Sara Bringhen, Elisabetta Antonioli, Barbara Gamberi, et al. 

205 Carfilzomib-Lenalidomide-Dexamethasone (KRd) Vs. Lenalidomide-Dexamethasone (Rd) in Newly Diagnosed Fit or Intermediate-Fit Multiple Myeloma Patients Not Eligible for Autologous Stem-Cell Transplantation (Phase III EMN20 Trial): Analysis of Sustained Undetectable Minimal Residual Disease (MRD)

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Erstmals unerwartet hohe MRD-Neg-Rate bei NTE NDMM-Patienten

Vor der kürzlichen Einführung von Daratumumab (Dara) in der Erstlinientherapie war Lenalidomid-Dexamethason (Rd) laut den Studienautoren der Standard für die Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die nicht für eine Transplantation in Frage kommen. Die Rate der minimalen Resterkrankungsnegativität (MRD Neg) und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) unter Rd waren jedoch im Vergleich zu Therapieschemata mit drei bis vier Wirkstoffen, darunter Carfilzomib (K), noch relativ begrenzt. Bei der EMN20-Studie (NCT04096066) handelt es sich um eine randomisierte, multizentrische Studie, in der wöchentliches K zusätzlich zu Rd (KRd) mit Rd bei fitten oder intermediär fitten NTE-NDMM-Patienten verglichen wird.

Studiendesign

• Fitte oder intermediär fitte NTE-NDMM-Patienten (gemäß Frailty-Score der International Myeloma Working Group) wurden randomisiert einer KRd-Behandlung (28-tägige Zyklen, einmal wöchentlich K 56 mg/m² an den Tagen [dd] 1,8, 15 für 12 Zyklen und an Tag 1, 15 ab Zyklus 13 für 5 Jahre (yr), R 25 mg oral an den Tagen 1-21 kontinuierlich und d 40 mg an den Tagen 1,8,15,22 kontinuierlich) oder einer kontinuierlichen Rd-Behandlung (28-tägige Zyklen, R 25 mg an den Tagen 1-21, d 40 mg an den Tagen 1,8,15,22) randomisiert.
• Die Patienten wurden anhand des ISS-Stadiums (International Staging System) und des Fitness-Status stratifiziert, wobei ein webbasiertes Verfahren verwendet wurde, das gegenüber den Studienteilnehmern vollständig geheim gehalten wurde.
• Patienten im KRd-Arm, die nach 2 Jahren Behandlung MRD-negativ sind, werden vorzeitig (nach 2 Jahren) von Carfilzomib abgesetzt und mit Rd allein weiterbehandelt.
• Die primären Endpunkte waren MRD-negativ nach 2 Jahren Behandlung und PFS. Für die MRD-Auswertung wurde der clonoSEQ™-Assay mit einer Sensitivität von ≥10-⁵ verwendet. Die MRD-neg-Rate war der Anteil der MRD-neg-Patienten (Sensitivität ≥10-⁵) nach 2 Jahren Behandlung. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren Ansprechrate, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit. Das Protokoll wurde am 23. November 2021 nach Einführung von Dara-Rd in der Erstlinientherapie vorzeitig beendet.

