Multiple Myeloma: Clinical and Epidemiological: T Cell Redirecting Therapy Outcomes and Associated Complications

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91 Real-World Safety and Efficacy of Teclistamab for Patients with Heavily Pretreated Relapsed-Refractory Multiple Myeloma
92 Inflammatory Biomarkers and Outcomes in Multiple Myeloma Patients after CAR T-Cell Therapy
93 Multimodal Single-Cell Transcriptomic and Proteomic Correlatives of Patients Outcomes Following Anti-BCMA Cellular Therapy with Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) in Relapsed Multiple Myeloma
94 Clinical Significance of Measurable Residual Disease (MRD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (Pts) Treated with Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells and T-Cell Engagers (TCE)
95 Prolonged Cytopenia Following CAR T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Prospective Comprehensive Biomarker Study
96 Effects of Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) Versus Standard Regimens on Health-Related Quality of Life (HRQoL) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Who Had Received 2–4 Prior Regimens: Updated Results from the Phase 3 KarMMa-3 Trial

Danai Dima, James A Davis, Nausheen Ahmed, et al.

91 Real-World Safety and Efficacy of Teclistamab for Patients with Heavily Pretreated Relapsed-Refractory Multiple Myeloma

Wirksamkeit von Teclistamab in einer realen Umgebung ermutigend

Teclistamab ist ein bispezifischer, gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) gerichteter T-Zell-Engager, der im Oktober 2022 für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (RRMM) zugelassen wurde, die mindestens vier vorangegangene Therapielinien (LOT) erhalten haben, basierend auf den Ergebnissen der zulassungsrelevanten MajesTEC-1-Studie. In dieser multizentrischen, retrospektiven Studie untersuchten die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von Teclistamab unter realen Bedingungen und zeigten Anwendungsmuster und Ergebnisse auch bei Patienten, die für die MajesTEC-1-Studie nicht in Frage gekommen wären.

Studiendesign

Fünf akademische Zentren in den USA, die Teil der US Myeloma Innovations Research Collaborative (USMIRC) sind, stellten Daten für diese retrospektive Analyse zur Verfügung, die 102 Patienten mit RRMM umfasste, die Teclistamab bis zum 1.7.2023 erhielten.
Teclistamab wurde in einer Step-up-Dosierung gemäß Packungsbeilage verabreicht. Alle Patienten hatten mindestens die beiden Aufdosierungen und die erste volle Dosis Teclistamab erhalten.
Die Patienten erhielten antimikrobielle Prophylaxe, unterstützende Pflege und Toxizitätsmanagement gemäß den Protokollen der Einrichtung.

Baseline

Von den 102 Patienten, die in die Analyse eingeschlossen wurden, waren 25% Schwarze und 44% hatten eine extramedulläre Erkrankung (EMD);
die mittlere Anzahl früherer LOT betrug 6 (Bereich 4-17).
Mehr als 80% (83/102) der Patienten erfüllten die MajesTEC-1 Einschlusskriterien nicht; die Hauptgründe für die Nicht-Einschlusskriterien waren: vorherige BCMA-gerichtete Therapie (BDT) (55%), ECOG Performance Status ≥2 (28%) und initiale Zytopenien: Anämie Grad 3-4 (26%) und Thrombozytopenie Grad 3-4 (20%).
Alle Patienten waren Triple-Class-exponiert und 92% waren Triple-Class-refraktär, 78% waren Penta-Class-exponiert und 67% waren Penta-Class-refraktär.
Mehr als die Hälfte der Patienten (55%) waren refraktär gegenüber einer früheren BDT.
Die Basisdaten sind in Tabelle 1 im Originalabstract zusammengefasst.

