Yang Song, Jin Seok Kim, CS Chim, et al. 

1009 Randomized Phase 3 Study of Pomalidomide Cyclophosphamide Dexamethasone (PCD) Versus Pomalidomide Dexamethasone (PD) in Relapse or Refractory Myeloma: An Asian Myeloma Network (AMN) Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Pomalidomide Cyclophosphamide Dexamethasone (PCD) therapeutische Option

Patienten mit Multiplem Myelom (MM), die einen Rückfall erleiden oder gegenüber Lenalidomid und Bortezomib refraktär sind, haben laut den Studienautoren eine Überlebenszeit von weniger als einem Jahr. Pomalidomid (pom) ist ein immunmodulatorischer Wirkstoff, der das Überleben dieser Patientengruppe nachweislich verbessert1. Es ist nicht bekannt, mit welchen Medikamenten Pom optimal kombiniert werden kann, und die Patienten sind in der Regel refraktär gegenüber einer Dreifachtherapie, wenn sie Pom benötigen. Ziel der Autoren ist es, Pom, Cyclophosphamid und Dexamethason (PCD) mit Pom und Dexamethason (PD) bei asiatischen Patienten mit RRMM2 zu vergleichen.

Studiendesign

• Die Studie war eine randomisierte, zweiarmige, multizentrische, multinationale, prospektive Phase-3-Studie. Eingeschlossen wurden Patienten mit RRMM2, die zuvor einen Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib oder Ixazomib) und Lenalidomid erhalten hatten.
• Weitere Einschlusskriterien waren: messbare Erkrankung, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status ≤2, zufriedenstellende Organfunktion (Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm³, Thrombozytenzahl ≥ 50.000/mm³, Bilirubin ≤ 1,5 x ULN, Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤ 3 x ULN und Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min).
• Patienten mit Plasmazell-Leukämie, > 6 Behandlungslinien oder früherer Exposition gegenüber Pom wurden ausgeschlossen.
• Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder PCD oder PD. Das Dosierungsschema war vierwöchentlich: Pom 4 mg an den Tagen 1 bis 21, Dexamethason 40 mg zweimal wöchentlich und Cyclophosphamid 400 mg wöchentlich für drei Wochen bei Patienten, die PCD erhielten.

Baseline

• Es wurden 124 Patienten rekrutiert, von denen 122 mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten (62 PCD, 60 PD). Die Baselinecharakteristika waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
• Das Durchschnittsalter in der PCD-Gruppe betrug 68,5 Jahre (Spanne 47-88 Jahre), in der PD-Gruppe 67,2 Jahre (Spanne 48-85 Jahre). Die Patienten beider Gruppen hatten im Median 3 (Range 1-6) vorangegangene Therapielinien erhalten.

Behandlungsergebnisse

• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,5 (IQR 8,7 - 24,0) Monaten betrug das mediane PFS in der PCD-Gruppe 10,9 Monate (95% KI, 7,1 - 27,7) gegenüber 5,8 Monaten (95% KI, 4,4 - 6,9) in der PD-Gruppe (Hazard Ratio (HR) 0,43, 95% KI, 0,27 - 0,69; p < 0,001).
• Die ORR betrug 55,4% (95% CI, 41,0 - 69,7) im PCD-Arm und 32,0% (95% CI, 19,5 - 44,5) im PD-Arm; der Unterschied betrug 23,3% (95% CI, 6,5 - 40,2, p = 0,007).
• Die mediane DOR betrug 12,0 Monate (95% KI, 7,2 - nicht erreicht, NR) in der PCD-Gruppe und 5,7 Monate (95% KI, 3,7 - 9,7) in der PD-Gruppe (HR 0,41, 95% KI, 0,20 - 0,87).
• Obwohl statistisch nicht signifikant, war das mediane OS in der PCD-Gruppe (41,5 Monate, 95% CI, 24,5 - NR) numerisch höher als in der PD-Gruppe (27,5 Monate, 95% CI, 27,5 - NR).
• Die mediane Behandlungsdauer für pom betrug 7,8 (IQR 4,4 - 13,4) Monate in der PCD-Gruppe und 5,1 (IQR 2,8 - 8,7) Monate in der PD-Gruppe.

Verträglichkeit

• Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse war in beiden Gruppen ähnlich.
• Bei 51 Patienten (82,3%) im PCD-Arm traten 346 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) auf, davon 164 (47,4%) im Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• In der PD-Gruppe traten bei 49 Patienten (81,7%) 241 TEAEs auf, 136 (56,4%) standen im Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• Die häufigsten TEAEs vom Grad 3/4 in beiden Armen waren Neutropenie, Anämie und Pneumonie.
• 34 Todesfälle traten während der Studie auf (17 PCD, 17 PD), 12 (35,2%) waren auf eine Krankheitsprogression zurückzuführen.
• Bei 3 (1 PCD, 2 PD) wurde ein Zusammenhang mit der Studienbehandlung vermutet (2 Infektionen, 1 Flüssigkeitsüberladung).