Behandlungsergebnisse

• Insgesamt wurden 101 Patienten eingeschlossen, von denen 82 randomisiert wurden (KRd 42 vs. Rd 40); 19 Patienten wurden nicht randomisiert, da sie das Screening nicht bestanden (17) und ihre Einwilligung zurückgezogen hatten (2).
• Die Patientencharakteristika waren in den KRd- und Rd-Gruppen ausgewogen: Das Durchschnittsalter betrug 73 (IQR 70-76) bzw. 74 Jahre (IQR 72-76), 60% bzw. 58% der Patienten waren gesund, 33% bzw. 30% hatten ISS III und 22% bzw. 22% hatten eine Hochrisiko-Zytogenetik.
• In den KRd- vs. Rd-Armen waren 33/42 (78,6%) vs. 18/40 (45,0%) Patienten noch in Behandlung; Gründe für den Abbruch waren ärztliche Entscheidung (1 vs. 4), Tod (2 vs. 5), unerwünschte Ereignisse (2 vs. 1), Krankheitsprogression (3 vs. 10), Verlust der Nachbeobachtung (1 vs. 0) und Rücknahme der Einverständniserklärung (0 vs. 2).
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24,9 Monaten (IQR 20-29) waren 79% der KRd-Patienten und 50% der Rd-Patienten am Leben und progressionsfrei.
• In der ITT-Population wurden MRD-Neg-Raten (bei 10-⁵) bei 21/42 (50%) KRd-Patienten vs. 0 Rd-Patienten nach 1 Jahr Behandlung (p<0,0001) und bei 23/42 (55%) KRd-Patienten vs. 0 Rd-Patienten nach 2 Jahren (p<0,0001) beobachtet.
• Bei 16/42 (38%) KRd-Patienten und 0 Rd-Patienten blieb die MRD nach 2 Jahren negativ (p<0,0001;vgl. Abbildung a im Originalabstract).
• Zum Zeitpunkt der Abstract-Einreichung stand die Auswertung der MRD nach 2 Jahren Behandlung für 6 KRd-Patienten und 10 Rd-Patienten noch aus.
• Das mediane PFS wurde mit KRd vs. 20,9 Monate mit Rd nicht erreicht (HR 0,29, 95% CI 0,13-0,64, p=0,002; Abbildung b).
• Die multivariate Analyse zeigte keine signifikante Veränderung des Effekts in Bezug auf den ISS- oder Frailty-Status.
• Das 2-Jahres-OS betrug 89% mit KRd vs. 74% mit Rd (HR 0,36, 95% CI 0,11-1,17, p=0,09).

Verträglichkeit

• Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3-4 waren bei KRd Neutropenie (22%), Thrombozytopenie (10%), kardiale Nebenwirkungen (7%), Infektionen (7%) und Hypertonie (5%), bei Rd Neutropenie (12%) und dermatologische Nebenwirkungen (10%).
• Ein zweites primäres Malignom wurde bei 1 Patienten (3%) in der Rd-Gruppe beobachtet.
• Fünfundachtzig Prozent der Patienten im KRd-Arm und 70% im Rd-Arm hatten ≥1 Dosisreduktion irgendeines Medikaments.

Fazit

Gemäss dem Wissen der Autoren zeigen diese Ergebnisse zum ersten Mal eine unerwartet hohe MRD-Neg-Rate bei NTE NDMM-Patienten. Die Hälfte der mit KRd behandelten Patienten erreichte MRD-negativ und verbesserte sich im Verlauf der Therapie (50% nach 1 Jahr und 55% nach 2 Jahren), und 38% der mit KRd behandelten Patienten blieben nach 2 Jahren MRD-negativ. Diese höhere MRD-Neg-Rate war laut den Studienautoren mit einer Verlängerung des PFS assoziiert. Die Toxizitäten waren vorhersehbar und kontrollierbar. Die aktualisierten Ergebnisse werden auf dem Meeting vorgestellt.

Koki Ueda, Saori Miura, Tomofumi Misaka,Omar Nadeem, Sophie Magidson, Shonali Midha,

206 Immuno-PRISM: A Randomized Phase II Platform Study of Bispecific Antibodies in High-Risk Smoldering Myeloma

Teclistamab bei HR-SMM mit signifikanter Aktivität mit 100% ORR bei MRD-negativer Erkrankung bei 100% der bisher auswertbaren Patienten

Immuntherapien, die auf B-Zell-Reifungsantigene abzielen, haben sich laut den Studienautoren beim rezidivierten und refraktären Multiplen Myelom (RRMM) als sehr wirksam erwiesen, wobei der bispezifische Antikörper Teclistamab (TEC) vor kurzem zugelassen wurde. Der Einsatz von Immuntherapien beim Hochrisiko-Smoldering-Myelom (HR-SMM) wurde bisher jedoch nicht untersucht. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine bispezifische Antikörpertherapie bei HR-SMM von größerem Nutzen sein könnte, da diese Patientengruppe ein intakteres Immunsystem und eine geringere Krankheitslast aufweist und daher im Vergleich zu RRMM eine höhere Wirksamkeit und geringere Toxizität aufweisen könnte. Aufbauend auf früheren Studien mit Lenalidomid und Dexamethason, die einen Nutzen bei HR-SMM gezeigt haben, werden in der Immuno-PRISM-Studie verschiedene bispezifische Antikörper im Vergleich zu einem Kontrollarm mit Lenalidomid und Dexamethason untersucht. Die Autoren berichten hier über ihre ersten Ergebnisse von TEC bei HR-SMM.