Verträglichkeit

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) wurde bei 65% der Patienten beobachtet, wobei es sich mit einer Ausnahme um Ereignisse vom Grad 1-2 handelte, während das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) bei 15% der Patienten auftrat, wobei drei Patienten Ereignisse vom Grad 3-4 aufwiesen.
Die häufigsten hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3-4 waren Neutropenie (23%), Leukopenie (18%), Thrombozytopenie (17%) und Anämie (17%).
Infektionen traten bei 28% der Patienten auf, von denen die Hälfte als schwer eingestuft wurde. Die überwiegende Mehrheit (80%) der Infektionen betraf die Atemwege. 7% der Patienten brachen die Behandlung mit Teclistamab aufgrund wiederkehrender oder schwerer Infektionen dauerhaft ab.

Behandlungsergebnisse

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3,2 Monaten betrug die ORR für die Gesamtkohorte 64%, für die BDT-refraktären, penta-refraktären und EMD-Patienten 57%, 66% bzw. 45%.
Bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen, wurde ein tiefes Ansprechen beobachtet (72% ≥VGPR; 45% ≥CR).
Bei Patienten, die für die MajesTEC-1-Studie nicht in Frage gekommen wären, lag die ORR bei 59%.
Detaillierte Ansprechraten für die interessierenden Gruppen sind separat in Tabelle 1 dargestellt.
Das geschätzte 6-Monats-PFS, die geschätzte DOR und das geschätzte OS der Gesamtkohorte betrugen 38% (95% Konfidenzintervall, 26-56), 54% (95% Konfidenzintervall, 34-85) bzw. 68% (95% Konfidenzintervall, 58-80) (Abbildung 1).
Es wurde keine therapiebedingte Mortalität beobachtet, obwohl 26% der Patienten zum Zeitpunkt des Datenschnitts verstorben waren, wobei 89% der Todesfälle auf ein Fortschreiten der Erkrankung zurückzuführen waren.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die größte reale Erfahrung zur Sicherheit und Wirksamkeit von Teclistamab bei RRMM. Insgesamt wurde Teclistamab gut vertragen und es traten keine größeren Sicherheitsbedenken auf, obwohl der Performance-Status und die Zytopenien niedriger waren als in der MajestTEC-1-Studienpopulation. Darüber hinaus war die frühe Bewertung der Wirksamkeit von Teclistamab in einer realen Umgebung ermutigend, trotz der erhöhten Inzidenz von Hochrisikomerkmalen, einschließlich Penta-Refraktärität, BDT-Refraktärität und dem Vorhandensein von EMD in dieser stark vorbehandelten RRMM-Patientenpopulation.

Darren Denjay Pan, Tarek H. Mouhieddine, Weijia F, et al.

92 Inflammatory Biomarkers and Outcomes in Multiple Myeloma Patients after CAR T-Cell Therapy

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Höhere Fibrinogen- und Ferritinwerte zu Beginn der Studie mit einem schlechteren Überleben assoziiert

Die CAR-T-Zelltherapie ist laut den Studienautoren eine wirksame Behandlung des Multiplen Myeloms, führt jedoch zu einer systemischen Entzündungsreaktion, die sich als Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) und andere neurologische Toxizitäten sowie als Hyperferritinämie manifestieren kann. Das Verständnis der Faktoren, die mit diesen Komplikationen assoziiert sind, kann Ärzten helfen, die Eignung ihrer Patienten für eine CAR-T-Zell-Therapie besser einzuschätzen. In dieser Studie untersuchten die Autoren, ob die Ausgangswerte von Entzündungs-Biomarkern mit dem Outcome nach CAR-T-Zell-Therapie assoziiert sind.

Fazit

Obwohl die CAR-T-Zelltherapie eine hochwirksame Behandlungsoption für Patienten mit multiplem Myelom ist, können die Ergebnisse der Patienten, die diese Therapie erhalten, laut den Studienautoren sehr unterschiedlich sein. Serologische Biomarker wie Fibrinogen und Ferritin werden routinemäßig bei Patienten bestimmt, die sich einer CAR-T-Zelltherapie unterziehen, und könnten als Prädiktoren für den Behandlungserfolg von Bedeutung sein. Die Autoren fanden, dass höhere Fibrinogen- und Ferritinwerte zu Beginn der Studie mit einem schlechteren Überleben nach CAR-T-Zelltherapie assoziiert waren, auch nach Kontrolle der Tumorlast. Höhere ALC-Ausgangswerte waren auch mit einem höheren ICANS-Risiko und einem höheren ICANS-Grad assoziiert, einer wichtigen Toxizität, die bei Patienten, die eine CAR-T-Zelltherapie erhalten, berücksichtigt werden sollte.