Fazit

Diese Studie zeigte laut den Studienautoren, dass PCD bei Patienten mit RRMM und Vorbehandlung mit einem Proteasom-Inhibitor und Lenalidomid das PFS signifikant verlängerte, die ORR verbesserte und die DOR im Vergleich zur PD erhöhte. Die PCD-Behandlung stellt eine therapeutische Option für diese Patientenpopulation mit einem akzeptablen und kontrollierbaren Sicherheitsprofil dar.

Ajai Chari, Albert Oriol, Amrita Krishnan, et al.

1010 Efficacy and Safety of Less Frequent/Lower Intensity Dosing of Talquetamab in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Results from the Phase 1/2 MonumenTAL-1 Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Reduzierte oder weniger häufige Dosierung von Talquetamab könnte dazu beitragen, TEAEs abzuschwächen und gleichzeitig das Ansprechen aufrechtzuerhalten

Talquetamab (tal) ist ein bispezifischer, T-Zell-umlenkender Antikörper, der auf die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren der Familie C, Gruppe 5, Mitglied D (GPRC5D) und CD3 abzielt. Die Ergebnisse der Phase-1/2-Studie MonumenTAL-1 (NCT03399799/NCT04634552) zeigten laut den Studienautoren bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM) Gesamtansprechraten (ORRs) von >71% und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei den empfohlenen Phase-2-Dosierungen (RP2Ds) von subkutanem Tal (0,4 mg/kg wöchentlich [QW] oder 0,8 mg/kg alle zwei Wochen [Q2W]). Die Auswirkungen einer reduzierten Dosisintensität mit Bispecifics auf die Sicherheit und Wirksamkeit sind von klinischem Interesse. Die Autoren berichten über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten aus der MonumenTAL-1 Studie, die auf eine weniger häufige oder reduzierte Dosierung mit Tal umgestellt wurden.

Studiendesign

• In Phase 1 hatten die Patienten eine Unverträglichkeit oder Progression gegenüber etablierten Therapien und einen ECOG PS von 0 oder 1.
• In Phase 2 hatten die Patienten ≥3 vorherige Therapielinien erhalten, darunter ≥1 Proteasom-Inhibitor, ≥1 immunmodulatorisches Medikament und ≥1 monoklonaler Anti-CD38-Antikörper, und hatten einen ECOG PS von 0-2.
• Phase 1 umfasste 2 prospektive Kohorten:
  • (A) eine Dosisreduktionskohorte, in der Patienten, die mit tal 0,8 mg/kg Q2W behandelt wurden, nach einem bestätigten partiellen Ansprechen oder besser (≥PR) im nächsten Zyklus auf 0,4 mg/kg Q2W wechseln konnten, und
  • (B) eine Dosisreduktionskohorte, in der Patienten, die mit tal 0,8 mg/kg Q2W behandelt wurden, nach einem bestätigten ≥PR im nächsten Zyklus auf 0,8 mg/kg monatlich (Q4W) wechseln konnten.
• Die Ergebnisse dieser prospektiven Phase-1-Kohorten wurden gepoolt. Unterstützende Analysen wurden auch für Patienten in Phase 1/2 durchgeführt, die RP2Ds erhielten und auf eine reduzierte Dosis umgestellt wurden, weil sie die Kriterien für ein Ansprechen erfüllten oder um behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) zu lindern.
• Die Dosisreduktion konnte durch eine Verringerung der Dosishäufigkeit oder durch eine Dosisreduktion erreicht werden. ORRs wurden nach IMWG-Kriterien bewertet. TEAEs wurden nach CTCAE v4.03 klassifiziert.

Behandlungsergebnisse

• Insgesamt wurden 45 Patienten auf eine Dosisreduktion umgestellt. Es waren 24 Patienten mit einem medianen Follow-up von 9,7 Monaten in die prospektive Kohorte eingeschlossen.
• Insgesamt erreichten 9/12 Patienten eine ≥PR und wechselten von einer Q2W-Dosierung von 0,8 mg/kg auf eine Q2W-Dosierung von 0,4 mg/kg und 10/12 Patienten erreichten eine ≥PR und wechselten von einer Q2W-Dosierung auf eine Q4W-Dosierung von 0,8 mg/kg.
• Im Allgemeinen wechselten die Patienten während der Zyklen 3-5 zu einer Dosierung mit reduzierter Intensität.
• Nach dem Dosiswechsel verbesserte sich das Ansprechen bei 11/19 Patienten und blieb bei 5/19 Patienten erhalten; bei 3/19 Patienten kam es zu einer Krankheitsprogression.
• 6 Monate nach der Umstellung zeigten schätzungsweise 88,9% der Patienten weiterhin ein Ansprechen.

