Fazit:

Die durch sTILs gemessene Immunaktivierung ist bei Met-Tumoren laut den Studienautoren deutlich geringer als bei primärem Brustkrebs und variiert je nach Met-Stelle. In dieser Studie waren sTILs mit dem PFS und dem OS bei chemotherapeutisch behandeltem MBC assoziiert. Es lag eine Tendenz zu einem unabhängigen Wert vor, bereinigt um andere prognostische Merkmale.

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RNA expression levels from peripheral immune cells, a minimally invasive liquid biopsy source to predict response to therapy, survival and immune-related adverse events in patients with triple negative breast cancer enrolled in the GeparNuevo trial

Abstract: 1011:

Presenter: Hanna Huebner, PhD

Peripherer Immunphänotyp für das Ansprechen auf die Behandlung und das Überleben wichtig

Die Auswirkungen der Immun-Checkpoint-Therapie auf die Mikroumgebung des Tumors sind gut beschrieben. Über das zirkulierende Immunrepertoire und seinen Zusammenhang mit dem Behandlungsergebnis ist laut den Studienautoren wenig bekannt. Sie untersuchten den RNA-Phänotyp der peripheren Immunzellen vor und während der Behandlung von Patienten, die an der GeparNuevo-Studie teilgenommen haben (Loibl S et al. Annals Oncol 2022).

Studienanlage (NCT02685059):

  • Die GeparNuevo-Studie untersuchte das Ergebnis nach neoadjuvanter nabP-EC-Chemotherapie in Kombination mit dem Anti-PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor Durvalumab im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit nicht metastasiertem dreifach negativem Brustkrebs.
  • Blut wurde vor der Therapie (Baseline), nach dem Fenster, vor Epirubicin/Cyclophosphamid und am Ende der Behandlung entnommen.
  • Die RNA aus den zirkulierenden Leukozyten von 117 Patientinnen wurde extrahiert und mit einem speziellen NanoString nCounter CodeSet analysiert.
  • Die Expression von 290 immunbezogenen Genen wurde quantifiziert.
  • Die Assoziation der RNA-Expression und der Signaturen mit Ergebnisparametern wie pathologisches vollständiges Ansprechen (pCR), fernes krankheitsfreies Überleben (DDFS), invasives krankheitsfreies Überleben (iDFS), Gesamtüberleben (OS) und immunbezogene unerwünschte Ereignisse (irAEs) wurden untersucht.

Studienergebnisse:

  • Die Werte für Immunzellen, die Makrophagen und Neutrophile repräsentieren, nahmen während der Behandlung signifikant zu, während die Werte für B-Zellen, T- und Th1-Zellen unabhängig vom Behandlungsarm abnahmen (p < 0,0001).
  • Die multivariate logistische bzw. multivariate Cox-Regressionsanalyse ergab einen signifikanten Zusammenhang zwischen der DPP4- und MYC-Genexpression in der Ausgangssituation und der pCR, DDFS, iDFS und OS der Patienten.
  • Die mRNA-Expressionen von CDK2, F5 und HLA-DR waren mit dem Auftreten von irAEs assoziiert.
  • Der Signatur-Score für den nicht-kanonischen NF-kB-Signalweg TNFR2, der für seine schützende Wirkung bekannt ist, war in der Durvalumab-Gruppe invers mit irAEs assoziiert (OR = 0,454, 95% CI 0,231-0,892, p = 0,0220).
  • Mehrere immunbezogene Signaturen bei Studienbeginn waren mit der Tumormutationslast assoziiert.

Fazit:

Die Studie zeigt laut den Studienautoren, wie wichtig der periphere Immunphänotyp für das Ansprechen auf die Behandlung und das Überleben ist. Dieser Zusammenhang zwischen den RNA-Expressionsniveaus zirkulierender Immunzellen und dem Behandlungserfolg scheint ihrer Ansicht nach nicht nur für Patienten relevant zu sein, die eine Immun-Checkpoint-Therapie erhalten, sondern auch für Patienten, die nur eine Standard-Chemotherapie erhalten.

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BRACELET-1 (PrE0113): Inducing an inflammatory phenotype in metastatic HR+/HER2- breast cancer with the oncolytic reovirus pelareorep in combination with paclitaxel and avelumab.

Abstract: 1012:

Presenter: Amy Sanders Clark, MD, MSCE

Überlebensdaten werden immer besser - hohe 6-Monats-PFS-Rate

In präklinischen Studien förderte das onkolytische Reovirus Pelareorep eine entzündliche Tumormikroumgebung (TME). Dies geschieht, indem es eine stärkere Infiltration von tumorinfiltrierenden Lymphozyten und eine Hochregulierung der PD-1/PD-L1-Expression bewirkte. Dies wiederum könnte die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade erhöhen. Dies zeigt auch eine frühere Studie, wo die Zugabe von Pelareorep zu Paclitaxel (PTX) mit einem verbesserten Überleben verbunden war (10,4 vs. 17,4 Mos., HR = 0,65, p = 0,1). Der größte Nutzen zeigte sich bei Patienten mit Hormonrezeptor-positiver (HR+)/humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativer (HER2-) Erkrankung (N = 57; 10,8 vs. 21,0 Mos., HR 0,60, p = 0,1.

Studienanlage (NCT04215146):

  • Es handelt sich um eine randomisierte Phase-2-Studie bei Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2- Brustkrebs.
  • Die Patientinnen müssen mindestens eine Hormontherapie mit einem CDK4/6-Inhibitor hinter sich haben.
  • Nach einer Sicherheitsprüfung für Kohorte 3 wurden die Patientinnen im Verhältnis 1:1:1 randomisiert auf
    • PTX allein (Kohorte 1),
    • PTX + Pelareorep (Kohorte 2) oder
    • PTX + Pelareorep + Avelumab (Kohorte 3).

Baseline:

  • Es wurden 48 Patientinnen in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter lag bei 55,5 Jahren, die Spanne bei 37-74 Jahren.
  • Vierzig Patientinnen (83 %) hatten eine viszerale Erkrankung.
  • Sechs Patientinnen (12 %) hatten zuvor Everolimus und 3 Alpelisib erhalten.
  • Dreizehn Patientinnen (27 %) hatten zuvor Taxane in der neo-/adjuvanten Phase erhalten.
  • Drei Patientinnen, die ihre Einwilligung vor Beginn der Therapie zurückzogen, und 2 Patientinnen, die die Behandlung nach Woche 1 abbrachen, wurden als Non-Responder betrachtet und für das PFS zensiert.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten Pelareorep-assoziierten Toxizitäten waren Fieber, Schüttelfrost und grippeähnliche Infusionsreaktionen, die bei 5 Patientinnen (15%) trotz Paracetamol-Prophylaxe gelegentlich so schwerwiegend waren, dass ein Krankenhausaufenthalt erforderlich wurde.
  • Neun Patientinnen (33 %) brachen Pelareorep und 6 (35 %) Avelumab aufgrund von Toxizität ab.

Pelareorep erhöhte den Umsatz des T-Zell-Repertoires, wobei neue und bereits vorhandene T-Zell-Klone durch C2D1 identifiziert und erweitert wurden.

Fazit:

Die Zugabe von Pelareorep zu PTX ist laut den Studienautoren ein aktives Regime mit einer hohen 6-Monats-PFS-Rate. Ein Drittel der Patientinnen brach die Behandlung mit Pelareorep oder Avelumab aufgrund von Toxizität ab, was die Notwendigkeit einer aufmerksamen unterstützenden Behandlung unterstreicht. Die Überlebensdaten werden immer besser, was laut den Studienautoren eine weitere Untersuchung wert ist.

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POSTER SESSION

Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant

 

Oral Abstract Session - Local/Regional/Adjuvant

Phase III NATALEE trial of ribociclib + endocrine therapy as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer.

Abstract: LBA500:  

Presenter: Dennis J. Slamon, MD, PhD

Zusammenfassung folgt

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Efficacy and safety results by age in monarchE: Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC).

Abstract: 501:

Presenter: Erika P. Hamilton MD

Ältere Patienten mit höhere Raten von Nebenwirkungen und Therapieabbrüchen

Die adjuvante Behandlung mit Abemaciclib in Kombination mit ET zeigte bei HR+, HER2-, knotenpositivem Hochrisiko-Brustkrebs (EBC) einen anhaltenden Vorteil in Bezug auf das invasive DFS (IDFS) und ein verträgliches Sicherheitsprofil. Die Autoren berichten über die Wirksamkeit und Sicherheit nach Altersuntergruppen in monarchE, um die Behandlung älterer Patientinnen mit adjuvantem Abemaciclib zu unterstützen.

Studienanlage (monarchE NCT03155997):

  • Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) und erhielten ET für bis zu 10 Jahre +/- Abemaciclib für 2 Jahre (Behandlungszeitraum der Studie).
  • Die Wirksamkeit in Bezug auf das IDFS und das fernere rückfallfreie Überleben (DRFS) wurde in der Intent-to-treat-Population nach den vordefinierten Altersgruppen <65 und ≥65 Jahre bewertet, wobei die Hazard Ratios (HR) innerhalb jeder Untergruppe anhand des unstratifizierten Cox Proportional Hazard Models geschätzt wurden.
  • Die Sicherheit wurde bei älteren Patienten (≥65 Jahre) in zwei Untergruppen bewertet: 65-74 und ≥75 Jahre.

Ergebnisse:

  • In monarchE waren 4787 Patienten (84,9 %) <65 Jahre und 850 Patienten (15,1 %) ≥65 Jahre alt.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42 Monaten wurde sowohl in
    • der Gruppe <65 (270 vs. 414 Ereignisse; HR = 0,646, 95 % KI: 0,554, 0,753) als auch
    • in der Gruppe ≥65 (66 vs. 85 Ereignisse; HR = 0,767, 95 % KI: 0,556, 1,059)
  • ein numerisch günstiger IDFS-Effekt für Abemaciclib + ET vs. ET allein beobachtet.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden beim DRFS beobachtet.

Verträglichkeit:

  • Ältere Patienten (≥65 Jahre) hatten eine um ~5 % höhere Inzidenz von unerwünschten Ereignissen (UE) des Grades ≥3 als jüngere Patienten, vor allem Diarrhöe und Müdigkeit.
  • Neutropenien traten bei älteren Patienten nicht häufiger auf, und
  • auch die Häufigkeit venöser thromboembolischer Ereignisse war ähnlich (≥65 Jahre, 3,0%; <65 Jahre, 2,5%).
  • Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen und Behandlungsabbrüche aufgrund von unerwünschten Wirkungen traten bei älteren Patienten häufiger auf.
  • Bei älteren Patienten waren mehr Dosisreduzierungen erforderlich, um die SARs in den Griff zu bekommen.

Fazit:

Beim Hochrisiko-EBC zeigte die adjuvante Behandlung mit Abemaciclib + ET in allen Altersuntergruppen einen Behandlungsvorteil bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil. Ältere Patienten wiesen laut den Studienautoren höhere Raten von Nebenwirkungen und Therapieabbrüchen auf. Dies gilt insbesondere über 75-Jährige. Dies weist darauf hin, dass eine häufigere Überwachung mit frühzeitigem Eingreifen der Schlüssel für die Behandlung dieser Patienten sein könnte.

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Detection of circulating tumor DNA following neoadjuvant chemotherapy and surgery to anticipate early relapse in ER positive and HER2 negative breast cancer: Analysis from the PENELOPE-B trial.

Abstract: 502:

Presenter: Nicholas C. Turner MD, PhD

Nachweis von ctDNA nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation mit sehr hohem frühen Rückfallrisiko verbunden

PENELOPE-B untersuchte die zusätzliche einjährige Gabe von Palbociclib zur endokrinen Therapie (ET) bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Brustkrebs, bei denen nach einer neoadjuvanten Chemotherapie eine invasive Resterkrankung vorliegt. Die Autoren untersuchten das Potenzial der ctDNA-Analyse zur Vorhersage künftiger klinischer Rückfälle bei Patienten, die an der PENELOPE-B-Studie teilnahmen.

Studienanlage (NCT01864746):

  • Für die ctDNA-Analyse wurden Patienten ausgewählt, die zum Zeitpunkt des Studieneintritts endokrin unbehandelt waren.
  • Plasmaproben wurden zu Studienbeginn (nach Abschluss der neoadjuvanten Chemotherapie und der Operation), vor Zyklus 7 (ca. 6 Monate nach ET + Palbociclib), am Ende der Behandlung (EOT) und bei progressiver Erkrankung entnommen.
  • Eine Tumorprobe wurde einer Exom-Sequenzierung unterzogen, und bis zu 50 somatische Tumormutationen wurden im Plasma mittels fehlerkorrigierter Sequenzierung in Kombination mit einem proprietären Algorithmus für den Nachweis von ctDNA (RaDaR-Assay) verfolgt.
  • Der Nachweis von ctDNA wurde mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazard-Modellen mit dem invasiven krankheitsfreien Überleben (iDFS) und dem fernmetastasenfreien Überleben in Verbindung gebracht.

Behandlungsergebnisse:

  • Von den 1250 Patienten, die in die PENELOPE-B-Studie aufgenommen wurden, waren 129 bei Studienbeginn endokrin-naiv, und bei 78 wurde eine ctDNA-Probe zu Studienbeginn analysiert.
  • Die Gruppe der ctDNA-Analytiker war repräsentativ für die gesamte endokrin-naive Gruppe mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 42,9 Monaten.
  • Bei sieben Patienten wurde zu Beginn der Studie ctDNA nachgewiesen, wobei der Nachweis stark mit iDFS assoziiert war (HR 8,8, 95% CI 3,3-23,4, p < 0,0001).
  • Der Nachweis von ctDNA im 7. Zyklus (4 Patienten) war ebenfalls stark mit iDFS assoziiert (HR 25,5, 95% CI 6,5-99,6, p < 0,0001).
  • Von den 7 Patienten, bei denen zu Beginn der Behandlung ctDNA nachgewiesen wurde, waren 2 im siebten Zyklus nicht nachweisbar und blieben nach 30 Monaten progressionsfrei, obwohl einer von ihnen später einen Rückfall erlitt;
  • die 3 Patienten mit nachweisbarer ctDNA im siebten Zyklus erlitten alle innerhalb von 25 Monaten einen Rückfall.
  • Von den 12 Patienten, die innerhalb von 24 Monaten ein Fernrezidiv erlitten, hatten nur 4 zu Beginn der Behandlung ctDNA nachgewiesen und 3 erst in Zyklus 7/EOT.
  • Von den 8 Patienten mit einem Fernrezidiv nach 24 Monaten wurde bei 2 von ihnen ctDNA zu Beginn der Behandlung nachgewiesen und bei keinem von ihnen erstmals in Zyklus 7/EOT.

Fazit:

Der Nachweis von ctDNA nach neoadjuvanter Chemotherapie und Operation ist laut den Studienautoren mit einem sehr hohen Risiko eines frühen Rückfalls verbunden. Dies lässr auf eine begrenzte Wirksamkeit der adjuvanten ET schließen. Klinische Bildgebung und Studien zu experimentellen Therapien sind bei dieser Patientenpopulation gerechtfertigt. Die Untersuchung von ctDNA nach einer gemäss den Autoren kürzlich erfolgten neoadjuvanten Chemotherapie bei luminalem A-ähnlichem Brustkrebs hat eine relativ geringe "Sensitivität" für die Vorhersage eines künftigen Rückfalls, insbesondere für spätere Rückfälle. Dies deutet teilweise darauf hin, dass das Ansprechen auf die neoadjuvante Chemotherapie den Nachweis von ctDNA verringern kann.

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Effects of ovarian ablation or suppression on breast cancer recurrence and survival: Patient-level meta-analysis of 14,993 pre-menopausal women in 25 randomized trials.

Abstract: 503:

Presenter: Richard G. Gray

Ablation oder Suppression der Eierstöcke: Frauen unter 45 Jahren mit erheblicher Reduktion des 15-Jahres-Rezidiv- und Mortalitätsrisikos

Die Studienautoren berichten über eine kollaborative Meta-Analyse der Daten einzelner Teilnehmerinnen aus randomisierten Studien zur Ablation oder Suppression der Ovarien.

Studienanlage:

  • Gesucht wurden Daten aus randomisierten Studien, in denen die Ablation oder Suppression der Eierstöcke mit der Nichtablation verglichen wurde.
  • In die Primäranalyse wurden nur prämenopausale Frauen im Alter von < 55 Jahren mit ER-positiven oder unbekannten Tumoren einbezogen, mit einer Stratifizierung in Frauen,
    • die keine Chemotherapie erhielten oder nach der Chemotherapie prämenopausal blieben, und in Frauen,
    • deren Menopausenstatus nach der Chemotherapie nicht ermittelt wurde.
  • Mit Standard-Log-Rank-Methoden wurden ER-gewichtete jährliche Ereignisraten (RR) geschätzt.

Ergebnisse:

  • Für 25 der 27 relevanten Studien lagen individuelle Patientendaten vor, die 14 993 (98,7 %) der 15 195 randomisierten Frauen umfassten.
  • Insgesamt wurden bei der Ovarialablation/-suppression weniger Brustkrebsrezidive beobachtet als bei der Kontrollgruppe (RR = 0-82, 95%CI 0-77-0-88; p < 0-0001).
  • Die Verringerung der Rezidive war bei Frauen (n = 7 213), von denen bekannt war, dass sie vor der Ovarialsuppression prämenopausal waren (RR = 0-70, 0-63-0-78; p = 0-0003), signifikant (p = 0,0003) größer als bei Frauen (n = 7 786), deren Menopausenstatus nach der Chemotherapie unklar war (RR = 0-91, 0-83-0-99; p = 0-03).
  • Bei Frauen mit bekanntem prämenopausalem Status war das 15-Jahres-Risiko für ein Rezidiv um 12-1 % verbessert (28-9 % gegenüber 41-0 %; p < 0-0001).
  • Die 15-Jahres-Mortalität bei Brustkrebs und die Gesamtmortalität wurden um 8-0 % (20-9 % vs. 28-9 %; RR 0-69, 0-60-0-80; p < 0-0001) bzw. 7,2 % (26-0 % vs. 33-1 %; RR = 0-73, 0-64-0-82; p < 0-0001) gesenkt, ohne dass es zu einem Anstieg der Todesfälle ohne Rezidiv kam (RR = 0-88, 0-67-1-14; p = 0-33).
  • Die Verringerung der Rezidive war bei prämenopausalen Frauen unter 45 Jahren signifikant (p = 0-003) größer (RR = 0-63, 0-55-0-72; p < 0-0001) als bei Frauen im Alter von 45-54 Jahren (RR = 0-84, 0-70-1.00; p = 0-045), unterschied sich aber nicht signifikant nach anderen erfassten Patienten- oder Tumormerkmalen.

Fazit:

Bei prämenopausalen Frauen unter 45 Jahren senkt laut den Studienautoren die Ablation oder Suppression der Eierstöcke das 15-Jahres-Risiko für ein Wiederauftreten und den Tod durch Brustkrebs erheblich, ohne die Sterblichkeit aufgrund anderer Ursachen zu erhöhen.

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Evaluation of PAM50 intrinsic subtypes and risk of recurrence (ROR) scores in premenopausal women with early-stage HR+ breast cancer: A secondary analysis of the SOFT trial.

Abstract: 504:

Presenter: Lauren Claire Brown MBChB

Brustkrebs bei sehr jungen Frauen hat eine aggressive Krankheitsbiologie

Die Unterdrückung der Eierstockfunktion (Suppression of Ovarian Function Trial, SOFT) bei prämenopausalen Brustkrebspatientinnen hat gezeigt, dass die zusätzliche Unterdrückung der Eierstockfunktion (OFS) zur adjuvanten endokrinen Therapie mit Tamoxifen (T+OFS) oder Exemestan (E+OFS) das Risiko eines erneuten Auftretens der Krankheit mit der adjuvanten Tamoxifen-Monotherapie verringert. Es gibt laut den Studienautoren keine Biomarker zur Entscheidungshilfe für die Intensivierung der endokrinen Therapie mit OFS. Ziel dieser Studie ist es, die prognostische und prädiktive Fähigkeit der intrinsischen PAM50-Subtypen und der ROR-Scores bei prämenopausalen Frauen mit HR+/HER2-Brustkrebs im Rahmen der SOFT-Studie zu bewerten.