Studiendesign

• Es handelt sich um eine mehrarmige, randomisierte Phase-II-Plattformstudie zur Evaluierung von TEC im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason bei HR-SMM.
• Zu den Einschlusskriterien gehörten HR-SMM gemäß dem "20-2-20"-Modell von Mayo 2018, ein IMWG-Gesamtrisikoscore von 9 oder höher sowie andere zuvor definierte Hochrisikokriterien, einschließlich PETHEMA-Kriterien, SMM vom evolutiven Typ und Hochrisiko-FISH-Anomalien.
• Die Studie umfasst eine erste, sicherheitsrelevante Run-in-Kohorte von 6 Patienten, die mit TEC behandelt werden. Alle Patienten erhalten 2 Erhöhungsdosen von subkutanem TEC.
• In der Sicherheitsstudie erhalten die Patienten eine niedrigere Dosis als die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von TEC.
• Wenn keine dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs) beobachtet werden, erhält die nächste Kohorte die RP2D von TEC.
• Nach Abschluss der Sicherheitsprüfung beginnt die randomisierte Studie mit einer 2:1-Randomisierung auf TEC (30 Patienten) gegenüber dem Kontrollarm mit Lenalidomid und Dexamethason (15 Patienten). Die Behandlungsdauer wird 24 Zyklen betragen. Allen geeigneten Patienten werden nach 4 Therapiezyklen Stammzellen entnommen.

Baseline

• Zum Zeitpunkt der Rekrutierung waren 19 Patienten in die Studie eingeschlossen, die median 6 Monate nachbeobachtet wurden.
• Das Durchschnittsalter betrug 59 Jahre (35-73), 9 Patienten waren weiblich (47%) und 10 Patienten männlich (53%). Vierundsechzig Prozent der Patienten mit auswertbaren FISH-Ergebnissen wiesen folgende Hochrisiko-Anomalien auf: 1q Amplifikation (7 Patienten), t(4;14) (1 Patient).

Verträglichkeit

• In der Sicherheitskohorte wurden keine DLTs beobachtet und die Patienten werden nun in den randomisierten Teil der Studie eingeschlossen.
• In der TEC-Kohorte (12 Patienten) waren die hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder höher Neutropenie (4 Patienten, korrigiert) und Thrombozytopenie (1 Patient, korrigiert).
• Nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder höher waren eine Erhöhung der ALT-Werte bei 3 Patienten (Grad 3, abgeklungen) und eine Pankreatitis bei 1 Patienten (Grad 3, abgeklungen).
• Infektionen traten bei 9 Patienten auf, aber nur 1 Patient hatte eine Infektion vom Grad 3 (Sinusitis).
• Bei den übrigen Infektionen handelte es sich um leichte Infektionen der oberen Atemwege (6 Patienten).
• Ein Patient hatte eine Uveitis Grad 2.
• CRS trat bei 75% der Patienten auf (alle Grad 1 mit Ausnahme von 2 Patienten mit CRS Grad 2, die Tocilizumab benötigten; alle klangen ab).
• ICANS trat bei keinem Patienten auf und es wurde keine verzögerte Neurotoxizität beobachtet.
• Alle mit TEC behandelten Patienten erhielten IVIG mit einem mittleren IgG-Spiegel von 418 mg/dL zu Beginn der IVIG-Behandlung, wobei 64% der Patienten eine Normalisierung des IgG-Spiegels innerhalb von zwei IVIG-Dosen erreichten.