Verträglichkeit

• Orale TEAEs, die bei 16/19 (84,2%) Patienten berichtet wurden, verbesserten sich oder verschwanden bei 4 Patienten 1-6 Monate nach der Umstellung auf die reduzierte Dosis.
• Nagelbezogene TEAEs, die bei 7/19 (36,8%) Patienten berichtet wurden, besserten sich oder verschwanden bei 2 Patienten nach 3-4 Monaten.
• Hautbezogene TEAEs, die bei 8/19 (42,1%) Patienten berichtet wurden, waren bei 3 Patienten nach 1-3 Monaten verschwunden.
• Insgesamt wurde in den prospektiven Kohorten mit reduzierter und weniger häufiger Dosierung bei einigen Patienten im Laufe der Zeit eine Verbesserung oder ein Verschwinden von oralen, nagel- und hautbezogenen TEAEs beobachtet.
• Kein Patient brach die Behandlung aufgrund dieser TEAEs ab.

Bis zum 17. Januar 2023 umfassten die unterstützenden Phase-1/2-Analysen 20 Patienten, die von Tal 0,4 mg/kg QW auf eine reduzierte Dosis umgestellt wurden (TEAE-Reduktion, n=16; Ansprechen, n=3; beide, n=1), und 6 Patienten, die von Tal 0,8 mg/kg Q2W auf eine reduzierte Dosis umgestellt wurden (TEAE-Reduktion, n=4; Ansprechen, n=2).

Bei den Patienten, die von Tal 0,4 mg/kg auf eine reduzierte Dosis umgestellt wurden, blieb das Ansprechen nach 9 bzw. 12 Monaten bei geschätzten 84,2% bzw. 78,9% der Responder erhalten.

Von den Patienten, die von Tal 0,8 mg/kg Q2W auf eine reduzierte Dosis umgestellt wurden, behielten schätzungsweise 100% bzw. 80,0% ihr Ansprechen nach 9 bzw. 12 Monaten.

Fazit

Die meisten Patienten, die im Rahmen der MonumenTAL-1-Studie auf eine reduzierte Dosierung umgestellt wurden, zeigten laut den Studienautoren eine tiefere oder dauerhafte Reaktion auf Tal. GPRC5D-assoziierte TEAEs verbesserten sich im Laufe der Zeit in den prospektiven Kohorten. Insgesamt könnte eine reduzierte oder weniger häufige Dosierung von Tal dazu beitragen, diese TEAEs abzuschwächen und gleichzeitig das Ansprechen aufrechtzuerhalten. Weitere Analysen zu den Auswirkungen einer reduzierten oder weniger häufigen Tal-Dosierung auf die klinischen Ergebnisse sind gerechtfertigt.

Hang Quach, Doug Sborov, Dickran Kazandjian, et al.

Sumit Madan, Caitlin L. Costello, Brea Lipe, et al.

Paul G. Richardson, Irwindeep Sandhu, Craig C. Hofmeister, et al.

1013 Mezigdomide (MEZI) Plus Dexamethasone (DEX) and Daratumumab (DARA) or Elotuzumab (ELO) in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Results from the CC-92480-MM-002 Trial

Vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei Patienten mit RRMM und 2-4 vorangegangenen Therapielinien

MEZI ist laut den Studienautoren ein neuartiger oraler Cereblon-E3-Ligase-Modulator (CELMoD™), der im Vergleich zu immunmodulatorischen Arzneimitteln (IMiDs®) eine verbesserte tumorhemmende und immunmodulatorische Wirkung aufweist. In präklinischen Studien hat MEZI Synergien mit Anti-Myelom-Medikamenten wie DEX, Proteasom-Inhibitoren (PI) und monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern (mAbs) gezeigt und wird in der Phase 1/2 Studie CC-92480-MM-002 (NCT03989414) mit verschiedenen Behandlungskombinationen bei RRMM untersucht. Hier berichten die Autoren über die vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit von MEZI, DARA und DEX (MeziDd) in drei Dosierungsschemata sowie von MEZI, ELO und DEX (MeziEd) bei Patienten mit RRMM. In Frage kamen Patienten mit: RRMM, 2-4 vorherigen Therapielinien, minimalem oder besserem Ansprechen auf ≥ 1 vorherige Therapie und Krankheitsprogression während oder nach der letzten Therapie.

Fazit

MeziDd zeigte laut den Studienautoren  eine vielversprechende Wirksamkeit und ein überschaubares Sicherheitsprofil bei Patienten mit RRMM und 2-4 vorangegangenen Therapielinien, ebenso wie MeziEd bei Patienten mit vorangegangener Anti-CD38-MAb-Therapie. Die Immunaktivität von MEZI stimmte mit früheren präklinischen Berichten überein. Eine Verbesserung der Sicherheit und Wirksamkeit kann durch eine Anpassung des Behandlungsschemas und der Dosis erreicht werden. Diese Ergebnisse sprechen für eine weitere Untersuchung von MEZI in Kombination mit Anti-Myelom-Antikörpern in Phase-1/2- und Phase-3-Studien. Die aktualisierten Ergebnisse werden auf dem Meeting vorgestellt.

Jeffrey Matous, Noa Biran, Aurore Perrot, et al.