Junia Vieira dos Santos, David Melnekoff, Adolfo Aleman, et al.

93 Multimodal Single-Cell Transcriptomic and Proteomic Correlatives of Patients Outcomes Following Anti-BCMA Cellular Therapy with Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) in Relapsed Multiple Myeloma

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Immunsuppressive MDSC-Populationen bei BM- und PB-Patienten mit einem kürzeren PFS assoziiert

Multimodale Einzelzelltechnologien ermöglichen es, die Mechanismen der Therapieresistenz durch die Integration von Transkriptomik und Proteomik durch die Kombination von Antikörper-Markierung und Next-Generation-Sequenzierung zu entschlüsseln. Mit Hilfe von CITE-seq, Massenzytometrie (CyTOF) und quantitativer Multiplex-Proteomik (Olink) haben die Autoren versucht, die Determinanten des Ansprechens auf chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR) und des Gesamtüberlebens von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom (RRMM) zu verstehen, die eine zelluläre Therapie mit Ciltacabtagene-Autoleucel (Cilta-Cel) erhalten.

Fazit

Durch die Erstellung von Einzelzell-Immunprofilen und die transkriptomische Sequenzierung konnten Subpopulationen von CD4- und CD8-Zellen identifiziert werden, die im Zusammenspiel die Langzeitergebnisse der CAR-T-Therapie beeinflussen können. Die Ergebnisse der Autoren zeigen eine frühe Expansion von CART, wobei nur sehr wenige CART-Zellen nach drei Monaten überleben, was darauf hindeutet, dass die Wirksamkeit dieser Therapie mit der frühen Dynamik dieser Populationen zusammenhängt. Die Autoren liefern auch zusätzliche Evidenz dafür, dass immunsuppressive MDSC-Populationen bei BM- und PB-Patienten mit einem kürzeren PFS assoziiert sind. Laufende Studien werden die Rolle des immunologischen Mikromilieus und der klonalen T-Zell-Dynamik für das Outcome der Patienten weiter analysieren.

Aintzane Zabaleta, Noemi Puig, Maria Teresa Cedena Romero, et al.

94 Clinical Significance of Measurable Residual Disease (MRD) in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients (Pts) Treated with Chimeric Antigen Receptor (CAR) T Cells and T-Cell Engagers (TCE)

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Tiefe des Ansprechens, bestimmt durch CR und nicht nachweisbare MRD, wichtigster prognostischer Faktor

CAR-T-Zellen und TCE sind für die Behandlung des MM zugelassen und werden bei neu diagnostizierten Patienten untersucht. Da sie sich in ihrer Wirkungsweise von anderen Medikamenten unterscheiden, die bei MM eingesetzt werden, muss laut den Studienautoren die klinische Bedeutung traditioneller prognostischer Faktoren im Zeitalter neuerer Immuntherapien neu analysiert werden. In diesem Zusammenhang ist die Rolle der MRD bei MM-Patienten, die mit CAR-T-Zellen behandelt werden, nach wie vor unklar und bei TCE praktisch unbekannt. Ziel der Studie war die Analyse der klinischen Bedeutung der MRD-Beurteilung bei RRMM-Patienten, die mit CAR-T-Zellen und TCE behandelt werden.