Studienanlage (NCT00066690):

  • Genexpressionsanalysen wurden mit dem NanoString Breast Cancer 360 Assay an RNA durchgeführt, die aus FFPE-Tumorproben aus der SOFT-Studie mit HR+/HER2- (n=1245/3047) isoliert wurde.
  • Der PAM50-Subtyp und der ROR-Score wurden zentral von NanoString Technologies (Seattle, WA, USA) bestimmt, die gegenüber klinischen Merkmalen, Behandlung und Ergebnis verblindet waren.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 12 Jahre.

Baseline:

  • Die Tumorproben von 1084/1245 (87 %) Patienten wurden erfolgreich auf PAM50 getestet und sind in diese Analyse einbezogen.
  • Die Patientencharakteristika in dieser Kohorte waren mit denen der gesamten SOFT-Studienpopulation vergleichbar.

Studienergebnisse:

  • Die Verteilung des intrinsischen Subtyps und der ROR-Kategorie wird im Folgenden beschrieben.
  • Die Verteilung der Subtypen unterschied sich signifikant zwischen sehr jungen und jungen prämenopausalen Frauen, wobei bei den sehr jungen Frauen weniger luminal A und mehr luminal B und nicht-luminale Tumore auftraten (p<0,001).
  • Auch die Verteilung der ROR-Scores unterschied sich signifikant: bei knotennegativen Patientinnen gab es signifikant mehr ROR-High-Scores bei sehr jungen im Vergleich zu jungen Frauen (36% vs. 14%, p<0,001).

Fazit:

Brustkrebs, der bei sehr jungen Frauen diagnostiziert wird, hat laut den Studienautoren eine aggressive Krankheitsbiologie. Prognostische und prädiktive Analysen sowohl der intrinsischen Subtypen als auch des ROR-Scores sind im Gange und werden am Kongress vorgestellt.

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Association of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) with clinicopathologic characteristics and prognosis in young women with HR+/HER2- breast cancer (BC).

Abstract: 505:

Presenter: Megan E Tesch MD

Hohe stromale und intratumorale Expression von Th- und Tregs mit besseren BC-Ergebnissen verbunden

Eine erhöhte Anzahl von TILs wird mit einer besseren Prognose bei dreifach-negativem BC in Verbindung gebracht, auch bei Patienten  unter 40 Jahren. Die Rolle der TILs bei HR+/HER2- BC ist jedoch nach wie vor unklar. Zudem gibt es nur wenige Daten über junge Patientinnen, bei denen die Immunmikroumgebung durch altersbedingte Unterschiede zwischen Wirt und Tumor verändert sein könnte. Die Studienautoren untersuchten das Ausmaß und die Zusammensetzung der Immuninfiltration in HR+-Tumoren junger Frauen und stellten eine Korrelation zu klinisch-pathologischen Merkmalen und Überlebensergebnissen her.

Studienanlage:

  • Im Rahmen einer prospektiven Kohortenstudie an Frauen mit BC im Alter von ≤40 Jahren identifizierten sie diejenigen mit HR+/HER2- BC im Stadium I-III und verfügbarem Tumorgewebe vor der Behandlung (tx).
  • Mittels Multiplex-Immunfluoreszenz wurden zytotoxische T-Zellen (CD8+), T-Helferzellen (Th, CD3+CD8-), regulatorische T-Zellen (Tregs, FOXP3+CD3+) und erschöpfte T-Zellen (PD1+CD8+) in Stroma und Tumor quantifiziert.
  • Univariate Analysen untersuchten den Zusammenhang zwischen klinisch-pathologischen Variablen und Immunmarkern mit hoher oder niedriger Expression, unterteilt nach Median.
  • Hohe vs. niedrige TILs wurden in Cox-Regressionsanalysen für das invasive brustkrebsfreie Überleben (iBCFS), das entfernte krankheitsfreie Überleben (DDFS) und das Gesamtüberleben (OS) bewertet.

Studienergebnisse:

  • Bei 390 Patientinnen lag das Durchschnittsalter bei 37 Jahren (21-40),
  • die meisten hatten Grad 2 (51%), T1 (65%), N0 (63%) Tumore und
  • 67% erhielten eine adjuvante Chemotherapie.
  • Schwarze Patienten (n = 17) hatten eine höhere Expression von stromalen CD8+ (P= .010), FOXP3+CD3+ (P= .027) und PD1+CD8+ TILs (P= .043);
  • intratumorale TILs unterschieden sich nicht nach Rasse.
  • Älteres Alter (36-40) war mit einer hohen Expression von CD8+ (P= .033) und PD1+CD8+ TILs (P= .031) im Stroma und CD3+CD8- TILs im Tumor (P= .046) verbunden.
  • Tumoren des Grades 3 hatten eine höhere stromale und intratumorale Expression von CD3+CD8- (P= .002; P< .001) und FOXP3+CD3+ TILs (P= .020; P< .001).
  • Es wurden keine Unterschiede bei den TILs in Abhängigkeit von der Dauer der Schwangerschaft, dem BRCA1/2-Status oder dem T/N-Stadium festgestellt.
  • In einem medianen Follow-up von 8 Jahren traten 85 iBCFS-Ereignisse, 64 DDFS-Ereignisse und 37 Todesfälle auf.
  • Eine hohe stromale Expression von CD3+CD8- TILs war mit einem besseren iBCFS (HR 0,49, P= .002) und DDFS (HR 0,57, P= .046) assoziiert, was auch nach Adjustierung für T/N-Stadium, Grad und Chemotherapie signifikant blieb (iBCFS HR 0,41, P< .001; DDFS HR 0,45, P= .008).
  • Eine hohe stromale Expression von CD3+CD8- und FOXP3+CD3+ TILs war mit einem besseren OS (HR 0,47, P= .038) bzw. iBCFS (HR 0,58, P= .018) assoziiert, allerdings nur bei adjustierten Analysen.
  • Eine hohe intratumorale Expression von CD3+CD8- und FOXP3+CD3+ TILs war nur nach Adjustierung mit einem besseren iBCFS assoziiert (HR 0,59, P= .025; HR 0,63, P= .043).

Fazit:

Die Verteilung der TIL-Subtypen bei jungen Frauen mit HR+ BC variierte laut den Studienautoren je nach Rasse, Alter und Grad. Eine hohe stromale und intratumorale Expression von Th- und Tregs war mit besseren BC-Ergebnissen verbunden.

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3-year invasive disease-free survival (iDFS) of the strategy-based, randomized phase II PHERGain trial evaluating chemotherapy (CT) de-escalation in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2[+]) early breast cancer (EBC).

Abstract: LBA506:

Presenter: Javier Cortes MD, PhD

Zusammenfassung folgt

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Differential impact of proliferation signature on efficacy of neoadjuvant chemoimmunotherapy in sTIL-high and sTIL-low triple-negative breast cancer (TNBC): Biomarker analysis of the NeoPACT trial.

Abstract: 507:

Presenter: Shane R Stecklein, MD

sTILs und ProlifSig liefern ergänzende Informationen für die Vorhersage der pCR

TNBC mit einer Anreicherung von stromalen tumorinfiltrierenden Lymphozyten (sTILs) und/oder einer Immungenexpression sind laut den Studienautoren empfindlicher gegenüber einer neoadjuvanten systemischen Therapie (NAST). Sie weisen eine höhere Rate an pathologischem vollständigem Ansprechen (pCR) auf. Andere Biomarker, darunter die Proliferation, sind bei TNBC-Patienten, die mit NAST behandelt werden, ebenfalls prognostisch. Die Studienautoren wollten den Einfluss der Proliferationsgenexpression auf die Wirksamkeit der NAST bei sTIL-high und sTIL-low TNBC untersuchen.

Methoden:

  • 110 TNBC-Patienten, die im Rahmen der Phase-II-Studie NeoPACT (NCT03639948) mit neoadjuvanter Chemoimmuntherapie (Carboplatin+Docetaxel+Pembrolizumab) behandelt wurden und über eine vollständige Exom-RNA-Sequenzierung verfügten, wurden in die Studie aufgenommen.
  • sTILs wurden in 5%-Schritten mittels H&E bewertet.
  • Tumore wurden als sTIL-hoch (≥ 20% sTILs) oder sTIL-niedrig (< 20% sTILs) definiert.
  • Der ImSig Proliferation Signature Score (ProlifSig) wurde aus RNA-Sequenzierungsdaten berechnet, und die Proben wurden als ProlifSig-hoch (≥ Median) oder ProlifSig-niedrig ( < Median) eingestuft.
  • ProlifSig wurde zur Vorhersage der pCR in den Gruppen sTIL-hoch und sTIL-niedrig getestet.
  • Mit Hilfe der logistischen Regression wurde der unabhängige prognostische Nutzen von sTILs und ProlifSig für die pCR untersucht.

Studienergebnisse:

  • 63/110 (57%) Patienten erreichten eine pCR.
  • 56/110 (51%) Patienten wurden als sTIL-hoch und 54/110 (49%) als sTIL-niedrig eingestuft.
  • STILs und ProlifSig als kontinuierliche Variablen waren jeweils prädiktiv für pCR (OR = 1,022, 95%CI = 1,009-1,035, P= 0,001 für sTILs; OR = 2,682, 95%CI = 1,23-5,85, P= 0,01 für ProlifSig).
  • In der sTIL-hohen Gruppe war ProlifSig nicht mit der pCR assoziiert, weder als kontinuierlicher Score (AUC = 0,56) noch bei der Bewertung nach den Kategorien hoch/niedrig (pCR 78% vs. 67% in den Gruppen ProlifSig-hoch bzw. ProlifSig-niedrig; OR = 1,79, 95%CI = 0,54-5,89, P= 0,34).
  • Im Gegensatz dazu war ProlifSig in der sTIL-niedrigen Gruppe signifikant mit der pCR assoziiert, und zwar sowohl als kontinuierlicher Score (AUC = 0,74) als auch bei der Bewertung nach den Kategorien hoch/niedrig (pCR 57% vs. 29% in den Gruppen ProlifSig-hoch bzw. ProlifSig-niedrig; OR = 3,18, 95%CI = 1,03-9,86, P= 0,045).
  • Bei der multivariaten Analyse waren sTILs und ProlifSig unabhängige Prädiktoren für die pCR (OR = 1,02, 95%CI = 1,01-1,03, P= 0,004 für sTILs; OR = 3,13, 95%CI = 1,44-6,83, P= 0,004 für ProlifSig).

Fazit:

Bei TNBC-Patienten, die mit Chemoimmuntherapie behandelt werden, liefern sTILs und ProlifSig laut den Studienautoren ergänzende Informationen für die Vorhersage der pCR. ProlifSig ist bei sTIL-niedrigen Tumoren positiv mit der pCR assoziiert, nicht aber bei sTIL-hohen Tumoren. Die Autoren stellen die Hypothese auf, dass das therapeutische Ansprechen bei sTIL-hohen Tumoren von Lymphozyten-abhängigen zytotoxischen Mechanismen dominiert wird, während bei sTIL-niedrigen Tumoren das Ansprechen von Proliferations-abhängigen Reaktionen dominiert sein könnte. ProlifSig könnte laut den Studienautoren eine Untergruppe immunschwacher TNBC-Tumoren identifizieren, die mit einer neoadjuvanten Chemoimmuntherapie beträchtliche Raten von pCR erreichen können.

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Do tumor infiltrating lymphocytes (TILs) predict benefits from trastuzumab therapy for HER2 positive breast cancer? Meta-analysis of individual patient data from 4097 women in 5 trials.

Abstract: 508:

Presenter: Robert Kerrin Hills

Höhere TILs mit niedrigeren Rezidivraten assoziiert

Hohe TIL-Zahlen werden mit einem geringeren Risiko eines Brustkrebsrezidivs in Verbindung gebracht. Dies gilt laut den Studienautoren  insbesondere bei Frauen mit ER-negativen und HER2-negativen Tumoren, und möglicherweise mit einem größeren Nutzen von Trastuzumab bei Frauen mit HER2-positivem Krebs: In der FinHER-Studie wurde eine unterschiedliche Wirkung von Trastuzumab je nach TIL-Status festgestellt. Die Autoren haben eine Meta-Analyse der randomisierten Studien zu Trastuzumab bei Brustkrebs im Frühstadium durchgeführt, um zu versuchen, diese Feststellung zu bestätigen.

Studienanlage (NCT00045032, ISRCTN76560285, NCT00005970, NCT00004067, NCT00054587):

  • Die TILs wurden bei 4097 Frauen in 5 randomisierten kontrollierten Studien (NSABP B-31, FinHER, HERA, Intergroup N9831, PACS-04) quantifiziert.
  • Alle Studien trugen zur Meta-Analyse der individuellen Patientendaten der Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group zu Trastuzumab bei Frauen mit HER2-positiven Tumoren bei, die einen signifikanten Nutzen der Trastuzumab-Therapie ergab.
  • Die TILs wurden anhand etablierter internationaler Leitlinien bewertet, wobei HERA digitale TIL-Werte verwendete.
  • Das primäre Ergebnis war die Zeit bis zum ersten Rezidiv.

Studienergebnisse:

  • Der mittlere Prozentsatz an TILs lag bei 13 % (Interquartilsbereich 5-30), wobei weniger als 10 % der Patienten TILs >50 % aufwiesen.
  • Der prognostische Wert von TILs wurde bestätigt, wobei Patienten mit höheren TILs ein geringeres Risiko für ein Rezidiv aufwiesen (bereinigte Hazard Ratio pro 10 % Anstieg der TILs 0,87 (95 % CI 0,84-0,90), p<.0001), mit ähnlichen Auswirkungen in beiden Behandlungsgruppen.
  • Die Ergebnisse verbesserten sich stetig mit steigenden TILs, und die unbereinigten 10-Jahres-Rückfallraten fielen von 30% bei Frauen mit TILs <10% auf 15% bei Frauen mit TILs von 70% oder mehr.
  • Folglich wurden die Analysen der prädiktiven Wirkung von TILs in 5 Gruppen (0-9, 10-19, 20-39, 40-59, 60+) stratifiziert.
  • Insgesamt zeigte sich ein hochsignifikanter Vorteil von Trastuzumab in Bezug auf das Rezidiv (HR 0,62 (0,54-0,70) p<.0001), aber es gab keine Hinweise auf eine Wechselwirkung zwischen TILs und der proportionalen Verringerung des Rezidivs (p=0,8 für Heterogenität und Trend).

Fazit:

Während höhere TILs mit niedrigeren Rezidivraten assoziiert sind, gab es laut den Studienautoren keinen Hinweis darauf, dass die proportionale Reduktion des Rezidivs mit Trastuzumab je nach TILs variierte, obwohl die Anzahl der Patienten mit hohen Werten begrenzt war. Aufgrund der niedrigeren zugrundeliegenden Rezidivrate fiel der absolute Nutzen von Trastuzumab bei Frauen mit hohen TIL-Werten geringer aus, doch war er immer noch erheblich.

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POSTER SESSION

Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant

 

Poster Discussion Session - Local/Regional/Adjuvant

Correlation of HER2 low status in I-SPY2 with molecular subtype, response, and survival.

Abstract: 514 | Poster Bd #: 344:

Presenter: Hope S. Rugo, FASCO

Kein klarer Zusammenhang mit molekularen Markern, pCR oder DRFS

Ein niedriger HER2-Gehalt, definiert als immunhistochemisch (IHC) 1+ oder 2+ ohne HER2-Genamplifikation, sagte bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs in Destiny Breast04 ein besseres progressionsfreies und allgemeines Überleben mit Trastuzumab-Deruxtecan (TDXd) verglichen zur Chemotherapie voraus. Allerdings ist laut den Studienautoren die Korrelation zwischen dem niedrigen HER2-Gehalt, den molekularen Subtypen und den Ergebnissen umstritten. Sie haben diese Zusammenhänge in der neoadjuvanten ISPY2-Studie untersucht.

Studienanlage (NCT01042379):

  • Sie untersuchten die HER2-IHC-Klasse bei Patientinnen mit klinisch HER2-negativem Brustkrebs (BC), die in die ersten 10 Studienarme von ISPY2 aufgenommen wurden.

Studienergebnisse:

  • Von 742 HER2-negativen Patienten, die in die ersten 10 Studienarme von ISPY2 aufgenommen wurden, liegt für 585 ein lokaler HER2-IHC-Test vor,
    • davon 299 mit Hormonrezeptor + (HR+) und
    • 286 mit Dreifachnegativ (TN).
  • 63% der Patientinnen haben einen niedrigen HER2-Gehalt, wobei der HER2-Gehalt bei HR+ (71%) häufiger ist als bei TN BC (55%; OR = 1,97; p = 0,00011).
  • Es gab keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen HER2low IHC und den RPS-5-Subtypen oder der mit dem SET-Index gemessenen endokrinen Empfindlichkeit.
  • Es bestand kein signifikanter Zusammenhang zwischen HER2low und pCR insgesamt oder innerhalb der Behandlungsarme (p > 0,05);
  • dies galt auch für die TN- und HR+-Untergruppen.
  • Für 562 Patientinnen mit HER2-negativer Erkrankung liegen Daten zum ferngesteuerten rezidivfreien Überleben (DRFS) mit einem medianen Follow-up von 4,23 Jahren vor.
  • Patienten mit pCR hatten ein ausgezeichnetes Ergebnis (5-Jahres-DRFS > 94 %), wobei der HER2-Niedrig- bzw. 0-Status keinen Einfluss hatte.
  • Bei Patienten mit Non-PCR ist das DRFS-Hazard-Ratio für den HER2low- vs. 0-Status nach Anpassung an den HR+-Status nicht signifikant [0,68 (0,46-1,02)].
  • Innerhalb des HR+-Status wird HER2low in > 70 % sowohl bei SET low als auch high gefunden.
  • Bei HR+/MP1-Patienten (mit allgemein niedrigen pCR-Raten) ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie einen niedrigen HER2-Status aufweisen, signifikant höher (75%; (172/219)) als bei HR+/MP2-Patienten (61%; (49/80)) (OR: 1,79; Fisher p = 0,044).
  • Wichtig für die Autoren ist, dass 70% der HER2-Immun-/DRD- (78% HR+ und 56% TN), ein Subtyp mit geringem Ansprechen auf alle mit ISPY2 getesteten Wirkstoffe, HER2Low sind.

Fazit:

In der ISPY2-Studie mit MP-Hochrisiko-BC, war die HER2-Niedrigrate bei IHC häufig und höher bei HR+ als bei TN. Es gab laut den Studienautoren keinen klaren Zusammenhang mit molekularen Markern, pCR oder DRFS. Die Häufigkeit von HER2low im Immun-/DRD-Subtyp erhöht das Potenzial für die Erforschung von T-DXd in diesem Hochrisiko-Subtyp mit geringem Ansprechen.

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ECOG-ACRIN E2197: Comparison of HER2 gene expression by RT-PCR across all HER2 immunohistochemistry groups with recurrence analysis.

Abstract: 515 | Poster Bd #: 345:

Presenter: Sunil S. Badve MD

Kontinuierliche HER2-Expression ist unabhängig mit einem Rezidiv verbunden

Die genaue Bewertung von HER2-armem Brustkrebs [immunhistochemischer (IHC) Score von 1+ oder 2+ und In-situ-Hybridisierung negativ] ist nach DESTINY-Breast04 klinisch relevant. Hier vergleichen die Studienautoren die quantitative HER2-Genexpression mit dem Oncotype DX-Assay in allen IHC-Untergruppen und das Rezidivrisiko bei E2197.