Behandlungsergebnisse

• In der mit TEC behandelten Kohorte (12 Patienten) betrug die ORR 100 %, wobei 42 % eine CR, 25 % eine VGPR und 33 % eine PR erreichten.
• Vier Patienten mit Hochrisiko-FISH, die TEC erhielten, erreichten innerhalb von 5 Zyklen eine CR.
• Im Kontrollarm mit Lenalidomid und Dexamethason (3 Patienten) liegt die ORR bei 66%, ohne dass bisher ein komplettes Ansprechen erreicht wurde.
• Bei den 8 auswertbaren Patienten, die mit TEC behandelt wurden, beträgt die MRD-Negativitätsrate bei 10^-6 100 %, darunter 2 Patienten mit VGPR-MRD-negativer Erkrankung.
• Die mittlere Zeit bis zur MRD-Negativität betrug bei den auswertbaren Patienten 4,25 Zyklen.
• Bei keinem Patienten wurde eine Progression beobachtet. Die Stammzellentnahme war bei allen auswertbaren Patienten mit einer durchschnittlichen Stammzellausbeute von 9,06 x 10⁶CD34+ Zellen/kg erfolgreich.

Fazit

Teclistamab bei HR-SMM zeigt laut den Studienautoren eine signifikante Aktivität mit 100% ORR bei MRD-negativer Erkrankung bei 100% der bisher auswertbaren Patienten sowie ein insgesamt deutlich verbessertes Sicherheitsprofil im Vergleich zu RRMM.

Cyrille Touzeau, Aurore Perrot, Cyrille Hulin, et al.

Niels W.C.J. van de Donk, Cyrille Touzeau, Evangelos Terpos, et al.

Maria-Victoria Mateos, Bruno Paiva, Maria Teresa Cedena Romero, et al.

209 GEM2017FIT Trial: Induction Therapy with Bortezomib-Melphalan and Prednisone (VMP) Followed By Lenalidomide and Dexamethasone (Rd) Versus Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone (KRd) Plus/Minus Daratumumab (D), 18 Cycles, Followed By Consolidation and Maintenance Therapy with Lenalidomide and Daratumumab: Phase III, Multicenter, Randomized Trial for Elderly Fit Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Patients Aged between 65 and 80 Years

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Studie erreichte ihren primären Endpunkt und die MRD(-)-Raten waren mit 69% für KRd und 79% für D-KRd signifikant höher als in VMP9-Rd9 (32%)

Bei Patienten mit NDMM, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, sind VMP und Rd laut den Studienautoren die Standardtherapie. Die spanische Myelomgruppe untersuchte die Induktion mit VMP, gefolgt von Rd, und die Ergebnisse waren besonders bemerkenswert bei "fitten" Patienten im Alter von 65-80 Jahren mit einer CR-Rate von 47% und einer MRD-negativen Rate (MRD(-)) von 20%. Das mediane PFS betrug 34 Monate (m) und die 4-Jahres-OS-Rate 70%.

Studiendesign

• Vor diesem Hintergrund betrachteten die Autoren VMP9-Rd9 als Kontrollarm und verglichen es mit KRd oder D-KRd.
• Die Induktion umfasste 18 Zyklen, gefolgt von 4 Zyklen D-Rd-Konsolidierung für die ersten beiden Arme (um zu prüfen, ob die Anti-CD38-Konsolidierung das Fehlen der Induktion kompensieren könnte).
• Anschließend wurden die Patienten nach MRD (positiv und negativ) stratifiziert und einer Erhaltungstherapie mit D-Rd oder einer Beobachtung unterzogen.
• Die Gebrechlichkeit wurde anhand der GAH-Skala (Geriatric Assessment in Hematology) bewertet, wobei Patienten unter 80 Jahren mit einer Punktzahl zwischen 0 und 42 als gesund eingestuft wurden.
• VMP und Rd wurden in der Standarddosis verabreicht, und in den K-basierten Schemata wurde K in einer Dosis von 36 mg/m² zweimal wöchentlich während C1-2 und in einer Dosis von 56 mg/m² wöchentlich ab C3 verabreicht.
• R wurde in der Standarddosis verabreicht, und D war als Infusion vorgesehen, wurde aber auf SC umgestellt, jeweils in der üblichen Dosis und nach dem üblichen Zeitplan.