Fazit

Das Erreichen einer anhaltenden MRD-Negativität führte laut den Studienautoren zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens von RRMM-Patienten, die mit neueren Immuntherapien behandelt wurden. Obwohl die MRD-Negativitätsrate bei Patienten, die für eine CAR-T-Zelltherapie in Frage kamen, höher war als bei Patienten, die mit TCE behandelt wurden, war der Effekt des Erreichens der MRD-Negativität auf das Überleben in beiden Fällen ähnlich. Im Gegensatz zum neu diagnostizierten MM spielt das Erreichen einer CR bei MRD-negativen RRMM-Patienten eine Rolle für die Dauerhaftigkeit des Ansprechens nach CAR-T-Zell- und TCE-Behandlung. Daher ist die Tiefe des Ansprechens, bestimmt durch CR und nicht nachweisbare MRD, der wichtigste prognostische Faktor und sollte in dieser Situation als Behandlungsendpunkt betrachtet werden.

Xiang Zhou, Vivien Wagner, Emilia Stanojkovska, et al.

95 Prolonged Cytopenia Following CAR T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Prospective Comprehensive Biomarker Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Hohe Tumorlast, eine vorbestehende Zytopenie und hoher Ferritinspiegel mit einer verlängerten Zytopenie nach ide-cel assoziiert

Mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) modifizierte T-Zellen führen zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (MM). Bei einem hohen Anteil der mit CAR-T-Zellen behandelten Patienten kommt es jedoch zu einer persistierenden Zytopenie, deren Mechanismus bisher nur unzureichend verstanden ist. In dieser Studie untersuchten die Auto potentielle Biomarker, die mit einer Zytopenie nach CAR-T-Zell-Therapie beim MM korrelieren könnten.

Fazit

Die Autoren stellen hier eine der ersten prospektiven Studien vor, die die Faktoren untersucht, die mit einer verlängerten Zytopenie nach CAR-T-Zelltherapie bei RRMM assoziiert sind. Eine hohe Tumorlast, eine vorbestehende Zytopenie und ein hoher Ferritinspiegel sindlaut den Studienautoren mit einer verlängerten Zytopenie nach ide-cel assoziiert. Eine verzögerte Immunrekonstitution, die durch eine reduzierte Anzahl naiver CD4+ T-Zellen gekennzeichnet ist, weist auf eine verlängerte Zytopenie nach ide-cel-Therapie hin. Bei Patienten mit einem hohen CD4+/CD8+-Verhältnis besteht das Risiko einer persistierenden Lymphopenie (mit reduzierter T-Zellzahl), die ein Risikofaktor für infektiöse Komplikationen und ein Problem für nachfolgende T-Zell-basierte Immuntherapien sein kann.

Michel Delforge, Krina K. Patel, Laurie Eliason, et al.

96 Effects of Idecabtagene Vicleucel (Ide-Cel) Versus Standard Regimens on Health-Related Quality of Life (HRQoL) in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Who Had Received 2–4 Prior Regimens: Updated Results from the Phase 3 KarMMa-3 Trial

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Signifikante und bedeutsame Verbesserung der MM-relevanten Symptome, der Funktionsfähigkeit und des allgemeinen Gesundheitszustands/HRQoL

Eine Zwischenanalyse (Stichtag 18. April 2022) der internationalen, offenen Phase-3-Studie KarMMa-3 (NCT03651128) zeigte, dass die chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie idecabtagene vicleucel (ide-cel) das progressionsfreie Überleben, die Ansprechraten und die Lebensqualität von Patienten mit dreifach exponiertem RRMM, die zuvor 2-4 Therapien erhalten hatten, im Vergleich zu Standardtherapien signifikant verbesserte (Rodriguez-Otero P, et al. N Engl J Med 2023;388:1002-1014; Delforge M, et al, HemaSphere, 2023;7(S3):P905). Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von ide-cel im Vergleich zu Standardtherapien (Daratumumab [DARA], Pomalidomid und Dexamethason [DEX]; DARA, Bortezomib und DEX; Ixazomib, Lenalidomid und DEX; Ixazomib, Lenalidomid und DEX; Carfilzomib und DEX; oder Elotuzumab, Pomalidomid und DEX) auf die HRQoL bei KarMMa-3-Studienteilnehmenden mit einer verlängerten Nachbeobachtungszeit für die Erhebung von patientenberichteten Ergebnissen (PRO) (bis zum 28. April 2023). April 2023).