Studienanlage:

  • Die analysierten Daten stammen aus einer Fall-Kontroll-Stichprobe von E2197 (keine adjuvante Anti-HER2-Therapie) mit 755 Patienten.
  • Bei der zentralen IHC für HER2 wurden doppelte 1,0-mm-Mikroarrays (HercepTest, Dako) verwendet und gemäß den ASCO/CAP-Richtlinien von 2007 ausgewertet.
  • Auf der Grundlage quantitativer, referenznormierter RT-PCR-Messungen der HER2-Expression wurden die Fälle wie folgt eingeteilt:
    • positiv ≥11,5 Einheiten,
    • zweifelhaft ≥10,7 bis <11,5 Einheiten und
    • negativ <10,7 Einheiten (1 Einheit entspricht einem ~2-fachen Anstieg der RNA).

Ergebnisse:

  • 48 % waren IHC 0, 11 % waren IHC 1+, 23 % waren IHC 2+ und 18 % waren IHC 3+.
  • 85 % waren HER2-negativ, 3 % mehrdeutig und 11 % positiv durch RT-PCR.
  • Während es eine mäßig starke Korrelation zwischen HER2 IHC und HER2-Genexpression durch RT-PCR gab [Spearman's rho: 0,63 (95% CI: 0,59, 0,67); p<0,001],
  • gab es breite und sich überschneidende Bereiche der HER2-Genexpression über alle IHC-Kategorien mit fast identischen Medianen und Interquartilsbereichen für HER2 IHC 1+ und 2+ (n=248; siehe Tabelle im Originalabstract).
  • Eine explorative Analyse ergab, dass 86 % der IHC 0, 97 % der IHC 1+ und 99 % der IHC 2+ HER2 >8 Einheiten aufwiesen.
  • Nach Kontrolle der klinisch-pathologischen Ausgangsmerkmale (Alter, Hormonrezeptorstatus, Grad, Größe und Nodalstatus) war die kontinuierliche quantitative HER2-Expression bei HER2 IHC 0 bis 2+ mit der Zeit bis zum Rezidiv assoziiert [HR 1,17 pro 1 Einheit HER2-Anstieg (95% CI 1,01, 1,35; p=0,036)].

Fazit:

Die quantitative HER2-Genexpression mit dem Oncotype DX-Assay zeigt über alle IHC-Kategorien hinweg eine große Bandbreite; eine kontinuierliche HER2-Expression ist laut den Studienautoren unabhängig mit einem Rezidiv verbunden. Die quantitative HER2-Expression kann für die Identifizierung von HER2-armem Brustkrebs nützlich sein.

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AI-based HER2-low IHC scoring in breast cancer across multiple sites, clones, and scanners.

Abstract: 516 | Poster Bd #: 346:

Presenter: Patrick Frey, PhD

Einsatz der KI-Unterstützung reduziert Scoring-Zeit um fast 50 %

Die Bewertung der immunhistochemischen (IHC) HER2-Expression ist in der Brustkrebsdiagnostik zentral. Bei HER2-armen und HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten ist eine genaue Unterscheidung der definierten HER2-IHC-Scores von entscheidend. Gleichzeitig besteht beim HER2-IHC-Scoring eine schlechte Übereinstimmung zwischen den Beobachtern. Künstliche Intelligenz (KI) könnte dieses Scoring laut den Studienautoren im Hinblick auf Standardisierung, Genauigkeit und Effizienz optimieren, aber bisherige Ansätze zeigen nicht die erforderliche Konsistenz bei Proben von verschiedenen Standorten, Klonen und Scan-Hardware.

Studienanlage:

  • Die Autoren haben den Einsatz einer KI-basierten HER2-IHC-Quantifizierungssoftware zur Unterstützung von Pathologen bei der standardisierten HER2-IHC-Bewertung bei Brustkrebs untersucht.
  • Die Validierungsproben stammten von vier Institutionen und fünf Scannern.
  • Bei der Softwareversion "Region of Interest" (ROI) (Teil I) wählen die Pathologen die zu bewertende ROI innerhalb des gesamten Objektträgerbildes (WSI) aus.
  • Im Gegensatz dazu analysiert die vollautomatische Version (Teil II) das gesamte WSI.
  • Teil I: Drei Pathologen wählten eine ROI pro Objektträger aus einer Kohorte von n = 150 Proben aus.
  • Sie bewerteten die HER2-Expression in diesen ROIs (path-only) gemäß den ASCO/CAP 2018-Richtlinien (jeder Pathologe n = 50).
  • Nach einer zweiwöchigen Washout-Phase wurden denselben Pathologen dieselben ROIs und die entsprechenden AI-vorgeschlagenen Ergebnisse vorgelegt (AI-only), und sie entschieden dann über die endgültigen HER2-Scores (AI-assisted).
  • Die Scoring-Zeiten wurden aufgezeichnet.
  • Teil II: Die Genauigkeit der vollautomatischen KI ohne menschliches Eingreifen wurde anhand der WSI-Kohorte aus Teil I und einer zusätzlichen Kohorte von n = 94 WSIs analysiert.
  • In beiden Teilen wurden die IHC-Scores mit der aus dem klinischen Arbeitsablauf abgeleiteten Grundwahrheit, d. h. dem manuell ermittelten HER2-IHC-Score, verglichen.

Studienergebnisse:

  • Teil I: Bei der Unterscheidung von HER2-neg von HER2-low/pos-Fällen zeigte das KI-gestützte und das KI-ausschließliche ROI-Scoring bei allen Institutionen und Scannern Übereinstimmungsraten von 91,3 % bzw. 86,7 % mit Path-only-Entscheidungen.
  • Bei der individuellen Unterscheidung der vier HER2-Scores (0, 1+, 2+, 3+) lag die Interrater-Übereinstimmung der AI-unterstützten gegenüber der reinen ROI-HER2-Bewertung bei 78,7 % und übertraf damit die Literaturwerte von < 70 %, wobei die mittlere Bewertungszeit pro ROI 29 Sekunden bzw. 50 Sekunden betrug;
  • die Interrater-Übereinstimmung der reinen AI-Bewertung gegenüber der AI-unterstützten betrug 85,3 %.
  • Teil II: Bei der Unterscheidung von HER2-neg von HER2-low/pos-Fällen zeigte das vollautomatische AI WSI-Scoring eine Übereinstimmung von 89,1%/86,2% für beide Kohorten.

Fazit:

Bei anspruchsvollen Validierungsdaten aus vier Institutionen und fünf Scannern zeigte das Scoring mit Unterstützung einer KI-HER2-IHC-Quantifizierungssoftware laut den Studienautoren eine sehr hohe Übereinstimmung bei der Unterscheidung von HER2-neg von HER2-low/pos-Fällen und eine hohe Genauigkeit beim allgemeinen HER2-Scoring. Durch den Einsatz der KI-Unterstützung wurde die Scoring-Zeit um fast 50 % reduziert. Dies belegt das Potenzial von KI-Lösungen zur Steigerung der Konsistenz und Effizienz der HER2-Bewertung und damit auch die Verbesserung der Patientenergebnisse.

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Outcomes according to treatment received for small node-negative HER2+ breast tumors in the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database, 2010-2019.

Abstract: 517 | Poster Bd #: 347:

Presenter: Adrienne Gropper Waks, MD

Soziodemografische Faktoren wie Einkommen, Rasse und Familienstand wirken sich auf den Erhalt einer Chemotherapie aus

Das Ausmaß des Nutzens einer systemischen Therapie (tx) bei kleinen, knotennegativen HER2+-Brusttumoren ist unbekannt. Es herrscht Unklarheit, wie der Nutzen je nach Tumorgröße im Stadium I variiert. Die Studienautoren haben die Behandlungsmuster und -ergebnisse von Patientinnen mit HER2+-Brustkrebs im Stadium IA (pT1N0) aus der nationalen SEER-Datenbank analysiert.

Studienanlage:

  • Eingeschlossen wurden Patientinnen mit einer Lebenszeitdiagnose von pT1N0 HER2+ Brustkrebs zwischen 2010-2019.
  • Der Erhalt einer Chemotherapie (Chemo) wurde als ja oder nein/unbekannt kategorisiert;
  • der Erhalt einer endokrinen Therapie ist in SEER nicht verfügbar.
  • Alle systemischen Therapien wurden in der adjuvanten Phase verabreicht.

Studienergebnisse:

  • Die Autoren identifizierten 12.861 Patientinnen mit pT1N0 HER2+ Brustkrebs; 9.513 (74%) HR-positiv und 3.348 (26%) HR-.
  • Das mediane Alter bei der Entdeckung betrug 59 Jahre.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 46 Monate.
  • In der Gesamtkohorte betrug der BCSS nach 3, 5 und 7 Jahren:
    • 99,3 % (mit Chemo) gegenüber 99,1 % (ohne Chemo);
    • 98,6 % (mit Chemo) gegenüber 97,4 % (ohne Chemo); und
    • 97,5 % (mit Chemo) gegenüber 96,4 % (ohne Chemo).
  • Die bereinigte Hazard Ratio (HzR) für BCSS-Ereignisse in der Gruppe mit Chemo gegenüber der Gruppe ohne Chemo in der Gesamtkohorte betrug 0,63 (p=0,004;).
  • BCSS-Ereignisse nach Tumorgröße und HR-Status werden gezeigt;
  • p-Werte werden nicht gezeigt, wenn die Ereignisraten zu niedrig waren, um ein bereinigtes Modell durchzuführen.
  • Der Einsatz von Chemotherapie nahm zwischen 2010 und 2019 in jeder Tumorgrößenkategorie signifikant zu (alle p für Trend < 0,04), außer bei T1a HR+/HER2+ und T1mi HR-/HER2+.
  • Die Wahrscheinlichkeit, eine Chemotherapie zu erhalten, war geringer, wenn die Patientinnen älter, hispanisch (im Vergleich zu nicht-hispanischen Weißen), getrennt lebend/geschieden/verwitwet (im Vergleich zu Alleinstehenden) waren oder ein niedrigeres medianes Haushaltseinkommen hatten (im Vergleich zu > 75.000 USD).
  • Die Patienten erhielten eher eine Chemotherapie, wenn sie einen größeren Tumor, einen HR-Tumor oder einen höheren Tumorgrad aufwiesen, verheiratet waren (im Vergleich zu Alleinstehenden) oder ein späteres Jahr nach der Diagnose hatten.

Fazit:

Der Erhalt einer Chemotherapie war laut den Studienautoren mit einem höheren BCSS in der Gesamtkohorte im Stadium IA und bei Patientinnen mit HR+/HER2+ Tumoren im Stadium IA assoziiert. Bei Tumoren ≤ 1 cm waren die Ergebnisse mit oder ohne Chemotherapie ausgezeichnet. Soziodemografische Faktoren wie Einkommen, Rasse und Familienstand wirkten sich laut den Studienautoren auf den Erhalt einer Chemotherapie aus.

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Gene expression signatures, stromal tumor infiltrating lymphocytes (sTILs), and change in tumor cellularity to predict pathological complete response (pCR) after 12 week de-escalated neoadjuvant endocrine therapy (ET) vs paclitaxel + dual HER2 blockade in the WSG-TP-II trial.

Abstract: 519 | Poster Bd #: 349:

Presenter: Monika Karla Graeser MD

Genexpressionssignaturen mit Voraussagekraft

Es gibt nur wenige Daten zu prädiktiven Biomarkern für die deeskalierte ET oder Chemotherapie mit dualer Anti-HER2-Blockade beim frühen HR+/HER2+ Brustkrebs. In diesem translationalen Vorprojekt der WSG-TP-II-Phase II-Studie (NCT03272477) wollten die Studienautoren Assoziationen von Genexpressionssignaturen und sTILs mit pCR identifizieren.

Studienanlage:

  • Patienten mit cT1c-cT4c, cN0-3 zentral bestätigter HR+/HER2+ BC wurden randomisiert zu 12 Wochen Standard-ET (n = 100) oder Paclitaxel (Pac; n = 107).
  • Alle Patientinnen erhielten Trastuzumab + Pertuzumab (T+P) q3w als neoadjuvante und adjuvante Behandlung.
  • Die Genexpressionssignaturen wurden mit dem NanoString BC360-Panel in den Ausgangsbiopsien analysiert (T+P+ET: n = 72; T+P+Pac: n = 78).
  • sTILs wurden bei 93 (T+P+ET) und 97 Patienten (T+P+Pac) zu Beginn der Behandlung und bei 65 (T+P+ET) und 57 Patienten (T+P+Pac) in Woche 3 analysiert.
  • Die Auswirkungen der standardisierten BC360-Genexpressionssignaturen und sTILs auf die pCR (ypT0/ist ypN0; primärer Endpunkt), ausgedrückt in Odds Ratios (OR), wurden mittels logistischer Regressionsanalyse geschätzt.

Studienergebnisse:

  • Die pCR-Rate bei Patienten mit BC360-Analyse betrug 39,3% (T+P+ET: 23,6%; T+P+Pac: 53,9%).
  • Insgesamt waren ERBB2 (OR 2,37; 95%CI 1,55, 3,62) und die Signatur zytotoxischer Zellen (OR 1,42; 95%CI 1,02, 1,99) günstig für die pCR,
  • während Apoptose (OR 0,64; 95%CI 0,44, 0. 92), Östrogenrezeptor 1 (OR 0,60; 95%CI 0,42, 0,85), Östrogenrezeptor-Signalisierung (OR 0,64; 95%CI 0,45, 0,91) und Progesteronrezeptor (OR 0,67; 95%CI 0,47, 0,94) Signaturen ungünstig waren.
  • Bei der Analyse nach Behandlungsarm wurde ein ähnliches Muster in der T+P+Pac-Gruppe beobachtet (ERBB2: OR 2,01; Apoptose: OR 0,59; Östrogen- und Progesteron-bezogene Signaturen: OR 0,41-0,58),
  • aber nicht im T+P+ET-Arm, wo nur ERBB2 prognostisch für pCR war (OR 7,24; 95%CI 2,12, 24,05). Ausgangswerte von ≥30% sTILs (vs. < 30% sTILs; n = 16 vs. n = 174) waren mit pCR assoziiert (OR 5,16; 95%CI 1,60, 16,66);
  • Signifikanz wurde in keinem der beiden Studienarme erreicht.
  • Im Vergleich zu < 30% sTILs (n = 90) war eine geringe Tumorzellzahl in Woche 3, die eine sTILs-Analyse ausschloss (< 500 invasive Tumorzellen, n = 22), aber nicht ≥30% sTILs (n = 10), prognostisch für die pCR bei allen Patienten (OR 9,47; 95%CI 2,94, 30,50) und in den einzelnen Studienarmen (OR 6,00-11,79).

Fazit:

Diese hypothesengenerierenden translationalen Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass Genexpressionssignaturen (insbesondere ERBB2), sTILs im Ausgangszustand und eine geringe Tumorzellularität in Woche 3 die pCR nach ET + doppelter HER2-Blockade vorhersagen. Zukünftige neoadjuvante Studien sind erforderlich, um prospektiv die Verwendung der Genexpressions- und sTILs-Analyse zu Beginn der Behandlung sowie die Messung der Zellularität zu Beginn der Behandlung zu testen, um Patienten mit HR+/HER2+-Tumoren für de-eskalierte endokrine Therapieansätze auszuwählen.

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Oral paclitaxel, Carboplatin, and Dostarlimab (OPE/Cb/D) without and with Trastuzumab in early-stage, high-risk breast cancer: Results from the neoadjuvant I-SPY 2 TRIAL.

Abstract: LBA520 | Poster Bd #: 350:

Presenter: Kay T Yeung MD, PhD

Zusammenfassung folgt

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MammaPrint Index as a predictive biomarker for neoadjuvant chemotherapy response and outcome in patients with HR+HER2- breast cancer in NBRST.

Abstract: 521 | Poster Bd #: 351:

Presenter: Peter D. Beitsch MD

MammaPrint sagt die pCR bei HR+HER2- BC-Patienten vorher

Hormonrezeptorpositiver (HR+), HER2-positiver Brustkrebs im Frühstadium (ESBC) ist eine heterogene Erkrankung, die laut den Studienautoren im Vergleich zu anderen klinisch-pathologischen Subtypen schlechter auf eine neoadjuvante Chemotherapie (NCT) anspricht. Genomprofile können hilfreich für die Behandlungsentscheidungen zur neoadjuvante Behandlung von ESBC sein. Denn sie vermögen die Wahrscheinlichkeit eines pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR) oder der Chemosensitivität vorhersagen. Der MammaPrint (MP)-Test mit 70 Genen klassifiziert ESBC-Patienten als Patienten mit einem niedrigen oder hohen Risiko für Fernmetastasen. In der ISPY2-Studie verbesserte eine weitere Stratifizierung des MP-Hochrisikos in Hoch 1 (H1) oder Hoch 2 (H2) die Vorhersage der Chemosensitivität, mit signifikant höheren pCR-Raten bei H2-Tumoren im Vergleich zu H1-Tumoren, insbesondere beim Ansprechen auf eine Immuntherapie. Vorliegend untersuchen die Autoren den Nutzen des H1/H2-Risikos als Biomarker für die Chemosensitivität und das 5-Jahres-Fernmetastasen-freie Überleben (DMFS) bei NCT-behandelten Patientinnen aus dem Neoadjuvant Breast Registry Symphony Trial (NBRST).

Studienanlage:

  • Die NBRST-Studie (NCT01479101) ist eine prospektive Beobachtungsstudie, in die 1069 Patientinnen mit ESBC einbezogen wurden, die eine neoadjuvante Therapie erhielten.
  • Patienten mit HR+HER2-, MP-Hochrisikotumoren, die eine NCT erhielten, wurden in diese Analyse einbezogen (n = 327).
  • Die Patienten wurden weiter in die Gruppen H1 (Score ≤ 0, > -0,57) oder H2 (Score ≤ -0,57) stratifiziert.

Studienergebnisse:

  • MP klassifizierte 198 (61%) Patienten mit H1-Tumoren und 129 (39%) Patienten mit H2-Tumoren.
  • Alter, Tumorstadium und Lymphknotenstatus waren in beiden Gruppen vergleichbar.
  • Allerdings gab es in der H2-Gruppe einen höheren Anteil an Grad-3-Tumoren.
  • Ein signifikant höherer Prozentsatz an pCR wurde bei H2-Tumoren (30/129; 23%) im Vergleich zu H1-Tumoren (12/198; 6,1%) erreicht (p < 0,001).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 5,3 Jahre.
  • Das 5-Jahres-DMFS (% [95% CI]) war bei Patienten mit H2-Tumoren signifikant schlechter (64,8 [55,9 - 75,1]), wobei die meisten Ereignisse früh (< 3 Jahre) auftraten, verglichen mit H1-Tumoren (77,1 [70,4 - 84,3]; p = 0,012).
  • Patienten mit H1-Tumoren, die eine pCR erreichten, hatten ein besseres 5-Jahres-DMFS (81,8 [61,9 - 100]) im Vergleich zu H1-Tumoren, die keine pCR erreichten (76,8 (69,9 - 84,4; p = 0,009).
  • Patienten mit H2-Tumoren, die eine pCR hatten, wiesen ein signifikant besseres 5-Jahres-DMFS auf (80,7 [65,3 - 99,8]) als Patienten mit Resterkrankung (60,2 [50,1 - 72,4]; p = 0,009).