Behandlungsergebnisse

• 540 Patienten wurden gescreent, 78 verpassten das Screening. 462 Patienten wurden in VMP-Rd (154 Patienten), KRd (154 Patienten) und D-KRd (153 Patienten, wobei ein Patient nicht auswertbar war) randomisiert.
• Die Ausgangscharakteristika der Patienten waren in den drei Gruppen vergleichbar, das Durchschnittsalter lag bei 72 Jahren, etwa ein Drittel war älter als 75 Jahre. Fast ein Drittel der Patienten in den drei Gruppen hatte einen ISS 3 und 15% hatten eine extramedulläre Erkrankung.
• Insgesamt beendeten 369 von 461 Patienten die 18 Induktionszyklen (128 in VMP-Rd, 122 in KRd und 119 in D-KRd) und waren für den primären Endpunkt auswertbar.
• Die MRD(-)-Rate bei 10-5 betrug 32% für VMP-Rd, 69% für KRd (p<0,0001) und 79% für D-KRd (p<0,0001).
• Bei 10-6 war die MRD(-)-Rate für KRd (59%) und D-KRd (75%) ebenfalls signifikant besser als für VMP-Rd (24%) (p-Werte <0,0001).
• Die ORR am Ende der Induktion war in den drei Armen vergleichbar (87%, 89% bzw. 89%), aber die sCR/CR-Rate war für KRd (59%) und D-KRd (61%) im Vergleich zu VMP-Rd (40%) signifikant höher (p-Werte <0,0001).
• Der Anteil der Patienten, die nach 18 Monaten noch am Leben und progressionsfrei waren, betrug 79% für VMP-Rd und 87% für KRd und D-KRd.
• Nur zwei Patienten erreichten eine MRD-Negativität. Das Überleben nach 18 Monaten betrug in den Gruppen VMP-Rd, KRd und D-KRd 91%, 95% bzw. 90%.
• In VMP-Rd, KRd und D-KRd brachen 48, 44 bzw. 40 Patienten die Therapie vorzeitig ab, entweder wegen Krankheitsprogression (VMP-Rd: 23; KRd: 9; D-KRd: 6) oder wegen Toxizität (VMP/Rd: 8; KRd: 14; D-KRd: 6).
• Der Tod trat bei 12 mit D-KRd behandelten Patienten auf, wobei Infektionen bei 10 Patienten (Covid-19 bei 3), 5 Patienten in der KRd-Gruppe (4 Infektionen (Covid-19 bei 1)) und 6 Patienten in der VMP-Rd-Gruppe (Infektionen bei 4 Patienten) die Ursache waren.

Verträglichkeit

• Bezüglich der hämatologischen Toxizität während der Induktion war die G3/4-Neutropenie bei VMP-Rd (50%) höher als bei KRd (24%) (p<0,0001) und ähnlich wie bei D-KRd (47%).
• Auch die G3/4-Thrombozytopenie war in VMP-Rd (34%) höher als in den beiden anderen Gruppen (16% und 17%, p<0,0001).
• Die Rate an G3/4-Infektionen war in den drei Gruppen vergleichbar (12% in VMP-Rd und 15-16% in KRd und D-KRd).
• Kardiovaskuläre G3/4-Ereignisse waren in KRd (11%) und D-KRd (14%) häufiger als in VMP-Rd (5%) (p<0,0001), wobei Hypertonie und Herzinsuffizienz am häufigsten auftraten.

Fazit

Die Studie erreichte laut den Studienautoren ihren primären Endpunkt und die MRD(-)-Raten waren mit 69% für KRd und 79% für D-KRd signifikant höher als in VMP9-Rd9 (32%). Insgesamt traten im VMP-Rd-Arm höhere Raten an Neutropenien auf, während im D-KRd-Arm höhere Raten an Infektionen auftraten, die zum Tod führten. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen, um die Langzeitergebnisse beurteilen zu können.