Studiendesign

In der KarMMa-3-Studie wurde die HRQoL mit dem European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Quality of Life Questionnaire-Core 30 (QLQ-C30), dem EORTC Quality of Life Questionnaire Multiple Myeloma Module (QLQ-MY20) und dem EQ-5D-5L erfasst.
Die HRQoL-Bewertungen wurden beim Screening (Baseline), am Tag der Ide-Cel-Infusion oder der ersten Dosis der Standardtherapie, monatlich von 2 bis 28 Monaten und danach alle 3 Monate durchgeführt.
Die vordefinierten primären Endpunkte waren EORTC QLQ-C30 globaler Gesundheitszustand/QoL, körperliche Funktionsfähigkeit, kognitive Funktionsfähigkeit, Fatigue und Schmerzen, EORTC QLQ-MY20 Krankheitssymptome und Nebenwirkungen der Behandlung sowie die visuelle Analogskala EQ-5D (EQ-VAS).

Studienergebnisse

Insgesamt wurden 254 Patienten in den ide-cel-Arm und 132 in den Standard-Behandlungsarm randomisiert.
Die Baselinecharakteristika waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen; in beiden Armen lag das Durchschnittsalter bei 63 Jahren, der Medianwert für drei vorangegangene Anti-Myelom-Behandlungen und der Medianwert für die Zeit zwischen MM-Diagnose und Screening bei 4 Jahren.
Die HRQoL-Scores waren zwischen den Behandlungsgruppen im Allgemeinen vergleichbar.
Insgesamt zeigten sich signifikante Unterschiede (nominaler P-Wert < 0,05) bei den mittleren Veränderungen der LS vom Ausgangswert bis Monat 25 zugunsten von ide-cel für 18 der 21 HRQoL-Dimensionen mit Effektstärken (Hedges' g) zwischen 0,27 und 0,82 (vgl. Tabelle im Originalabstract).
In 13 dieser Bereiche (einschließlich der 6 Bereiche von primärem Interesse) überstieg der Unterschied in der mittleren Veränderung der Gesamt-HRQoL im Vergleich zum Ausgangswert den vordefinierten Schwellenwert für eine minimale signifikante Differenz (Minimum Significant Difference, MSD).
Die Zeit bis zur bestätigten Verbesserung war in der ide-cel-Gruppe signifikant kürzer als in der Standardgruppe für 19 Bereiche, einschließlich aller primär interessierenden Bereiche (Tabelle).
Die Zeit bis zur bestätigten Verschlechterung war in der ide-cel-Gruppe in den meisten Bereichen tendenziell länger als in der Standardgruppe und signifikant länger für emotionale Funktionsfähigkeit, kognitive Funktionsfähigkeit, soziale Funktionsfähigkeit, Dyspnoe und Obstipation, gemessen mit dem EORTC QLQ-C30.
Die Zeit bis zu einer bestätigten Verschlechterung der Nebenwirkungen (basierend auf dem EORTC QLQ-MY20) war in der ide-cel-Gruppe signifikant länger und die Zeit bis zu einer bestätigten Verbesserung signifikant kürzer als in der Gruppe mit Standardtherapie (Tabelle).

FazitI

In der KarMMa-3-Studie führte ide-cel bei Patienten mit TCE RRMM, die zuvor 2 bis 4 Therapien erhalten hatten, laut den Studienautoren zu einer signifikanten und bedeutsamen Verbesserung der MM-relevanten Symptome, der Funktionsfähigkeit und des allgemeinen Gesundheitszustands/HRQoL im Vergleich zur Standardtherapie. Bestätigte HRQoL-Verbesserungen traten in der ide-cel-Gruppe früher auf als bei den Standardtherapien. Die PRO-Verbesserungen hielten mehr als 2 Jahre an, was nach einer einzigen Infusion von ide-cel für die Autoren bemerkenswert ist. Diese von den Patienten berichteten Ergebnisse untermauern den Nutzen von ide-cel in dieser Patientengruppe.