Fazit:

Diese Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass MammaPrint die pCR bei HR+HER2- BC-Patienten vorhersagt, wobei H2-Risikotumoren eine höhere Chemosensitivität aufweisen als H1-Tumoren. Patienten mit H1- oder H2-Tumoren, die eine pCR erreichten, zeigten ähnliche Ergebnisse, die sich im Vergleich zu denen mit Resterkrankung deutlich verbesserten. Bemerkenswerterweise für die Autoren wurden die schlechtesten Ergebnisse bei Patienten mit H2-Risiko und Resterkrankung beobachtet; sie schlagen vor zu untersuchen, ob eine zusätzliche Immuntherapie zur Standard-NCT die pCR-Raten in dieser Patientengruppe verbessern würde.

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Primary efficacy analyses of NeoRHEA, neoadjuvant biomarker research study of palbociclib combined with endocrine therapy in estrogen receptor positive/HER2 negative breast cancer.

Abstract: 522 | Poster Bd #: 352:

Presenter: Elisa Agostinetto

Hohe prätherapeutische mRNA-Expression des CDK6-Gens bei Patientinnen mit neoadjuvantem Palbociclib und ET mit keinem US-Ansprechen oder Fehlen von CCCA verbunden

CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) und endokrine Therapie (ET) sind Standardtherapien von Östrogenrezeptor (ER)-positivem, HER2-negativem (ER+/HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs (BC). Die Studienautoren haben Palbociclib + ET als neoadjuvante Therapie getestet, um Biomarker für ein Nichtansprechen zu identifizieren.

Studienanlage:

  • NeoRHEA (NCT03065621) war eine einarmige Phase-II-Studie, die eine 4-monatige neoadjuvante Behandlung mit Palbociclib und ET bei prä- oder postmenopausalen Frauen mit ER+/HER2- frühem BC untersuchte.
  • Das primäre Ziel war die Identifizierung von Biomarkern für ein Nichtansprechen mittels lokalen Ultraschalles (US) unter Verwendung von RNA-seq an Tumorbiopsien zu Studienbeginn (vor Beginn der Behandlung).
  • Kein Ansprechen auf die Behandlung wurde als stabile oder fortschreitende Erkrankung (SD oder PD) bei der US-Untersuchung nach der Behandlung gemäß den WHO-Kriterien definiert.
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten eine Restkrebslast (RCB) von 3 und das Fehlen eines vollständigen Zellzyklusarrests (CCCA), definiert als Ki67 durch Immunhistochemie (IHC) > 2,7% bei der Operation.
  • Die Autoren untersuchten die klinisch-pathologischen Ausgangscharakteristika, die aus RNA-seq abgeleiteten PAM50-Subtypen und die mRNA-Expression der Einzelgene ESR1, Ki67, CCNE1, RB1 und CDK6 in Abhängigkeit von der US-Antwort und CCCA.
  • Außerdem führten sie eine Gensatzanreicherungsanalyse (GSEA) für 50 Gensätze durch, die mit Krebsmerkmalen in Verbindung stehen, und zwar in Abhängigkeit vom Ansprechen auf US und CCCA.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei 73 von 100 eingeschlossenen Patienten waren die Tumoren zu Beginn der Studie gefroren und ausreichend zellulär und die RNA-Sequenzierung erfolgreich durchgeführt worden.
  • Von den 73 Patientinnen waren 70 % postmenopausal,
  • 84 % hatten cT2-Tumore und 70 % cN0-Tumore,
  • 75 % hatten ein invasives duktales Karzinom und 66 % hatten Tumore mit dem histologischen Grad 2.
  • Die aus der RNA-seq abgeleiteten PAM50-Subtypen waren Luminal A, Luminal B und non-Luminal bei 56%, 36% bzw. 8% der Patientinnen.
  • Von den 73 Patienten sprachen 31 (42 %) nicht auf die US-Therapie an (28 bzw. 3 Patienten hatten eine stabile bzw. progrediente Erkrankung) und 23 (31 %) hatten RCB-3-Tumoren.
  • Bei 53 von 73 Patienten war zum Zeitpunkt der Operation Ki67 mittels IHC nachweisbar, davon hatten 14 (26 %) keine CCCA.
  • Weder die klinisch-pathologischen Ausgangscharakteristika noch die PAM50-Subtypen oder die Expression von ESR1, Ki67, CCNE1 und RB1 waren mit dem Ausbleiben einer US-Antwort oder dem Fehlen von CCCA assoziiert.
  • Interessanterweise beobachteten die Autoren eine höhere mRNA-Expression von CDK6 bei Patienten mit fehlendem US-Ansprechen (p = 0,039) oder bei Patienten ohne CCCA (p = 0,004).
  • Die Autoren beobachteten eine Anreicherung von Entzündungs-/IFN-γ-Antwort- und proliferationsbezogenen G2M-Checkpoint-Gensätzen bei Patientinnen mit US-Antwort (NES: 2,06, 2,30, 1,47; FDR: 7,04e-9, 5,48e-17, 0,0193) und eine Anreicherung von Gensätzen für die frühe Östrogenreaktion bei Patientinnen ohne US-Antwort (NES: -1,78, FDR: 0,0006).
  • Bei Patientinnen ohne CCCA war kein Signalweg angereichert.

Fazit:

Eine hohe mRNA-Expression des CDK6-Gens vor der Behandlung war laut den Studienautoren bei Patientinnen, die mit neoadjuvantem Palbociclib und ET behandelt wurden, mit keinem US-Ansprechen oder dem Fehlen von CCCA verbunden.

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A randomized controlled trial comparing primary tumor resection plus systemic therapy with systemic therapy alone in metastatic breast cancer (PRIM-BC): Japan Clinical Oncology Group study JCOG1017.

Abstract: 523 | Poster Bd #: 353:

Presenter: Tadahiko Shien MD, PhD

PTR wird für ausgewählte aber nicht für alle dn-StIV-BC-Patientinnen empfohlen

Ob eine primäre Tumorresektion (PTR) das Überleben von Patientinnen mit de-novo Brustkrebs im Stadium IV (dn-StIV) verbessert, wurde in mehreren prospektiven Studien untersucht. Die Autoren haben diese Phase-3-Studie (JCOG1017) konzipiert, in der die primäre Tumorresektion mit und ohne primäre Resektion nach der ersten systemischen Therapie auf der Grundlage des klinischen Subtyps bei Patientinnen mit dn-StIV-Brustkrebs verglichen wird.

Studienanlage:

  • Dn-StIV-BC-Patienten wurden in die erste Registrierungsgruppe aufgenommen.
  • Alle Patienten erhielten systemische Therapien entsprechend den klinischen Subtypen.
  • Die Patienten, die keine refraktäre Erkrankung aufwiesen, wurden auf eine alleinige systemische Therapie (Arm A) oder eine PTR plus systemische Therapie (Arm B) randomisiert.
  • Die gleiche systemische Therapie wurde nach der Randomisierung als zusätzliche Therapie so lange wie möglich fortgesetzt.
  • Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
  • Zu den sekundären Endpunkten gehörten der Anteil der Patienten, bei denen es nach der anfänglichen systemischen Therapie über einen Zeitraum von 3 Monaten nicht zu einer Progression an metastasierten Stellen kam, das lokal rezidivfreie Überleben (LRFS), das primär tumorresektionsfreie Überleben sowie das Auftreten von lokalen Ulzera/lokalen Blutungen und unerwünschten Ereignissen.
  • Die mediane Gesamtüberlebenszeit (MST) nach der ersten systemischen Therapie für Patienten mit dn-StIV-BC betrug im Durchschnitt 20 Monate, und als klinisch relevante Verlängerung der MST von Arm B wurde eine Dauer von 6,0 Monaten oder länger angesehen (Hazard Ratio: 0,77).

Behandlungsergebnisse:

  • 570 Patienten wurden in die erste Registrierung aufgenommen.
  • Von diesen wurden 407 in Frage kommende Patienten entweder in Arm A (N = 205) oder Arm B (N = 202) randomisiert.
  • Die Patientencharakteristika waren zwischen den beiden Armen gut ausgeglichen.
  • Die MST der randomisierten Patienten betrug 70 Monate, wobei 221 Patienten verstarben.
  • Der Unterschied im OS war statistisch nicht signifikant (HR 0,857, 90% CI 0,686-1,072, einseitig p = 0,1283).
  • Die MST betrug 69 Monate in Arm A und 75 Monate in Arm B.
  • Der Anteil der Patienten ohne Fortschreiten der Metastasierung in Arm A und B betrug 81,5 % bzw. 67,3 % (p = 0,0014).
  • Die Lebenserwartung in Arm B war signifikant länger als in Arm A (mediane Lebenserwartung 20 vs. 63 Monate: HR 0,415, 95% CI 0,327-0,527, p < 0,0001).
  • In Arm B hatten Patienten mit unvollständiger Resektion ein schlechteres Ergebnis als diejenigen, bei denen die Resektion vollständig war (94 vs. 61 Monate, HR 1,971 (1,161-3,347) p = 0,0120).
  • In der Subgruppenanalyse verbesserte die PTR das Überleben bei Patientinnen mit ER-positiven Tumoren, prämenopausalem Status oder Einzelorganmetastasen.

Fazit:

Die PTR wird nicht für alle dn-StIV-BC-Patientinnen empfohlen. PTR kann aber laut den Studienautoren die lokale Erkrankung kontrollieren und ist bei einer ausgewählten Patientengruppe aufgrund der deutlichen Verbesserung der lokalen Kontrolle akzeptabel.

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Axillary surgery efficacy for patients with breast cancer receiving neoadjuvant chemotherapy on NSABP B40 and B41.

Abstract: 524 | Poster Bd #: 354:

Presenter: Raymond Mailhot Vega, MD, MPH

SLNB allein nicht mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit verglichen zu S+ALND oder ALND

Die Allianz A011202 untersucht die Wirksamkeit der axillären Lymphknotendissektion (ALND) im Vergleich zur regionalen Nodalbestrahlung (RNI) bei Patientinnen mit cN1-Brustkrebs, die eine neoadjuvante Chemotherapie (NCTX) erhalten, die zu ycN0 wird, aber pN+ bleibt. Mangels Publikationen gibt es keine Level-I-Leitlinien für die optimale axilläre Operation bei Patientinnen, die eine NCTX erhalten. Die Autoren haben versucht, die Ergebnisse zweier nationaler, zeitgenössischer klinischer NCTX-Studien auf der Grundlage des axillären und brustseitigen Ansprechens auf NCTX zu bewerten, insbesondere, ob eine aggressivere Operation mit günstigeren Ergebnissen verbunden ist.

Studienanlage:

  • Mit Genehmigung des IRB (IRB201802781) erhielten die Autoren Daten aus den NCTX-Studien NSABP B40 und B41.
  • An der Studie B40 nahmen Frauen mit einer HER2-Erkrankung teil, an der Studie B41 solche mit einer HER2+-Erkrankung.
  • RNI und Axillarchirurgie wurden nach ärztlichem Ermessen ausgewählt und nicht protokolliert.
  • Die Patientinnen erhielten eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB), SLNB+ALND (S+ALND) oder ALND.
  • Die Autoren untersuchten die Ergebnisse des lokoregionalen Wiederauftretens (LRR), des Fernrezidivs (DR), des krankheitsfreien Überlebens (DFS) und des Gesamtüberlebens (OS).
  • Univariable und multivariable Analysen der B40- und B41-Daten wurden durchgeführt, um die Assoziationen der axillären Chirurgie mit den oben genannten Ergebnissen zu bewerten, wobei Alter, Tumorsubtyp, Mastektomie oder nicht, pathologisches vollständiges Ansprechen der Brust (pCR), axilläre pCR, Tumorsubtyp, regionale Nodalbestrahlung und Grad berücksichtigt wurden.

Behandlungsergebnisse:

  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit für die Studien B40 und B41 betrug 4,5 bzw. 5,1 Jahre, wobei 1154 bzw. 504 Patienten in die Analyse einbezogen wurden.
  • Insgesamt 786 (47 %) Patienten waren cN+, und von ihnen hatten 377 eine pcR (48 %).
  • 440 (27 %), 505 (31 %) und 663 (41 %) Patienten hatten SLNB, S+ALND bzw. ALND.
  • 855 (52 %) und 803 (48 %) Patienten hatten eine Mastektomie bzw. Lumpektomie.
  • 783 (51 %) erhielten eine RNI.
  • Bei den 518 ypN+-Patientinnen mit B40 trat bei 7/25 (SLNB), 69/234 (S+ALND) und 107/259 (ALND) ein Ereignis ein.
  • Das DFS nach 5 Jahren betrug 71 %, 68 % bzw. 56 % für die SLNB-, S+ALND- und ALND-Gruppen mit ypN+ bei B40.
  • Bei den 112 ypN+-Patienten mit B41 trat bei 3/6, 15/43 und 27/63 ein Ereignis auf.
  • Das DFS nach 5 Jahren betrug 50%, 64% bzw. 55% für die SLNB-, S+ALND- und ALND-Gruppen mit ypN+ auf B41.
  • In multivariablen Analysen für die kombinierte Population von B40 und B41 in Bezug auf LRR, DR, DFS und OS war die SLNB im Vergleich zu S+ALND oder ALND nie mit einem höheren Rezidivrisiko oder einer schlechteren Überlebensrate (HR > 1) verbunden.

Fazit:

Bei Frauen, die in nationalen Studien prospektiv mit NCTX und axillärer Chirurgie behandelt wurden und deren RNI nach ärztlichem Ermessen ausgewählt wurde, war laut den Studienautoren die SLNB allein nicht mit einer höheren Rezidivwahrscheinlichkeit im Vergleich zu S+ALND oder ALND verbunden. Die erwarteten Ergebnisse der Studie A011202 werden Leitlinien der Stufe I liefern. Dies für die axilläre Chirurgie bei Patienten mit einer cN1-Erkrankung, die nach der NCTX in eine cN0-Erkrankung übergeht.

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Long-term oncologic outcomes after omitting axillary surgery in older women with early stage, node-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis.

Abstract: 525 | Poster Bd #: 355:

Presenter: Mariam Rana BSc, MBBS

Älteren Frauen mit frühem Brustkrebs: Verzicht auf eine axilläre Operation zur Stadieneinteilung der Axilla zeigt ein höheres Gesamtmortalitätsrisiko

Im Jahr 2016 empfahl Choosing Wisely laut den Studienautoren trotz begrenzter Datenlage den Verzicht auf eine routinemäßige Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SLNB) bei klinisch knotennegativem, hormonrezeptorpositivem, Her2-negativem Brustkrebs im Frühstadium bei Frauen ≥70 Jahren. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung der langfristigen Auswirkungen des Verzichts auf ein axilläres Staging bei älteren Frauen, die sich einer Operation bei klinisch knotennegativem Brustkrebs im Frühstadium unterziehen.

Studienanlage:

  • Es wurde eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse durchgeführt.
  • Medline (Ovid) und Embase wurden anhand einer systematischen Suchstrategie nach veröffentlichten Arbeiten und Zusammenfassungen durchsucht.
  • Eingeschlossen wurden randomisierte Studien und Beobachtungsstudien, in denen Frauen im Alter von ≥70 Jahren mit klinisch knotennegativem Brustkrebs im Frühstadium mit und ohne axillärem Staging operiert wurden.
  • Die eingeschlossenen Studien berichteten über mindestens einen der folgenden Endpunkte:
    • axilläres Wiederauftreten (primärer Endpunkt),
    • krankheitsfreies Überleben (DFS),
    • brustkrebsspezifisches Überleben (BCSS) und
    • Gesamtüberleben.

Studienergebnisse:

  • Für die Meta-Analyse kamen neun Studien in Frage, die Daten von 48.523 Patienten enthielten.
  • Für das primäre Ergebnis des axillären Rezidivs wurden die Daten von 3 591 Patienten meta-analysiert.
  • Es zeigte sich, dass die axilläre Inspektion das Risiko eines axillären Rezidivs im Vergleich zu keiner axillären Inspektion reduzierte, obwohl dies statistisch nicht signifikant war (RR 0,59, 95% CI: 0,26 bis 1,35, I2= 46,6%, p = 0,21).
  • Für die Gesamtmortalität wurden die Daten von 14 981 Patienten meta-analysiert, und es wurde ein statistisch signifikanter Schutzeffekt des axillären Stagings auf die Gesamtmortalität nachgewiesen (RR 0,55, 95% CI: 0,33 bis 0,90, I2= 78,1%, p= 0,003).
  • Keine signifikanten Unterschiede wurden bei DFS (RR 1,02, 95% CI: 0,51 bis 2,07, I2 = 0,0%, p = 0,37) und BCSS (RR 0,96, 95% CI: 0,57 bis 1,62, I2 = 0,0%, p = 0,78) beobachtet.

Fazit:

Bei älteren Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium kann der Verzicht auf eine axilläre Operation zur Stadieneinteilung der Achselhöhle mit einem höheren Gesamtmortalitätsrisiko verbunden sein als bei Frauen, die sich einer axillären Operation unterziehen. Der Verzicht auf eine axilläre Operation sollte bei dieser Patientengruppe laut den Studienautoren sorgfältig auf die jeweilige Patientin zugeschnitten werden. Es gilt Komorbidität, Lebenserwartung und formale Messungen der Gebrechlichkeit zu berücksichtigen.

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Rapid Abstract Session

Assessment of risk of overall and late distant recurrence by Breast Cancer Index in postmenopausal women with early-stage, HR+ breast cancer in the TEAM trial.

Abstract: 509:

Presenter: John Bartlett PhD

Verwendung des BCI für personalisierte Entscheidungsfindung untermauert

Die individuelle Risikobewertung des Fernrezidivs (DR) ist laut den Studienautoren besonders für Patientinnen mit HR+-Brustkrebs im Frühstadium von Bedeutung, da für sie auch nach einer adjuvanten endokrinen Therapie ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht. Die Autoren haben bereits gezeigt, dass der Brustkrebsindex (BCI) und die BCIN+-Risikogruppen bei N0- bzw. N1-Brustkrebspatientinnen, die an der multinationalen Tamoxifen- und Exemestan-Adjuvanz-Studie (TEAM) teilnahmen, eine signifikante Prognose für das Risiko eines Fernrezidivs (0-10 Jahre) bzw. eines späten (5-10 Jahre) darstellen. Vorliegend haben sie die prognostische Leistung von BCI und BCIN+ als kontinuierlicher Risikoscore für das gesamte und späte Fernrezidiv in der TEAM-Studie bewertet.

Studienanlage:

  • Die BCI-Tests wurden blind für das klinische Ergebnis durchgeführt und die BCI/BCIN+-Risikoscores wie zuvor beschrieben berechnet.
  • Anhand von Cox-Proportional-Hazard-Modellen, die für Alter, Tumorgröße, Grad und Behandlungen angepasst wurden, wurden die Hazard Ratios (HRs) und die zugehörigen 95%-Konfidenzintervalle (CIs) für die kontinuierlichen BCI/BCIN+-Risikoscores geschätzt.
  • Das 10-Jahres-Risiko für Gesamt- und Spät-DR wurde als Funktion der Risikoscores aus den Cox-Modellen unter Verwendung von Breslow-Schätzungen geschätzt.

Studienergebnisse:

  • Kontinuierliche Risikokurven für Gesamt- und Spät-DR wurden für Patientinnen ermittelt, die keine adjuvante Chemotherapie erhielten, bzw. für Patientinnen, die unabhängig von der Chemotherapie nach 5 Jahren DR-frei blieben, um die beiden wichtigsten Zeitpunkte für die Entscheidungsfindung bei der Brustkrebstherapie zu berücksichtigen.
  • BeiN0-Patientinnen, die keine Chemotherapie erhielten (N = 1197), war BCI signifikant prognostisch für die Gesamt-DR mit einer HR von 1,39 (95% CI 1,25-1,54; p < 0,001), während BCIN+ signifikant prognostisch war bei N1-Patientinnen, die keine Chemotherapie erhielten (N = 1319), mit einer HR von 4,29 (95% CI 2,93-6,28; p < 0,001).
  • Bei den Patientinnen, die nach 5 Jahren noch DR-frei waren, war BCI in der N0-Untergruppe (N = 1285) mit einer HR von 1,23 (95% CI 1,07-1,42; p < 0,001) signifikant prognostisch für späte DR, während BCIN+ in der N1-Untergruppe (N = 1762) mit einer HR von 2,78 (95% CI 1,75-4,43; p < 0,001) weiterhin signifikant prognostisch war.
  • Ähnliche Ergebnisse wurden in der HER2-Teilgruppe sowohl für die Gesamt- als auch für die späte DR beobachtet.
  • Kontinuierliche Risikokurven für BCI und BCIN+ für Gesamt- und Spät-DR zeigten ein steigendes DR-Risiko mit höheren BCI/BCIN+-Werten.

Fazit:

Die Ergebnisse dieser bisher größten BCI-Studie untermauern laut den Studienautoren die Verwendung des BCI zur Erstellung individueller Risikoschätzungen für die Gesamt- und Spät-DR bei Frauen mit HR+ Brustkrebs, um eine personalisierte Entscheidungsfindung für eine adjuvante Therapie zu unterstützen.

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Prognosis and trends in chemotherapy use for patients with stage IA triple-negative breast cancer (TNBC): A population-based study.

Abstract: 510:

Presenter: Paolo Tarantino MD

Ausgezeichnete 5-Jahres-BCSS-Ergebnisse

Die Ergebnisse für Patientinnen mit TNBC im Stadium IA sind auch in der heutigen Zeit nur unzureichend beschrieben. Der Nutzen und die Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie (Chemo) in dieser Situation bleibt laut den Studienautoren umstritten.

Studienanlage:

  • Die Autoren analysierten Daten von Frauen, bei denen in der Datenbank Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) zwischen 2010 und 2019 ein TNBC im pathologischen Stadium IA diagnostiziert wurde.
  • Sie bewerteten die Assoziationen zwischen adjuvanter Chemotherapie und brustkrebsspezifischem Überleben (BCSS), stratifiziert nach Tumorgröße, unter Verwendung multivariater Cox-Modelle, die für Tumorgröße (nur Gesamtkohorte), Alter bei der Diagnose, Rasse, Tumorgrad, Histologie, Bestrahlung, Familienstand, Einkommen und Ländlichkeit angepasst wurden.
  • Die Häufigkeit des Einsatzes von Chemotherapie im Laufe der Zeit wurde nach Tumorgröße untersucht.

Studienergebnisse:

  • Insgesamt untersuchten die Autoren Daten von 8 601 Frauen mit TNBC im Stadium IA.
  • Das Durchschnittsalter bei der Diagnose betrug 62 Jahre.
  • Die meisten Patientinnen hatten hochgradige Tumore (70,1 %), eine duktale Histologie (92,8 %) und erhielten eine adjuvante Chemotherapie (61,6 %).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 48 Monate (IQR: 20 - 83).
  • Der Einsatz von Chemotherapie stieg zwischen 2010 und 2019 sowohl bei T1b-Tumoren (p für Trend = 0,001) als auch bei T1c-Tumoren (p für Trend < 0,001) signifikant an:
    • 52,5 % und 63 % der Patientinnen mit T1b- bzw. T1c-TNBC erhielten 2010 eine Chemotherapie,
    • im Jahr 2019 waren es 60,5 % bzw. 71,1 %.
  • Bei T1mic- (p für Trend = 0,567) und T1a-Tumoren (p für Trend = 0,637) wurden keine signifikanten Unterschiede in der Verwendung von Chemo beobachtet, wobei in beiden Kohorten eine geringe Verwendung festgestellt wurde (9,5 % insgesamt bei T1mic, 22,5 % insgesamt bei T1a).
  • Zu den Variablen, die mit dem Einsatz von Chemotherapie assoziiert waren, gehörten jüngeres Alter, weiße Rasse, Verheiratetenstatus, höheres Einkommen, neuere Diagnose, höherer Tumorgrad, duktale Histologie und größere Tumorgröße (alle p < 0,02).
  • Insgesamt war die 5-Jahres-BCSS in allen T-Gruppen hoch (> 90 %; vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Der Erhalt einer Chemotherapie (im Vergleich zu keiner/unbekannt) war mit einem verbesserten 5-Jahres-BCSS verbunden (bereinigte HR für BCSS = 0,70, p = 0,006).
  • Speziell bei T1c-Tumoren war eine adjuvante Chemotherapie (im Vergleich zu keiner/unbekannt) ebenfalls mit einem BCSS verbunden (bereinigte HR 0,64, p = 0,002).
  • Die geringe Anzahl von BCSS-Ereignissen schloss Vergleiche für andere Tumorgrößen-Untergruppen aus.
  • Die Tabelle im Originalabstract zeigt die Stichprobengrößen und die 5-Jahres-BCSS-Rate nach Chemo-Empfang für jede T-Gruppe.

Fazit:

In einer großen bevölkerungsbasierten Kohorte von Patientinnen mit TNBC im Stadium IA beobachteten die Autoren ausgezeichnete 5-Jahres-BCSS-Ergebnisse. Die unterstützt die gute Prognose dieser Patientenpopulation. Der Einsatz von adjuvanter Chemotherapie nahm im Laufe der Zeit bei T1b- und T1c-TNBC zu. Er war mit einem verbesserten BCSS bei T1c-Tumoren verbunden, obwohl die Bewertung des Nutzens durch die inhärente Behandlungsverzerrung in Registerdaten begrenzt ist.

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Racial/ethnic differences in 21-gene recurrence score and survival among estrogen receptor-positive breast cancer patients.

 

Abstract: 511:

Presenter:

Schwarze Frauen mit einem schlechteren OS

Es gibt laut den Studienautoren nur wenig Literatur, die den Zusammenhang zwischen rassischen/ethnischen Unterschieden und dem 21-Gen-Rezidiv-Score (RS) sowie Überlebensunterschiede nach RS-Risikokategorien untersucht. Die Autoren haben eine beobachtende Kohortenstudie durchgeführt, um solche Unterschiede im Zusammenhang mit dem RS zu untersuchen.

Fazit:

Es ist dies die größte landesweite onkologische Datenbankstudie, die darauf hindeutet, dass schwarze Frauen mit einem höheren RS assoziiert sind, während dies bei HW und API nicht der Fall ist. Die Daten deuten laut den Studienautoren auch darauf hin, dass schwarze Frauen mit einem schlechteren OS bei RS < 26 assoziiert sind, während API im Vergleich zu NHW-Frauen unabhängig von RS mit einem besseren OS assoziiert sind.

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A randomized controlled trial of a mobile app and tailored messages to improve outcomes among women with breast cancer receiving adjuvant endocrine therapy.

Abstract: 512:

Presenter: Ilana Graetz PhD

App in Kombination mit maßgeschneiderten Botschaften führt zu einer besseren selbstberichteten psychischen Gesundheit

Die Anwendung einer adjuvanten endokrinen Therapie (AET) bei Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium verringert das Rezidivrisiko. Unerwünschte Symptome tragen jedoch zu einer geringeren Therapietreue bei. Die Autoren untersuchten die Wirksamkeit einer App, die die von den Patientinnen berichteten Ergebnisse mit elektronischen Gesundheitsdaten und maßgeschneiderten Nachrichten verknüpft.

Fazit:

Während die Intervention die AET-Treue nicht verbesserte, führte die App in Kombination mit maßgeschneiderten Botschaften laut den Studienautoren zu einer besseren selbstberichteten psychischen Gesundheit während der Intervention. Zudem gab es weniger kostenintensiven Behandlungen nach 12 Monaten, ohne vermehrte Arztbesuche. Apps zur Symptomüberwachung mit maßgeschneiderten Botschaften könnten laut den Studienautoren skalierbare und wirksame Strategien zur Verbesserung der Ergebnisse für Patientinnen mit Brustkrebs sein (NCT03592771).

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TORCHLIGHT: a randomized, double-blind, phase III trial of toripalimab versus placebo, in combination with nab-paclitaxel(nab-P) for patients with metastatic or recurrent triple-negative breast cancer (TNBC).

Abstract: LBA1013:

Presenter: Zefei Jiang MD

Zusammenfassung folgt

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Nine-weeks versus one-year trastuzumab for early-stage HER2+ breast cancer: 10-year update of the Short-HER phase III randomized trial.

Abstract: LBA637:

Presenter: Pier Franco Conte, MD

Zusammenfassung folgt

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Oral Abstract Session - Metastatic

Primary outcome analysis of the phase 3 SONIA trial (BOOG 2017-03) on selecting the optimal position of cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors for patients with hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC).

Abstract: LBA1000: Gabe Sonke, Annemiek Van Ommen - Nijhof, Noor Wortelboer, et al.

Presenter: Gabe S. Sonke MD, PhD

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Second-line endocrine therapy (ET) with or without palbociclib (P) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR[+])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2­) advanced breast cancer (ABC): PALMIRA trial.

Abstract: 1001: Antonio Llombart-Cussac, Catherine Harper-Wynne, Antonia Perello, et al.

Presenter: Antonio Llombart-Cussac, MD

Keine signifikante Verbesserung des PFS

CDK4/6 Inhibitoren in Kombination mit ET sind zu einer Standard-Erstlinientherapie für endokrin-sensitivem HR[+]/HER2­ ABC. Die optimale Behandlung nach Fortschreiten einer CDK4/6i-Behandlung ist laut den Studienautoren nach wie vor unbekannt. Die Autoren wollten untersuchen, ob die Beibehaltung von P mit einem alternativen ET die Antitumoraktivität der Zweitlinientherapie bei dieser Patientengruppe verbessert.

Studienanlage (NCT03809988):

  • Insgesamt wurden 198 Patientinnen mit HR[+]/HER2­ ABC eingeschlossen, bei denen die Krankheit nach einer Erstlinienbehandlung mit P plus ET (Aromatasehemmer oder Fulvestrant) fortgeschritten war.
  • Die Patientinnen kamen in Frage, wenn sie einen klinischen Nutzen der Erstlinientherapie hatten, der als Ansprechen oder stabile Erkrankung ≥24 Wochen definiert war, oder wenn sie unter einer P-basierten Behandlung in der adjuvanten Situation eine Krankheitsprogression nach mindestens 12 Monaten Behandlung, aber nicht mehr als 12 Monate nach Abschluss der P-Behandlung hatten.
  • Die Patientinnen wurden nach dem Zufallsprinzip (im Verhältnis 2:1) entweder einer Behandlung mit P plus Zweitlinien-ET (Letrozol oder Fulvestrant, je nach vorheriger ET) oder einer alleinigen Zweitlinien-ET zugeteilt.
  • Stratifikationsfaktoren waren eine vorangegangene ET und das Vorhandensein einer viszeralen Beteiligung.

Baseline:

  • Es wurden 136 bzw. 62 Patienten randomisiert und erhielten P+ET bzw. ET.
  • Die Charakteristika der Patienten waren gut ausgewogen.
  • Das mediane Alter lag bei 59 Jahren (Bereich: 33-85), 61,1 % hatten ECOG 0,
  • 61,1 % hatten eine viszerale Erkrankung, und 89,9 % erhielten einen Aromatasehemmer + P als Erstlinienbehandlung bei metastasierter Erkrankung.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,7 Monaten und 155 PFS-Ereignissen betrug das mediane PFS nach Einschätzung der Prüfärzte 4,2 Monate (95% CI 3,5-5,8) in der P+ET-Gruppe gegenüber 3,6 Monaten (95% CI 2,7-4,2) in der ET-Gruppe (Hazard Ratio 0,8, 95% CI 0,6-1,1, p=0,206).
  • Dieses Ergebnis war in allen stratifizierten Untergruppen gleich.
  • Die 6-Monats-PFS-Rate betrug 40,9 % für P+ET und 28,6 % für ET.
  • Unter den 138 Patienten mit messbarer Erkrankung wurden keine signifikanten Unterschiede in der ORR (6,4 % vs. 2,3 %) oder CBR (33,0 % vs. 29,5 %) für P+ET bzw. ET beobachtet.

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei den mit P+ET behandelten Patienten häufiger auf (45,2% gegenüber 8,3%), und
  • es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
  • Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.

Fazit:

Bei HR[+]/HER2­ ABC-Patienten führte die Beibehaltung der P-Behandlung mit einer Zweitlinien-ET nach Fortschreiten der vorherigen P-basierten Therapie laut den Studienautoren zu keiner signifikanten Verbesserung des PFS verglichen mit der alleinigen Zweitlinien-ET. Die geplante Biomarker-Analyse könnte dazu beitragen, herauszufinden, welche Patienten mit größerer Wahrscheinlichkeit von diesem Therapieansatz profitieren.

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Dynamics and type of ESR1 mutations under aromatase inhibitor or fulvestrant combined with palbociclib after randomization in the PADA-1 trial.

Abstract: 1002: Luc Cabel, Suzette Delaloge, Anne-Claire Hardy-Bessard, et al.

Presenter: FRANCOIS CLEMENT BIDARD

Kinetik der bESR1mut ctDNA unterstützt den klinischen Vorteil

Die PADA-1-Studie randomisierte ER+ HER2-Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs, die während einer Erstlinientherapie mit einem Aromatasehemmer (AI) und Palbociclib eine steigende ESR1-Mutation im Blut (bESR1mut) aufwiesen, zu Beibehaltung der gleichen Behandlung oder der Umstellung auf Fulvestrant (FUL) und Palbociclib (PAL) (Bidard, Lancet Oncol 2022). Vorliegend untersuchten die Autoren die Kinetik von bESR1mut nach der Randomisierung, unter AI+PAL oder FUL+PAL.

Studienanlage (NCT03079011):

  • Bei Patienten, bei denen ein steigender bESR1mut-Wert festgestellt wurde und die keine synchrone Krankheitsprogression aufwiesen, wurden weitere serielle ctDNA-Analysen bei der Randomisierung und dann alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression durchgeführt.
  • Die ctDNA-Analyse bei der Randomisierung, d. h. vor jeder Änderung der endokrinen Therapie, sollte die Auswirkungen von Schwankungen bei der Probenahme untersuchen, da steigende bESR1mut-Werte häufig nahe der Nachweisgrenze des Assays lagen.
  • Der Nachweis von bESR1mut erfolgte mittels digitaler Tröpfchen-PCR (Jeannot, Oncogene 2020), während die verbleibenden Proben einer Next-Generation-Sequenzierung unterzogen wurden, die eine Typisierung von bESR1mut und eine Beurteilung der Klonalität ermöglichte (Callens, Anal Chem 2022).

Behandlungsergebnisse:

  • 172 Patienten wurden in PADA-1 randomisiert, nachdem sie eine steigende bESR1mut und keinen synchronen Krankheitsverlauf aufwiesen.
  • Bei diesen Patienten hatte bESR1mut eine mediane Allelhäufigkeit von 0,8 % (Bereich 0,1-25,8 %) und eine mediane Kopienzahl von 14 Kopien/ml Plasma (4-1033) in der "aufsteigenden" Probe, wobei kein Ungleichgewicht zwischen den Randomisierungsarmen bestand.
  • Bei N=75 (46,6 %) von ihnen wurde bei der erneuten Blutentnahme bei der Randomisierung kein bESR1mut nachgewiesen.
  • Für die Autoren bemerkenswert wiesen diese Patienten bei der Wiederholungsprobe einen niedrigeren bESR1mut-Wert auf als die Patienten, die bei der Randomisierung bESR1mut+ waren (p=0,01).
  • Nach Beginn der Behandlung war bei den Patienten, die auf FUL+PAL umgestellt wurden, die Rate der bESR1mut-Clearance nach 2 Monaten höher als bei den Patienten, die weiterhin AI erhielten (70,9 % gegenüber 32,8 %, p<0,001).
  • Die bESR1mut-Clearance nach 2 Monaten war mit einem längeren PFS verbunden (HR=0,36 95%CI=[0,25;0,52], p<0,001).
  • Auch die Dauer der bESR1mut-Clearance war bei den Patienten, die mit FUL behandelt wurden, länger (Median: 7,3 Monate 95%CI=[3,7;11,2] gegenüber 1,9 Monaten 95%CI=[1,8;2,3]; p<0,001).
  • Zum Zeitpunkt des klinischen Fortschreitens der Krankheit wurden N=62 (83%) und N=49 (73%) Patienten in der AI- bzw. FUL-Gruppe positiv auf bESR1mut getestet.
  • Die Mutationstypisierung bei 95 Patienten mit verfügbarem Material ergab, dass die Y537S-Mutation am weitesten verbreitet war (N=36, 37,9 %), während N=25 (26,3 %) und N=18 (69,2 %) zum Zeitpunkt des Anstiegs der bESR1mut bzw. der Progression polyklonale bESR1mut aufwiesen.
  • Der Mutationstyp - einschließlich Y537S - und das Vorhandensein von polyklonalem bESR1mut zum Zeitpunkt des Anstiegs von bESR1mut hatten keinen Einfluss auf das Überleben der Patienten und die Hazard Ratio zwischen den Armen.

Fazit:

Die Kinetik der bESR1mut ctDNA unterstützt laut den Studienautoren den klinischen Vorteil, der in der FUL+PAL-Gruppe gegenüber der AI+PAL-Gruppe beobachtet wurde. Ohne Einfluss blieb der ESR1-Mutationstyp und die Klonalität auf den Nutzen des Behandlungswechsels.

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Final overall survival (OS) analysis from the phase 3 TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) in patients (pts) with hormone receptor–positive/HER2-negative (HR+/HER2–) metastatic breast cancer (mBC).

Abstract: 1003: Sara Tolaney, Aditya Bardia, Frederik Marmé, et al.

Presenter: Sara M. Tolaney, MD, MPH

Klinisch bedeutsamer OS-Vorteil von SG gegenüber der Monotherapie bei vorbehandeltem, endokrinresistentem HR+/HER2-mBC

In der Phase-3-Studie TROPiCS-02 zeigte Sacituzumab govitecan (SG) bei Patienten mit vorbehandeltem, ET-resistentem HR+/HER2- mBC einen statistisch signifikanten OS-Vorteil gegenüber der Behandlung nach Wahl des Arztes (TPC) bei der zweiten geplanten OS-Zwischenanalyse mit 390 Ereignissen (Median, 14,4 vs. 11,2 Monate; HR, 0,79 [95% CI, 0,65-0,96]; P=0,02; Rugo HS, et al. ESMO 2022. LBA76); dies gilt als endgültige Analyse gemäß dem Protokoll. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse einer explorativen Analyse des OS von TROPiCS-02 mit einem längeren medianen Follow-up (12,75 Monate).

Studienanlage (NCT03901339):

  • In Frage kommende Patientinnen mit HR+/HER2- mBC, die zuvor ein Taxan, ET, einen CDK4/6-Inhibitor und 2-4 vorherige CT-Linien erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten SG (10 mg/kg IV d1 und 8, alle 21 Tage) oder TPC bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität.

Behandlungsergebnisse:

  • Insgesamt wurden 543 Patientinnen (mediane vorherige CT bei mBC, 3; viszerale Metastasen, 95%) randomisiert und erhielten SG (n=272) oder TPC (n=271).
  • Bei Datenschnitt waren 437 OS-Ereignisse aufgetreten (mediane Nachbeobachtung, 12,75 Monate), mit 47 (8,7 %) neuen Todesfällen in den SG- bzw. TPC-Gruppen (22 [8,1 %] vs. 25 [9,2 %]) seit der zweiten geplanten Zwischenanalyse.
  • Bei dieser verlängerten Nachbeobachtungszeit zeigte SG weiterhin ein besseres OS als TPC (Median 14,5 vs. 11,2 Monate; HR, 0,79 [95% CI, 0,65-0,95]; nominal P=0,01).
  • Die OS-Raten (95 % CI) für SG gegenüber TPC betrugen
    • 60,9 % (54,8-66,4) und 47,1 % (41,0-53,0) nach 12 Monaten,
    • 39,2 % (33,4-45,0) und 31,7 % (26,2-37,4) nach 18 Monaten und
    • 25,6 % (20,4-31,1) und 21,1 % (16,3-26,3) nach 24 Monaten.
  • Insgesamt konnten 92 % der Patienten mittels IHC auf ihren HER2-Status untersucht werden (HER2 IHC0, n=217; HER2-niedrig, n=283).
  • SG zeigte ein verbessertes OS gegenüber TPC in den Gruppen
    • HER2 IHC0 (Median, 13,6 vs. 10,8 Monate; HR, 0,86 [95% CI, 0,63-1,13]) und
    • HER2-low (Median, 15,4 vs. 11,5 Monate, HR, 0,74 [95% CI, 0,57-0,97).
  • Über die aktuelle Sicherheit wird zum Zeitpunkt der Präsentation am Kongress berichtet.

Fazit:

Die abschließende OS-Analyse der TROPiCS-02-Studie bestätigt laut den Studienautoren den klinisch bedeutsamen OS-Vorteil von SG gegenüber der Monotherapie beim vorbehandelten, endokrinresistenten HR+/HER2-mBC. Dies war unabhängig vom HER2-Low-Status. Diese Analyse bestätigt, dass SG eine wirksame und sichere Behandlung für diese Patientengruppe mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten darstellt.

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A phase 2 study of HER3-DXd in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC).

Abstract: 1004: Erika Hamilton, Ololade Dosunmu, Mythili Shastry, et al.

Presenter: Erika P. Hamilton MD

Daten bestätigen die klinische Aktivität bei schwerem MBC vor der Explantation in einem breiten Spektrum von HER3-Expressionswerten

HER3-DXd ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem vollständig humanen monoklonalen Anti-HER3-IgG1-Antikörper (Patritumab) besteht, der über einen spaltbaren Linker auf Tetrapeptid-Basis mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor verbunden ist und laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patientinnen mit HER3-exprimierendem MBC gezeigt hat (Krop, 2022). Die vorliegende dreiteilige Phase-2-Studie untersucht die Wirksamkeit von HER3-DXd bei verschiedenen MBC-Untergruppen und definiert die Patientenpopulation, die wahrscheinlich einen größeren Nutzen hat. Hier wird über Teil A berichtet.

Studienanlage (NCT04699630):

  • Die Patientinnen hatten HER2-negativen MBC mit messbarer Erkrankung nach RECIST v1.1, 0-2 vorangegangene Chemotherapie und vorangegangene endokrine Therapie (ET) + CDK4/6-Inhibitor bei Hormonrezeptor (HR)+ BC
  • oder 1-3 vorangegangene Chemotherapie bei dreifach negativem BC (TNBC).
  • Eine vorherige Behandlung mit Anti-HER3-Wirkstoffen und ADCs mit Exatecan-Derivaten war verboten.
  • Die Patienten stellten Gewebe aus der Zeit vor der Chemotherapie zur Verfügung, um den Zusammenhang zwischen der Expression von Biomarkern und dem progressionsfreien Überleben nach 6 Monaten (PFS6Monate) zu untersuchen.

Baseline:

  • In Teil A wurden 60 Patienten behandelt: medianes Alter 57,5 Jahre, 98,3 % weiblich; median 5 vorherige Therapielinien (Spanne 1-15).
  • 32% hatten TNBC. 48% waren HR+. 48% hatten Leber- und 32% hatten Lungenmetastasen.
  • Die HER3-Membranexpression wurde anhand des Gesamtprozentsatzes der Membranpositivität bei 10X bewertet.
  • 47/60 (78 %) der Patienten lieferten bei Studienbeginn auswertbare Proben.
  • Von den auswertbaren Patienten hatten 64% (30/47) eine HER3-Expression von ≥75%,
  • 28% (13/47) eine Expression von 25-74% und
  • 8% (4/47) eine Expression von <25%.
  • Die mediane Dauer der Therapie betrug 5,2 Monate, und 21 Patienten befanden sich zum Zeitpunkt des Daten-Cut-offs noch in Behandlung.

Verträglichkeit:

  • Bei allen Patienten trat ein unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Therapie auf, und
  • 93 % der Patienten erlitten eine therapiebedingte AE (TRAE) mit Gr ≥3 TRAE bei 19 Patienten (32 %).
  • Die häufigsten (≥ 25%) TRAEs jeden Grades waren Übelkeit (50%), Müdigkeit (45%), Durchfall (37%), Erbrechen (32%), Alopezie und Anämie (jeweils 30%).
  • Bei 7 Patienten (12 %) trat eine schwerwiegende SUE auf, darunter 4 Patienten (7 %) mit einer damit verbundenen SUE (interstitielle Lungenerkrankung, Übelkeit/Erbrechen, Pneumonitis, Thrombozytopenie).
  • Bei 15 % der Patienten wurde die Dosis reduziert und
  • bei 23 % wurde die Behandlung aufgrund einer SAR unterbrochen.
  • 3 Patienten starben während der Behandlung, 2 ohne Zusammenhang mit der Behandlung, 1 Ursache unbekannt.

Behandlungsergebnisse:

  • Die ORR betrug bei allen Patienten 35% (95% CIs 23,1, 48,1),
  • die CBR 48% (95% CIs 35,2, 61,6).
  • Bei Patienten mit einer HER3-Expression von ≥75% lag die ORR bei 33% und die CBR bei 50%,
  • bei Patienten mit einer HER3-Expression von 25-74% lag die ORR bei 46% und die CBR bei 54%.
  • Es gab 4 Patienten mit einer HER3-Expression < 25%, was die Beurteilung der Wirksamkeit einschränkte.
  • Die mediane DOR betrug 10,0 Monate (95% CIs 5,5, NA).
  • Das PFS nach 6 Monaten betrug 60% für alle Patienten,
  • 50% für Patienten mit einer HER3-Expression von ≥75% und
  • 70% für Patienten mit einer HER3-Expression von 25-74%.

Fazit:

HER3-DXd wies ein akzeptables Sicherheitsprofil auf. Die Daten bestätigen laut den Studienautoren die klinische Aktivität bei schwerem MBC vor der Explantation in einem breiten Spektrum von HER3-Expressionswerten. Die Teile B und Z sind noch nicht abgeschlossen. Die Daten aus diesem Bericht unterstützen den potenziellen Eintritt von HER3-DXd in das therapeutische Paradigma für MBC.

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Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies.

Abstract: 1005: Yael Bar, Aylin Dedeoglu, Geoffrey Fell, et al.

Presenter: Yael Bar MD, PhD

HER2-niedrig ist ein Spektrum, keine spezifische Entität

Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) ist für die Behandlung von TNBC und hormonpositivem Brustkrebs mit niedrigem HER2-Gehalt, aber nicht mit HER2-0 zugelassen. Daher ist laut den Studienautoren die Feststellung des HER2-armen Status von großer klinischer Bedeutung. Der HER2-Low-Status bei TNBC ist dynamisch, hingegen ist die Korrelation zwischen der Anzahl aufeinander folgender Biopsien (Bx) und der Wahrscheinlichkeit eines HER2-Low-Ergebnisses nicht bekannt.

Studienanlage:

  • Es wurden TNBC Patienten aus einer institutionellen Datenbank identifiziert, die alle in einem einzigen großen akademischen Zentrum zwischen 2017 und 2022 behandelt wurden.
  • Es wurden nur Patientinnen mit TNBC zum Zeitpunkt der Diagnose berücksichtigt.
  • Bx ohne bekannten HER2-Status wurden ausgeschlossen.
  • Es wurden pathologische, klinische und demografische Daten extrahiert.
  • HER2-niedrig war definiert als HER2 IHC 1+ oder 2+ mit nicht-amplifizierter ISH.
  • Die Art der Bx wurde auf der Grundlage des Zeitpunkts und der Methode der Bx-Erfassung als Kern-Bx, chirurgische Bx oder metastatische Bx kategorisiert.
  • Für die Analyse des Abgleichs zwischen früh und metastatisch wurde die Kern-Bx als die frühe Bx betrachtet, es sei denn, die Kern-Bx fehlte, dann wurde stattdessen die chirurgische Bx verwendet.
  • Bei Fällen mit mehreren metastatischen Bx wurde die erste metastatische Bx verwendet.

Baseline:

  • 529 konsekutive Patientinnen mit TNBC zum Zeitpunkt der Diagnose wurden eingeschlossen.
  • Der Anteil der Patientinnen mit einem HER2-armen Ergebnis stieg mit der Anzahl der aufeinander folgenden Bx (60 %, 74 %, 83 %, 87 % und 100 %, wenn 1 (192 Patientinnen), 2 (235 Patientinnen), 3 (52 Patientinnen), 4 (38 Patientinnen) bzw. 5-9 (12 Patientinnen) Bx durchgeführt wurden).
  • Bei Frauen ohne vorheriges HER2-armes Ergebnis wurde etwa ein Drittel mit jeder weiteren Biopsie HER2-arm (z. B. 322/529 bei der ersten Biopsie, 44/131 bei der zweiten Biopsie, 8/25 bei der dritten Biopsie, 3/8 bei der vierten Biopsie).
  • Die Verteilung des HER2-Status unterschied sich nicht signifikant zwischen den verschiedenen Arten von Bx (58 %, 63 % bzw. 54 % der Patientinnen hatten ein HER2-armes Ergebnis in ihrer Kernbiopsie, chirurgischen oder metastatischen Bx; p=0,2).

Studienergebnisse:

  • Von 246 Frauen mit übereinstimmenden kernchirurgischen Biopsien änderte ein Viertel ihren HER2-Status (55 % von niedrig auf 0, 44 % von 0 auf niedrig und 1 % von niedrig auf 3+).
  • Die Konversionsraten des HER2-Status in der Kernchirurgie unterschieden sich nicht zwischen Frauen, die eine neoadjuvante Therapie mit Resterkrankung erhalten hatten, und Frauen, bei denen eine Operation der primäre Eingriff war.
  • Von den Frauen, die sowohl eine gematchte frühmetastatische (70 Patientinnen) als auch zwei gematchte metastatische Bx (39 Patientinnen) hatten, konvertierte fast die Hälfte (44 %) ihren HER2-Status (68 %, 26 % und 6 % bzw. 35 %, 59 % und 6 % wurden von niedrig auf 0, 0 auf niedrig und niedrig auf 3+ bei den gematchten frühmetastatischen bzw. den beiden gematchten metastatischen Bx konvertiert).

Fazit:

Die Ergebnisse zeigen laut den Studienautoren einen dynamischen HER2-Status bei Patientinnen mit TNBC und unterstützen die Idee, dass HER2-niedrig ein Spektrum und keine spezifische Entität ist. Darüber hinaus berichten die Autoren über die neue Erkenntnis, dass bei Patienten mit TNBC ohne vorheriges HER2-Niedrig-Ergebnis wiederholte Bxs bei Progression die Chance auf ein HER2-Niedrig-Ergebnis erhöhen und klinisch relevante Informationen liefern können. Ob es sich bei dem dynamische HER2-Ergebnis um die zugrunde liegende Biologie handelt oder ob es eine analytische Abweichung darstellt, muss noch ermittelt werden.

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An age-specific pooled analysis of trastuzumab deruxtecan (T‑DXd) in patients (pts) with HER2-positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast01, -02, and -03.

Abstract: 1006: Ian Krop, Hans Wildiers, Sara Hurvitz, et al.

Presenter: Ian E. Krop, MD, PhD

T-DXd bei Patienten ≥65 Jahren mit günstigem Nutzen-Risiko-Profil

T-DXd ist gemäss DESTINY-Breast03 (Cortes et al. N Engl J Med 2022) für die Behandlung von HER2+ inoperablem oder mBC nach einer vorherigen Anti-HER2-Therapie im metastasierten oder (neo)adjuvanten Stadium zugelassen. Ältere Patientinnen mit HER2+ mBC haben unabhängig von der Behandlung tendenziell schlechtere Ergebnisse in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit (Evans et al. Cancer Res 2021). Die Ergebnisse älterer Patienten mit T-DXd sind noch nicht gründlich untersucht worden. Hier berichten die Autoren über altersspezifische (<65 vs. ≥65 Jahre) Wirksamkeits- und gepoolte Sicherheitsanalysen von T-DXd aus DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast02 und DESTINY-Breast03 (NCT03248492, NCT03523585, NCT03529110).

Methoden:

  • In DESTINY-Breast01 (und DESTINY-Breast02 wurden Patientinnen aufgenommen, deren Erkrankung unter Trastuzumab Emtansin (T-DM1) fortgeschritten war;
  • in DESTINY-Breast02 wurde T-DXd mit einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes verglichen.
  • DESTINY-Breast03 schloss Patientinnen ein, die zuvor mit Trastuzumab und Taxan behandelt wurden;
  • die Patientinnen erhielten entweder T-DXd oder T-DM1.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei Studienbeginn erhielten 44 (23,9 %), 85 (20,9 %) und 49 (18,8 %) Patientinnen im Alter von ≥65 Jahren T-DXd in DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast02 bzw. DESTINY-Breast03.
  • Bei der DCO betrug die mediane gepoolte Behandlungsdauer mit T-DXd 13,1 Monate (Bereich, 0,7-44,0) für Patientinnen <65 und 12,4 Monate (Bereich, 0,7-45,1) für Patientinnen ≥65.
  • Die wichtigsten Wirksamkeitsdaten sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt.

Verträglichkeit:

  • Unerwünschte Ereignisse (TEAEs) jeglichen Grades, TEAEs des Grades ≥3 und schwerwiegende AEs wurden bei 99,6 %, 53,6 % und 24,3 % der Patienten <65 und 100 %, 65,5 % und 32,2 % der Patienten ≥65 beobachtet.
  • Es gab 125 (18,7 %) und 45 (25,4 %) TEAEs, die mit dem Absetzen von T-DXd bei Patienten im Alter von <65 bzw. ≥65 assoziiert waren.
  • Eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis beliebigen Grades trat bei 11,8 % der Patienten <65 und 17,5 % der Patienten ≥65 auf;
  • Ereignisse des Grades 5 traten bei 0,9 % bzw. 0,6 % der Patienten <65 und ≥65 auf.
  • Weitere Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit werden am Kongress vorgestellt.

Fazit:

Die Ergebnisse dieser gepoolten Analyse zeigen laut den Studienautoren erneut, dass T-DXd bei Patienten ≥65 Jahren ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil aufweist, bei erwartungsgemäss leicht erhöhter Toxizität.

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Randomized trial of fixed dose capecitabine compared to standard dose capecitabine in metastatic breast cancer: The X-7/7 trial.

Abstract: 1007: Qamar Khan, Colleen Bohnenkamp, Taylor Monson, et al.

Presenter: Qamar J. Khan MD

Fixe Dosierung: Geringere Toxizität und ein ähnliches Überleben

Beim MBC wird oral verabreichtes Capecitabin in der Dosis von 1250 mg/m2 zweimal täglich, 14 Tage lang, gefolgt von 7 Tagen Pause, schlecht vertragen und häufig abgesetzt. Mathematische Modelle deuten auf ein für die Wirksamkeit von Capecitabin optimales Schema mit fester Dosis und dichter Dosierung (7 Tage an, 7 Tage aus).

Die Autoren haben eine randomisierte Studie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Capecitabin in fester Dosierung, 1500 mg zweimal täglich, 7 Tage an, 7 Tage aus (FD) mit der von der FDA zugelassenen Dosierung und dem Schema (SD) zu vergleichen.

Studienanlage (NCT02595320):

  • Eingeschlossen wurden Frauen mit MBC und einer vorangegangenen endokrinen Therapie oder Chemotherapie.
  • HER-2-positive Patientinnen waren bei gleichzeitiger Gabe von Trastuzumab zugelassen.
  • Die Patientinnen wurden nach Chemotherapielinie (erste oder nachfolgende), messbarer Erkrankung und ER-Status stratifiziert und im Verhältnis 1:1 entweder in FD oder SD randomisiert.

Behandlungsergebnisse:

  • es wurden 153 Patienten eingeschlossen (N=80 FD, N=73 SD).
  • 78 % waren Hormonrezeptor-positiv/HER-2-negativ,
  • jeweils 11 % waren HER-2-positiv und dreifach negativ.
  • Das 3-Monats-PFS betrug 76% im FD-Arm und 76% im SD-Arm (HR=1,01; 95% CI, 0,52 bis 1,94; p=0,99).
  • Berichtet wird über die Analyse des PFS nach 12, 24 und 36 Monaten.
  • Das PFS (eingeschränkter Mittelwert) nach 36 Monaten betrug 13,9 Monate im FD-Arm gegenüber 14,6 Monaten im SD-Arm (Hazard Ratio für Progression oder Tod, 1,31; 95% CI, 0,56 bis 1,15; p=0,24).
  • Das OS (eingeschränkter Mittelwert) betrug nach 36 Monaten 21,2 Monate in der FD-Gruppe gegenüber 19,6 Monaten in der SD-Gruppe (Hazard Ratio für Tod, 0,80; 95% CI, 0,55 bis 1,81; p=0,27).

Verträglichkeit:

  • Toxizitätsbedingte Behandlungsabbrüche traten bei 21 Patienten (28,8%) in der SD-Gruppe gegenüber 6 Patienten (7,5%) in der FD-Gruppe auf (p<0,0006).
  • Toxizitäten des Grades 2-4 (Tabelle) traten bei Patienten, die Capecitabin in der SD-Gruppe erhielten, häufiger auf (49,3%) als in der FD-Gruppe (25,0%) (p=0,0018).

Fazit:

Capecitabin in fester Dosierung (1500 mg zweimal täglich) nach einem 7/7-Schema hat laut den Studienautoren eine geringere Toxizität und ein ähnliches Überleben im Vergleich zu einer BSA-basierten Standarddosierung nach einem 14/7-Schema bei MBC.

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CANKADO PRO-React eHealth support in patients with HR+ HER2- metastatic breast cancer receiving palbociclib and endocrine therapy and the affect on time to deterioration of quality of life: Primary outcome analysis of the multicenter randomized PreCycle trial.

Abstract: 1008: Nadia Harbeck, Peter Fasching, Rachel Wuerstlein, et al.

Presenter: Nadia Harbeck MD, PhD

Signifikanten Nutzen einer interaktiven, autonomen Patienten-Empowerment-Anwendung auf die Lebensqualität

Die Phase-IV-Intergroup-PreCycle-Studie untersuchte die Auswirkungen der CANKADO-basierten ePRO-Bewertung auf die Lebensqualität (QoL) von HR+/HER2- lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (MBC) bei Patientinnen, die mit Palbociclib (P) und einem Aromatasehemmer oder P+Fulvestrant behandelt wurden. CANKADO PRO-React ist ein in der EU zugelassenes Medizinprodukt, ist eine eigenständige Anwendung, die auf Veränderungen der von den Patientinnen selbst angegebenen Lebensqualität reagiert..

Studienanlage (NCT03220178):

  • Zwischen 2017 und 2021 wurden 499 Patienten (medianes Alter 59 Jahre) aus 71 Zentren randomisiert (2:1, stratifiziert nach Therapielinien) zwischen einem aktiven (A; CANKADO PRO-React) oder einem inaktiven Arm (B; inform; eingeschränkte CANKADO-Funktionalität).
  • 412 Patienten (271 A; 141 B) standen für die Analyse des primären Endpunkts zur Verfügung, d. h. der Zeit bis zur Verschlechterung (TTD) der Lebensqualität.

Ergebnisse:

  • Bei allen Patienten (ITT-ePRO) wurde ein signifikant verringertes Risiko (HR 0,6982) für den aktiven CANKADO-Arm A mit 95%-KI [0,5059, 0,9635] in Bezug auf die DQoL beobachtet (p=0,03).
  • Bei Patienten mit 1. L (n=295) betrug das verminderte Risiko für Arm A 0,7162 (0,4839, 1,06; p=0,09),
  • bei Patienten mit 2. L (n=117) 0,6614 (0,3744, 1,168; p=0,2).
  • Die absoluten Patientenzahlen gingen bei späteren Besuchen zurück;
  • bis etwa zu Besuch 30 lagen die Ausfüllraten von FACT-G bei 80 % und höher;
  • die mittleren Gesamtscores waren zwischen den Armen ähnlich;
  • die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert zeigte einen linearen Rückgang und einen nahezu konstanten Offset zugunsten von Arm A, insbesondere bei 1st L.
  • Es wurden keine signifikanten Unterschiede im klinischen Ergebnis zwischen den Armen beobachtet:
    • Das mediane PFS (ITT-Population) betrug 21,4 (95% CI 19,4-23,7) (A) und
    • 18,7 (15,1-23,5) Monate (B);
    • das mediane OS wurde nicht erreicht (A) und 42,6 Monate (B).

Fazit:

PreCycle ist laut den Studienautoren die erste multizentrische, randomisierte eHealth-Studie, die einen signifikanten Nutzen einer interaktiven, autonomen Patienten-Empowerment-Anwendung auf die Lebensqualität von MBC-Patienten unter oraler Tumortherapie nachweist.

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POSTER SESSION

 

Poster Discussion Session - Metastatic

Efficacy of tucatinib+trastuzumab+capecitabine (TTC) after trastuzumab-deruxtecan (T-DXd) exposure in Her2-positive metastatic breast cancer:  A French multicentre retrospective study.

Abstract: 1014 | Poster Bd #: 235:

Presenter: Jean-Sebastien Frenel, MD, PhD

TTC mit signifikanter Wirksamkeit bei Patienten mit HER2+ MBC, die zuvor mit T-DXd behandelt wurden

In den jüngsten Leitlinien wird T-DXd als bevorzugte Behandlung in der Zweitlinie bei HER2+ metastasiertem Brustkrebs (MBC) eingestuft und TTC ist die bevorzugte Behandlung in der Drittlinie. Es ist jedoch kaum etwas über die Wirksamkeit dieser Kombination nach T-DXd-Exposition bekannt.

Studienanlage:

  • Die Autoren haben eine retrospektive Studie in 12 französischen Krebszentren durchgeführt.
  • Eingeschlossen wurden alle Patientinnen mit HER2+ MBC, die nach vorheriger Behandlung mit T-DXd mit TTC behandelt wurden.

Baseline:

  • Es wurden 101 Patienten eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 56,4 Jahre (Spanne 30,8 - 84,8).
  • Der Medianwert für die Anzahl der vorangegangenen Behandlungslinien bei metastasierter Erkrankung zu Beginn der TTC betrug 4 (2 - 15).
  • 82% bzw. 95% der Patienten hatten zuvor Pertuzumab bzw. T-DM1 erhalten.
  • Die mediane Dauer der vorangegangenen T-DXd-Behandlung betrug 8,9 Monate (1,4 - 31,4).
  • 82/101 (81%) Patientinnen hatten unter T-DXd eine Progression erreicht, während 19 Patientinnen T-DXd wegen Toxizität oder aus anderen Gründen abgesetzt hatten.
  • TTC wurde bei 37/101 (37 %) als 3. oder 4. Behandlungslinie bei metastasierter Erkrankung und bei den übrigen Patienten danach eingesetzt.
  • Bei 86/101 Patienten (85 %) war TTC die unmittelbare Folgetherapie auf T-DXd.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,5 m (95%CI [7,7; 9,4]) haben 68/101 Patienten (67%) die TTC aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung abgebrochen.
  • Das mediane PFS betrug 4,7 m (95%CI [3,8; 5,6]) und das mediane OS wurde nicht erreicht (95%CI [10,6; NA]) in der gesamten Population.
  • Bei Patienten, die mit TTC als unmittelbare Folgetherapie auf T-DXd behandelt wurden, lag das mediane PFS bei 5,0 m (95%CI [4,0; 6,0]) und das mediane OS wurde nicht erreicht (95%CI [11,9; NA]).
  • Das beste Ansprechen auf die TTC, das von den Prüfärzten bei den 87/101 nach RECIST auswertbaren Patienten bewertet wurde, war ein Fortschreiten der Erkrankung, eine stabile Erkrankung, ein teilweises Ansprechen bzw. ein vollständiges Ansprechen bei 34 %, 34 %, 30 % und 2 % der Patienten.
  • Zum Zeitpunkt des Beginns der TTC hatten 39 (39 %) der Patienten bekannte Hirnmetastasen.
  • Von den 62 Patienten, bei denen zu Beginn der TTC keine Hirnmetastasen bekannt waren, wurden bei 2 Patienten während der TTC Hirnmetastasen als Progressionsort dokumentiert.

Fazit:

In dieser großen retrospektiven Kohorte zeigt die TTC laut den Studienautoren eine signifikante Wirksamkeit bei Patienten mit HER2+ MBC, die zuvor mit T-DXd behandelt wurden. Aktualisierte Daten und Subgruppenanalysen werden am Kongress vorgestellt.

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Pertuzumab retreatment in patients with HER2-positive locally advanced/metastatic breast cancer: Overall survival results of a phase III randomized trial (JBCRG-M05: PRECIOUS).

Abstract: 1015 | Poster Bd #: 236:

Presenter: Yutaka Yamamoto, MD, PhD

Duale HER2-Blockade mit PT kann das Überleben von Patientinnen verbessern

Die erneute Behandlung mit Pertuzumab (P) in Kombination mit Trastuzumab (T) und einer Chemotherapie nach Wahl des Arztes (C) (PTC) verbessert das PFS signifikant im Vergleich zu T + C (TC) bei Patientinnen mit HER2-positivem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem Brustkrebs (LA/MBC), die zuvor in der Phase-III-Studie PRECIOUS mit P-haltigen Therapien behandelt wurden. Hier berichten die Autoren über das aktualisierte OS bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,4 Monaten.

Studienanlage (NCT02514681):

  • Patienten, die zuvor mit P-haltigen Therapien als Erst- oder Zweitlinientherapie für LA/MBC behandelt worden waren, wurden im Verhältnis 1:1 zufällig zwei Gruppen zugeteilt, der PTC-Gruppe und der TC-Gruppe, stratifiziert nach Östrogenrezeptor (ER)-Status, vorheriger Behandlungsdauer von P, Anzahl vorheriger Chemotherapien und Vorhandensein oder Fehlen von viszeralen Metastasen.

Behandlungsergebnisse:

  • Von den 219 eingeschlossenen Patienten wurden 217 (108 PTC, 109 TC) in die Intent-to-treat-Analyse aufgenommen.
  • Zum Zeitpunkt des Datenstopps (31. Dezember 2021) lagen die OS- und PFS-Ereignisse bei 138 (63,6 %) bzw. 190 (87,6 %).
  • Das aktualisierte mediane OS war in der PTC-Gruppe signifikant länger (medianes OS 36,2 vs. 26,5 Monate; HR = 0,73 [einseitige 95%CI-Obergrenze, 0,97]; Log-Rank-Test p = 0,0323).
  • In einer vordefinierten Subgruppenanalyse für das OS, die ER, viszerale Metastasen und die Anzahl der vorangegangenen Chemotherapien berücksichtigte, war das krankheitsfreie Intervall weitgehend konstant.
  • Das aktualisierte mediane PFS (5,5 vs. 4,2 Monate; HR = 0,81 [einseitige 95%CI-Obergrenze, 1,03]; stratifizierter Log-Rank-Test p = 0,019) war in der PTC-Gruppe ebenfalls signifikant besser.
  • Das mediane PFS nach unabhängiger Überprüfung zeigte keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen (4,4 vs. 4,4 Monate; HR = 1,03 [einseitige 95%CI-Obergrenze, 1,36]; Log-Rank-Test p = 0,561).

Verträglichkeit:

  • Die Rate der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse unterschied sich nicht zwischen den beiden Gruppen (19,0 % vs. 23,1 %).
  • Es gab keine neuen Sicherheitssignale in den beiden Gruppen.

Fazit:

Die erneute Gabe von P in Kombination mit TC führte laut den Studienautoren zu einer signifikanten Verbesserung des OS im Vergleich zu TC. Die duale HER2-Blockade mit PT kann das Überleben von Patientinnen verbessern, die zuvor mit P-haltigen Therapien als Erst- oder Zweitlinienbehandlung für LA/MBC behandelt wurden.

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The association of centromere amplification and response to trastuzumab in HER2+ metastatic breast cancer.

Abstract: 1016 | Poster Bd #: 237:

Presenter: Charlotte Andrieu

CNA-Status der zentromerischen Regionen der Chromosomen 9, 17 und 19 - ein neuartiger prognostischer Prädiktor für das Ansprechen auf Trastuzumab

Anhand von Ganzgenomsequenzierungsdaten (WGS) von Patienten mit metastasierendem Brustkrebs (MBC) mit HER2+, die nie einen Rückfall erlitten haben und auch als außergewöhnliche Responder (ExRs) bezeichnet werden, wollen die Autoren die CNA-Profile und das zugrunde liegende Langzeitüberleben dieser "außergewöhnlichen" Kohorte besser charakterisieren und den zentromerischen und perizentromerischen Zusammenhang mit der Prognose und dem Ansprechen auf die Behandlung untersuchen.

Fazit:

Die Identifizierung der genomischen Aberrationen dieser metastasierten Patientinnen, die mit Trastuzumab behandelt wurden und nie einen Rückfall erlitten, erweitert laut den Studienautoren unser Verständnis der Mechanismen, die an der Progression von MBC beteiligt sind. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die zentromere Co-Amplifikation von chr9q11-q12, chr17p11.1-q11.1 und chr19p11-q11 die Patienten nach ihrem OS stratifiziert. Der CNA-Status der zentromerischen Regionen der Chromosomen 9, 17 und 19 könnte daher ein neuartiger prognostischer Prädiktor für das Ansprechen auf Trastuzumab und neue Behandlungsergebnisse für die Patientinnen sein.

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LEONARDA-1: Phase III randomized study of lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2- locally advanced or metastatic breast cancer that has progressed on prior endocrine therapy.

Abstract: 1017 | Poster Bd #: 238:

Presenter: Binghe Xu MD, PhD

Lerociclib 150 mg zweimal täglich plus Fulvestrant: PFS und ORR signifikant verbessert

Lerociclib (GB491) ist ein neuartiger oraler CDK4/6-Hemmer mit kontinuierlicher täglicher Dosierung, der laut den Studienautoren in früheren klinischen Studien ein Ansprechen auf den Tumor sowie ein differenziertes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt hat. In der LEONARDA-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Lerociclib und Fulvestrant bei endokrinresistentem fortgeschrittenem BC untersucht.

Studienanlage (NCT05054751):

  • Es handelt sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zur Untersuchung von Lerociclib in Kombination mit Fulvestrant bei prä-/peri-menopausalen oder postmenopausalen, HR+, HER2- lokal fortgeschrittenen oder metastasierten BC-Patientinnen, die unter einer vorherigen endokrinen Therapie (ET) einen Rückfall oder ein Fortschreiten der Erkrankung erlitten hatten.
  • Die in Frage kommenden Patientinnen durften eine vorherige Chemotherapie gegen eine metastatische Erkrankung erhalten.
  • Prä-/Peri-menopausale Patientinnen erhielten außerdem Goserelin.
  • Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Lerociclib (150mg po bid, d1-28, q4w) oder Placebo (P) plus Fulvestrant (F).

Baseline:

  • Es wurden 275 Patienten randomisiert, von denen 137 Lerociclib + F und 138 P + F erhielten.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 7,36 Monate (Bereich, 0,03-11,93+) für Lerociclib + F gegenüber 7,33 Monaten (Bereich, 0,03-11,27) für P + F.
  • Die Ausgangscharakteristika waren ausgewogen (das mediane Alter betrug 54 bzw. 53,5 Jahre,
  • 41,6 % bzw. 44,9 % waren prä-/peri-menopausal,
  • 64,2 % bzw. 62,3 % hatten eine viszerale Erkrankung,
  • 24,8 % bzw. 26,1 % waren primär resistent gegen eine vorherige ET,
  • 28,5 % bzw. 29,0 % hatten eine Chemotherapie gegen eine metastasierte Erkrankung erhalten).

Behandlungsergebnisse:

  • Zum Zeitpunkt des Stichtags wurden 125 PFS-Ereignisse mit einem medianen PFS von 11,07 Monaten für Lerociclib + F und 5,49 Monaten für P + F beobachtet (HR: 0,458; 95% CI: 0,317, 0,661, P<0,001 durch Log-Rank-Test).
  • Bei Patienten mit messbarer Erkrankung (n=240, 87,3 %) war die ORR unter Lerociclib + F mit 26,9 % (2,5 % komplettes Ansprechen [CR]) signifikant höher als unter P + F mit 9,9 % (0 % CR).
  • Ein konsistenter Nutzen von Lerociclib wurde bei prä-/peri-menopausalen und postmenopausalen Patientinnen beobachtet.

Verträglichkeit:

  • Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) bei Lerociclib + F im Vergleich zu P + F waren Neutropenie (90,5 % vs. 4,3 %), Leukopenie (86,9 % vs. 6,5 %), Anämie (34,3 % vs. 10,1 %), Thrombozytopenie (19,7 % vs. 3,6 %) und Diarrhö (19,7 % vs. 3,6 %).
  • Neutropenie des Grades 3 oder 4 wurde bei 46,7% der Patienten unter Lerociclib + F (G3: 41,6%, G4: 5,1%) gegenüber 0% der Patienten unter P + F gemeldet.
  • Es wurde kein Fall von Diarrhö ≥Grad 3 gemeldet.
  • Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Wirkungen betrug 0,7% bei Lerociclib + F und 0% bei P + F.
  • Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wurden bei 5,8% bzw. 8,0% gemeldet.

Fazit:

Lerociclib in einer Dosierung von 150 mg zweimal täglich plus Fulvestrant verbesserte laut den Studienautoren das PFS und die ORR signifikant und zeigte ein günstiges, tolerierbares Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit HR+ / HER2-endokrinresistentem fortgeschrittenem BC.

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First-line systemic treatment with palbociclib in women aged ≥70 years presenting with hormone receptor-positive advanced breast cancer: Results from the PALOMAGE program

Abstract: 1018 | Poster Bd #: 239:

Presenter: Etienne Brain MD, PhD

Optimierte ET in Kombination mit PAL bei unselektierten älteren Frauen mit HR+ ET-empfindlichem ABC möglich

Die endokrine Therapie (ET) in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor Standard beim Hormonrezeptor-positiven (HR+) fortgeschrittenen Brustkrebs (ABC). PALOMAGE, ein prospektives Beobachtungsprogramm, untersuchte die Durchführbarkeit von ET in Kombination mit Palbociclib (PAL), insbesondere bei Frauen im Alter von ≥70 Jahren mit HR+ HER2- ABC.

Studienanlage:

  • Abhängig von der vorherigen Behandlung von ABC und dem Zeitpunkt des Rückfalls wurden die Frauen in zwei Kohorten aufgenommen:
    • ET-sensitive Erkrankung (keine vorherige systemische Behandlung gegen ABC und kein Rückfall innerhalb eines Jahres nach adjuvanter ET, Kohorte A) oder
    • ET-resistente Erkrankung (Rückfall nach adjuvanter ET oder < 1 Jahr nach Abschluss oder vorherige Behandlung gegen ABC, Kohorte B).
  • Zu Beginn der Studie und anschließend alle drei Monate wurden folgende Daten erhoben: soziodemografische, klinische, biologische, krankheits- und behandlungsbezogene Daten, Angaben zum Ansprechen, zur Lebensqualität (EORTC QLQ-C30 und ELD14), zu geriatrischen Daten (G8 und Geriatric-COre DatasEt [G-CODE]) und zur Sicherheit.

Die Ergebnisse zur Durchführbarkeit in Kohorte B (PAL-Abbruchrate nach 6 Monaten 28,8 %) wurden auf der SABCS 2021 vorgestellt.

Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Kohorte A, basierend auf der Rate der PAL-Abbrüche nach 18 Monaten aus beliebigen Gründen als primärem Endpunkt.

Baseline:

  • Für diese Analyse wurden 362 Patienten (aus 130 Zentren) mit ausreichenden Daten berücksichtigt:
  • Das Durchschnittsalter lag bei 78 Jahren (Spanne: 70-94),
  • der ECOG-Wert war bei 19,2 % ≥2, und
  • bei 39,8 % lagen viszerale Metastasen vor.
  • Die Anfangsdosis von PAL betrug 125 mg, 100 mg bzw. 75 mg bei 80,0 %, 14,4 % bzw. 5,6 % der Patientinnen und wurde bei 93,6 % mit einem Aromatasehemmer und bei 6,4 % mit Fulvestrant kombiniert.
  • Die Ausgangswerte zeigten G8 ≤14, ADL ≤5 und IADL ≤3 bei 68,2 %, 15,5 % bzw. 29,4 % der Patienten.
  • Von den 362 Patienten waren 327 für den primären Endpunkt auswertbar.

Behandlungsergebnisse:

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,7 Monaten (95 % KI: 18,8-22,0) lag die 18-Monats-Abbruchrate für PAL bei 41,9 % (95 % KI: 36,6 %-47,2 %), und zwar aufgrund des Fortschreitens der Krankheit (20,8 %), Toxizität (7,7 %), Entscheidung des Patienten (6,7 %), Tod (4,6 %) oder aus anderen Gründen (2,1 %).
  • Die mediane TTF und PFS betrugen 22,7 Monate (95% CI: 19,1-26,0) bzw. 28,1 Monate (95% CI: 25,6 - nicht erreicht).

Verträglichkeit:

  • Das Sicherheitsprofil zeigte (360 auswertbare Patienten) 54,4 % Neutropenien aller Grade (1,1 % febrile Neutropenien).
  • Die Auswirkungen des geriatrischen Status auf die Wirksamkeit und Sicherheit werden zusammen mit der Entwicklung der Lebensqualität am Kongress vorgestellt.

Fazit:

In einer großen realen Population älterer Frauen mit einer Beeinträchtigung von G8 in zwei Dritteln und mit ET-empfindlichem ABC lag laut den Studienautoren die Abbruchrate von PAL nach 18 Monaten bei 41,9 %, mit einem medianen PFS von 28,1 Monaten, was mit den PALOMA2-Ergebnissen übereinstimmt. Eine optimierte ET in Kombination mit PAL ist bei unselektierten älteren Frauen mit HR+ ET-empfindlichem ABC möglich.

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Clinico-molecular characteristics associated with outcomes in breast cancer patients treated with CDK4/6 inhibitors: Results from the AURORA Molecular Screening Initiative.

Abstract: 1019 | Poster Bd #: 240:

Presenter: Elisa Agostinetto

Endokriner Resistenzstatus sowie TP53- und erworbene ESR1-Mutationen mit einem kürzeren PFS verbunden

CDK4/6-Inhibitor (CDK4/6i) plus endokrine Therapie (ET) ist die empfohlene Erstlinien-Standardbehandlung für Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+), HER2-negativem (HER2-) fortgeschrittenem Brustkrebs (ABC). Allerdings profitieren laut den Studienautoren nicht alle Patientinnen in gleichem Maße von dieser Behandlung. Sie wollten die Faktoren identifizieren, die mit dem Behandlungsergebnis von Patientinnen, die mit CDK4/6i behandelt wurden, in einem realen Umfeld zusammenhängen.

Studienanlage:

  • AURORA (NCT02102165) ist ein internationales Programm zur Untersuchung von ABC durch Multi-omics-Profiling an gepaarten Primärtumoren und Metastasen.
  • Hier präsentieren die Autoren explorative Ergebnisse von AURORA-Patienten, die mit der Erstlinienbehandlung CDK4/6i + ET behandelt wurden.
  • DNA aus primären und/oder metastatischen Läsionen und Keimbahn-DNA wurde für 411 krebsbezogene Gene sequenziert.
  • Die endokrine Resistenz wurde gemäß den 5. internationalen ABC-Konsensus-Leitlinien zu Beginn der Erstlinienbehandlung definiert.
  • Die Bewertung der lokalen Histologie des Primärtumors wurde verwendet.
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde vom Beginn der CDK4/6i-Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Tod (je nachdem, was zuerst eintrat) berechnet.

Behandlungsergebnisse:

  • Wir analysierten 339 Patienten, die mit CDK4/6i + ET in der Erstlinie behandelt wurden.
  • Das PFS unterschied sich signifikant zwischen den Untergruppen mit endokriner Resistenz (p<0,001).
  • Sowohl TP53- als auch erworbene ESR1-Mutationen waren mit einem kürzeren PFS verbunden (Hazard Ratio [HR] 1,59 [95% CI 1,43-6,73], p=0,004 bzw. 3,10 [95% CI 1,16-2,18], p=0,004).
  • In einer multivariablen Analyse waren erworbene ESR1-Mutationen unabhängig vom endokrinen Resistenzstatus signifikant mit einem schlechteren PFS assoziiert (HR 2,42 [95 % KI 1,01-5,79], p=0,048).
  • Mutationen in PIK3CA waren nicht mit dem Ergebnis assoziiert (HR 0,84 [95% CI 0,63-1,13], p=0,25).
  • Es wurde kein Unterschied im PFS zwischen lobulären und duktalen Tumoren beobachtet (HR 1,07 [95% CI 0,66-1,75], p=0,61).

Fazit:

Der endokrine Resistenzstatus sowie TP53- und erworbene ESR1-Mutationen waren laut den Studienautoren mit einem kürzeren PFS verbunden. Faktoren, die mit einem schlechten Ergebnis assoziiert sind, können gemäss den Autoren zur Auswahl von Patienten für die Prüfung alternativer Behandlungsstrategien in klinischen Studien verwendet werden.

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Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low, hormone receptor-positive (HR+) unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.

Abstract: 1020 | Poster Bd #: 241:

Presenter: Shanu Modi MD

Durchgängig ein größerer klinischer Nutzen von T-DXd gegenüber TPC

Die Studie DESTINY-Breast04 (NCT03734029) zeigte laut den Studienautoren ein verbessertes PFS und OS für T-DXd im Vergleich zu TPC bei Patientinnen mit HER2-armen (IHC 1+ oder 2+/ISH-negativ) mBC. Die Autoren präsentieren eine explorative Biomarker-Analyse bei Patientinnen mit HER2-armen, HR+ mBC.

Studienanlage:

  • Biopsieproben von 326 Patientinnen nach vorheriger Behandlung wurden mittels RNA-Sequenzierung analysiert und die intrinsischen Subtypen anhand der PAM50-Genexpression geschätzt.
  • ESR1- und PIK3CA-Mutationen sowie bekannte Genveränderungen, die mit der Resistenz gegen CDK4/6-Inhibitoren (CDK4/6i) in Verbindung gebracht werden, wurden in Baseline-(BL)-Proben zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) von 414 Patientinnen mittels Guardant OMNI untersucht.
  • Der Zusammenhang mit der objektiven Ansprechrate (ORR) und dem PFS wurde bewertet.

Studienergebnisse:

  • Die Häufigkeit der intrinsischen BL-Subtypen in den T-DXd- und TPC-Armen betrug
    • 41,3% bzw. 46,6% für Luminal A,
    • 48,0% bzw. 37,9% für Luminal B und
    • 9,0% bzw. 11,7% für HER2 angereichert.
  • Gemäß den ctDNA-Ergebnissen in den T-DXd- bzw. TPC-Armen wurden ESR1-Mutationen bei 51,3 % bzw. 54,0 % der Patienten,
  • PIK3CA-Mutationen bei 36,1 % bzw. 41,6 % der Patienten und
  • mindestens ein CDK4/6i-Resistenzmarker (Patienten mit vorherigem CDK4/6i) bei 71,5 % bzw. 70,2 % der Patienten festgestellt.
  • Eine verbesserte Wirksamkeit von T-DXd wurde unabhängig vom intrinsischen Subtyp (Luminal A, Luminal B, HER2 angereichert), der ESR1-Mutation, der PIK3CA-Mutation oder den CDK4/6i-Resistenzmarkern beobachtet (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Fazit:

Unabhängig vom intrinsischen Subtyp, der ESR1-Mutation, der PIK3CA-Mutation oder dem Status bekannter CDK4/6i-Resistenzmarker wurde laut den Studienautoren durchgängig ein größerer klinischer Nutzen von T-DXd gegenüber TPC beobachtet.

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HER2-low status discordance between primary and recurrent/metastatic breast cancer in a large-scale cohort.

Abstract: 1021 | Poster Bd #: 242

Presenter: Hui Zhang, PhD

Prognoseinstrument der Autoren könnte dazu beitragen, Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einer HER2-Statusumwandlung herauszufiltern

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) wurde kürzlich zur Behandlung von inoperablem/metastasiertem HER2-armem Brustkrebs zugelassen. Patientinnen, deren Primärtumor HER2-0 ist, deren rezidivierte/metastasierte Läsion jedoch HER2-niedrig ist, verlieren jedoch laut den Studienautoren die therapeutischen Möglichkeiten für T-DXd, wenn keine Rebiopsie durchgeführt wird. In dieser Studie mit dem bisher größten Stichprobenumfang wollten die Studienautoren die Prävalenz der Konversion des HER2-Status untersuchen. Es ist zudem nach wie vor umstritten, ob HER2-0- und HER2-niedrige Tumoren eine unterschiedliche Prognose haben, wahrscheinlich weil frühere Studien den HER2-Status nicht ausschließlich anhand rezidivierter/metastasierter Läsionen bewertet haben. Die Studie der Autoren wollte diese Lücke zu schließen.

Studienanlage:

  • 1299 Patienten mit verfügbarem HER2-Status sowohl bei Primärtumoren als auch bei rezidivierten/metastasierten Läsionen wurden am Fudan University Shanghai Cancer Center und am West China Hospital eingeschlossen.

Ergebnisse:

  • Bei insgesamt 370 (28,5 %) Patienten wurde der HER2-Status während des Wiederauftretens der Erkrankung geändert.
  • 144 (31,7 %) HER2-0-Tumore wandelten sich zu HER2-niedrig.
  • Auch zwischen den Metastasen wurde eine Heterogenität des HER2-Status beobachtet.
  • Im Vergleich zu HER2-niedrigen Tumoren wiesen HER2-0-Tumore in der ER-positiven Untergruppe eine höhere TP53-Mutationsrate und in der ER-negativen Untergruppe eine niedrigere PIK3CA-Mutationsrate auf.
  • Patientinnen mit Tumoren, die von HER2-0 zu HER2-niedrig konvertierten, hatten ein längeres Gesamtüberleben (HR = 0,59, bereinigtes P = 0,033) als diejenigen mit gleichbleibendem HER2-0-Status in der ER-negativen Untergruppe.
  • Durch die Kombination von vier Risikofaktoren (ER-Status, Ki67-Index, Biopsiestandort und krankheitsfreies Intervall) haben die Autoren das erste Prognoseinstrument zur Abschätzung der Wahrscheinlichkeit einer Umwandlung des HER2-Status von HER2-0 in HER2-niedrig/positiv entwickelt.

Fazit:

Der HER2-Status war während des Krankheitsverlaufs instabil. Das Prognoseinstrument der Autoren könnte dazu beitragen, Patienten mit einer hohen Wahrscheinlichkeit einer HER2-Statusumwandlung herauszufiltern. Die Ergebnisse belegen, dass HER2-0 und HER2-niedrige rezidivierende/metastasierende Tumoren unterschiedliche genomische Merkmale und Prognosen aufweisen.

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Sequential use of antibody-drug conjugate after antibody-drug conjugate for patients with metastatic breast cancer: ADC after ADC (A3) study.

Abstract: 1022 | Poster Bd #: 243:

Presenter: Rachel Occhiogrosso Abelman MD

Untergruppe, die nach der ADC-Therapie eine Kreuzresistenz gegen ADC aufweist, während andere dauerhaft auf spätere Therapielinien ansprechen

Die Optimierung des sequentiellen Einsatzes von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) hat wachsende klinischer Bedeutung. Mit den jüngsten Zulassungen von Sacituzumab Govitecan (SG) für HR+/HER2- und dreifach negativen metastasierten Brustkrebs (MBC) sowie von Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) für HER2-armen MBC sind laut den Studienautoren viele Patienten nun Kandidaten für mehrere ADCs. Angesichts der potenziellen Kreuzresistenz, die auf dem Ziel des Antikörpers und der Nutzlast beruht (Coates et al., Cancer Discov. 2021), bleibt die optimale Reihenfolge jedoch laut den Studienautoren ungewiss. Sie haben die Sicherheit und Wirksamkeit von ADC nach ADC bei Patienten mit HER2-negativem MBC untersucht.

Studienanlage:

  • Sie schlossen alle Patientinnen ein, die an einer akademischen Einrichtung mit mehr als einem ADC bei MBC behandelt wurden.
  • Jede ADC-Linie nach der ersten wurde auf das Vorhandensein desselben "Antikörper-Ziels" oder derselben "Nutzlast" im Vergleich zum vorherigen ADC untersucht.
  • Die klinisch-pathologischen Informationen wurden anhand der Krankenakten gesammelt.
  • Die Autoren definierten "Kreuzresistenz" als fortschreitende Erkrankung (PD) zum Zeitpunkt der ersten Neueinstufung bei der zweiten ADC.
  • Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder zum Tod aus beliebiger Ursache bewertet.

Ergebnisse:

  • Insgesamt 193 Patienten mit MBC wurden zwischen August 2014 und Februar 2023 mit ADCs behandelt.
  • Bei 32 von ihnen wurde festgestellt, dass sie mehr als ein ADC erhalten hatten (HR+/HER2- = 13, TNBC = 19, HER2 low = 22).
  • Das mediane Alter zum Zeitpunkt der zweiten ADC betrug 57,1 Jahre (Spanne 31,3-88,6 Jahre), und
  • die Patienten hatten im Median 4 Behandlungslinien (Spanne 2-12) erhalten, bevor die zweite ADC eingeleitet wurde.
  • Das mediane PFS des ersten verwendeten ADC (ADC1) war mit 7,55 Monaten (95% CI 3,22-10,25) signifikant länger als das mediane PFS des zweiten ADC (ADC2) mit 2,53 Monaten (95% CI 1,38-4,14) (p=0,006).
  • Das PFS für ADC2 mit Antikörper-Zieländerung betrug 3,25 Monate (95% CI 1,38 Monate, n/a) im Vergleich zu 2,30 Monaten ohne Zieländerung (95% CI 1,38 Monate, n/a) (p=0,16).
  • Zum Zeitpunkt der ersten Bildgebung war die Kreuzresistenz in 17 Fällen (53,1 %) vorhanden, in 12 Fällen (37,5 %) nicht vorhanden und in 3 Fällen nicht auswertbar.
  • Wenn der zweite ADC das gleiche Antikörperziel wie der erste enthielt, lag Kreuzresistenz in 9/13 Fällen (69,2 %) vor, verglichen mit 8/16 Fällen (50,0 %), wenn der zweite ADC ein anderes Tumorantigen anvisierte.
  • Ähnliche Unterschiede wurden auch bei einem payload switch festgestellt.

Fazit:

Diese Studie zeigt, dass es eine Untergruppe gibt, die nach der ADC-Therapie eine Kreuzresistenz gegen ADC aufweist, während andere dauerhaft auf spätere Therapielinien ansprechen. Dies gilt besonders, wenn ein anderes Antikörperziel verwendet wird. Weitere Forschung ist laut den Studienautoren erforderlich, um diese Ergebnisse zu validieren und die Mechanismen der klinischen Resistenz zu erkennen, um die optimale Reihenfolge der ADC-basierten Behandlungsoptionen festzulegen.

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Cyclin E cytoplasmatic isoform to predict outcome and benefit to capecitabine treatment in patients with HR+/HER2- metastatic breast cancer from the GEICAM/2013-02 PEARL study.

Abstract: 1023 | Poster Bd #: 244:

Presenter: Angel Guerrero

Cyclin E - ein schlechter prognostischer Marker,  mit schlechterem Gesamtüberleben beim luminalen MBC- assoziiert

Die zytoplasmatische Cyclin-E-Proteinexpression dient als Surrogat für die niedermolekulare Cyclin-E-Isoform (LMW-E). Sie ist als Biomarker mit aggressivem Brustkrebs assoziiert und sagt die Resistenz gegenüber Aromatasehemmern bei luminalem Brustkrebs vorher.

Die Autoren untersuchten den prognostischen und prädiktiven Wert der zytoplasmatischen und nukleären Isoformen von Cyclin E bei Patientinnen mit metastasiertem HR+/HER2-Brustkrebs (MBC), die im Rahmen der PEARL-Studie GEICAM/2013-02 mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib und endokriner Therapie (PALBO+ET) im Vergleich zu Capecitabin (CAPE) behandelt wurden (NCT02028507):

Fazit:

Diese Studie bestätigt Cyclin E laut den Studienautoren als schlechten prognostischen Marker, der mit einem schlechteren Gesamtüberleben bei luminalen MBC-Patienten assoziiert ist. Cyclin E mit niedrigem Molekulargewicht, das als cytoplasmatisches Cyclin E nachgewiesen wird, identifiziert luminalen MBC, der eher von CAPE als von PALBO + ET profitiert. Die niedermolekulare Cyclin E-Isoform scheint für die Autoren ein vielversprechender prädiktiver Biomarker für den Nutzen von CAPE und die Resistenz gegenüber PALBO + ET-Behandlungen in dieser Patientengruppe zu sein.

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Early prediction of endocrine responsiveness in ER+/HER2 negative MBC: Pilot study with 18F-fluoroestradiol (18F-FES) CT/PET.

Abstract: 1024 | Poster Bd #: 245:

Presenter: Alessandra Gennari MD, PhD

Wirksamkeit der ET durch geeignete Bewertung des endokrinen Ansprechens an verschiedenen metastatischen Stellen maximierbar

Östrogenrezeptoren (ER) gelten laut den Studienautoren als prädiktive Biomarker zur Identifizierung von ER+ MBC-Patientinnen, die wahrscheinlich von endokrinen Therapien (ET) profitieren würden. Die 18F-FES-PET/CT hat sich als wertvolles und genaues Diagnoseinstrument zur Bestimmung des ER-Status auf der Ebene der Metastasen erwiesen. Diese kann als valide Alternative zur Biopsie metastatischer Läsionen dienen. Vorliegend haben die Autoren 18F-FES PET/CT als Vorhersageinstrument für das endokrine Ansprechen bei ER+ MBC untersucht.

Studienanlage (EUDRACT 2013-000-287-29.):

  • ET-FES ist eine internationale, multizentrische, akademische klinische Studie, die im Rahmen des JTC-2011 ERA-NET TRANSCAN-Programms durchgeführt wird.
  • Für die Studie kamen Patientinnen mit ER+/HER2- MBC und ersten Anzeichen eines Rückfalls in Frage.
  • Bei allen Patientinnen wurde zusätzlich zu den konventionellen Staging-Verfahren eine 18F-FES-PET/CT-Untersuchung durchgeführt.

Fazit:

ET-FES ist laut den Studienautoren die erste prospektive Studie, in der die Wirksamkeit von ET allein bei Patientinnen untersucht wurde, die auf der Grundlage der molekularen ER-Ganzkörperbildgebung mittels 18F-FES-PET/CT auf endokrine Therapien ansprechen. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit der ET durch eine geeignete Bewertung des endokrinen Ansprechens an den verschiedenen metastatischen Stellen maximiert werden kann.

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Prostate-specific membrane antigen (PSMA) expression in patients with metastatic triple negative breast cancer: Initial results of the PRISMA study.

Abstract: 1025 | Poster Bd #: 246:

Presenter: Guilherme Nader Marta MD

Ein Teil der Patientinnen mit mTNBC mit signifikanter PSMA-Anreicherung

Die Radioligandentherapie (RLT), die auf das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) abzielt, verlängert laut den Studienautoren das Überleben von Patienten mit Prostatakrebs. Immunhistochemische Studien (IHC) deuten darauf hin, dass PSMA bei dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) stark exprimiert wird. Die PRISMA-Studie untersucht die PSMA-Expression bei Patienten mit metastasiertem TNBC (mTNBC) mittels Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT), um die Durchführbarkeit einer auf PSMA ausgerichteten RLT bei TNBC zu bewerten.

Studienanlage:

  • PRISMA ist eine prospektive Studie, bei der Patienten mit progredientem mTNBC und messbarer Erkrankung im 18F-FDG-PET/CT für eine 68Ga-PSMA-11-PET/CT aufgenommen wurden.
  • Die TNBC-Definition (ASCO/CAP) basierte auf der IHC des primären Brustkrebses (BC) oder einer Metastase.
  • Zielläsionen (TL) wurden als metastatische Läsionen ≥1,5 cm mit signifikantem Uptake im 18FDG-PET/CT definiert.
  • Die gleichen TL-Regionen wurden auf das 68Ga-PSMA-PET/CT übertragen.
  • Die maximale Standardaufnahme (SUVmax) von 68Ga-PSMA-11 wurde für jeden TL gemessen.
  • Die PSMA-Muster A und B wurden nach dem Vorhandensein einer Mehrheit (Muster A) oder einer Minderheit (Muster B) positiver TL auf 68Ga-PSMA definiert (d. h. Aufnahme größer als die des normalen Leberparenchyms).

Baseline:

  • Zehn Patienten mit progredientem mTNBC wurden in die Studie aufgenommen.
  • Ein Patient wurde wegen fehlender TL im 18FDG-PET/CT ausgeschlossen.
  • Das mediane Alter betrug 48 Jahre (Spanne 36-68), die mediane Anzahl der TL pro Patient 8 (5-18).
  • Bei fünf Patienten wurde seit der ursprünglichen BC-Diagnose ein TNBC-IHC durchgeführt,
  • bei vier Patienten kam es zu einem Wechsel zu TNBC (vier mit ursprünglichem Östrogenrezeptor [ER]-positivem und einer mit HER2-positivem BC).

Behandlungsergebnisse:

  • Alle auswertbaren Patienten wiesen eine inter- und intraorganische Heterogenität der PSMA-Aufnahme im TL auf, und
  • 2 Patienten hatten eine gewisse Fehlanpassung mit FDG-positivem und PSMA-negativem TL.
  • mSUVmax betrug 2,99 (Bereich 1,7-6,3) in der Gesamtpopulation und war bei Patienten mit Muster A höher (5,1 vs. 2,6 in Muster A bzw. B, p = 0,03).
  • mSUVmax war
    • numerisch höher bei jüngeren Patienten (5. 0 vs 2,6 bei Patienten <50y und ≥50y, p = 0,28),
    • PD-L1-positiv (5,0 vs 2,7 bei PD-L1-positiv und -negativ, p = 0,14),
    • de novo metastasierter Erkrankung (5,0 vs 2,9 bei de novo und rezidiviertem BC, p = 0,38)
    • und bei Patienten mit ER-negativem primärem Brusttumor (3,4 vs 3,0 bei ER-negativem und ER-positivem primärem BC, p = 0,9).

Fazit:

Bei einem Teil der Patientinnen mit mTNBC wurde laut den Studienautoren eine signifikante PSMA-Anreicherung beobachtet. Die Berücksichtigung weiterer Patienten und de Durchführung von translationalen Analysen werden die Identifizierung von Determinanten der PSMA-Expression ermöglichen. Eine PSMA-gerichtete RLT kann als innovative therapeutische Strategie in Betracht gezogen werden, die bei ausgewählten Patienten mit mTNBC erforscht werden sollte.

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