Elizabeth Hill, Joseph L. Roswarski, Amrit Bhaskarla, et al. 

337 Fixed Duration Combination Therapy with Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone Followed By Lenalidomide Maintenance Leads to High Rates of Sustained MRD Negativity in Patients with High-Risk Smoldering Multiple Myeloma: Long Term Follow up of an Investigator Initiated Phase 2 Trial

Erfolg bei der Verhinderung schwerer Endorganschäden

Patienten mit Hochrisiko-Smoldering-Myelom (HR-SMM) haben ein 5-Jahres-Progressionsrisiko zum symptomatischen Multiplen Myelom von etwa 75% und eine mediane Zeit bis zur Progression von weniger als 2 Jahren (Lakshman et al., Blood Cancer J 2018) (Rajkumar et al., Blood 2015). Die Autoren haben bereits über die primären Ergebnisse unserer Phase-2-Studie mit Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason gefolgt von Lenalidomid-Erhaltungstherapie (KRd-R) zur Prävention des symptomatischen multiplen Myeloms bei Patienten mit HR-SMM berichtet (Kazandjian et al., JAMA Onc 2021). In diesem Artikel stellen die Autoren die Nachbeobachtungsdaten nach Beendigung der Lenalidomid-Erhaltung aller Patienten vor, um die Dauerhaftigkeit des Therapieansprechens zu beurteilen.

Studiendesign

Patienten mit HR-SMM nach den Kriterien der Mayo Clinic, PETHEMA und/oder Rajkumar, Mateos und Landgren kamen für die Aufnahme in diese vom Prüfarzt initiierte Phase-2-Studie in Frage.

Die Patienten erhielten acht 28-tägige Zyklen (Induktion) von Carfilzomib 20/36 mg/m² mit Dexamethason 20/10 (Tage 1, 2, 8, 9, 15, 16) und Lenalidomid 25 mg (Tage 1-21), gefolgt von einer zweijährigen Erhaltungstherapie mit Lenalidomid 10 mg (Tage 1-21).

Behandlungsergebnisse

• Insgesamt wurden 54 Patienten in die Studie eingeschlossen, die zwischen dem 29. Mai 2012 und dem 23. Juli 2020 mit der Behandlung begannen.
• Die vollständigen demographischen Daten der Patienten und die grundlegenden Krankheitsmerkmale wurden bereits früher berichtet. (Kazandjian et al., JAMA Onc 2021)
• Zum Zeitpunkt des Datenschnittes am 17. Juli 2023 betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 60,2 Monate (Spanne: 33,7 - 127,8).
• Wie bereits berichtet, erreichten 38 Patienten (70,4%) bis zum Ende der Induktion eine MRD-negative CR.
• Die mediane Dauer der MRD-negativen CR betrug 57,4 Monate (95% CI: 44,6 - 97,2).
• Bislang wurde eine MRD-negative CR bis zu 120,6 Monate beobachtet und 21 Patienten (39%) blieben länger als 2 Jahre MRD-negativ (95% CI: 25,9 - 53,1%). (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract)
• Alle Patienten erreichten eine PR oder besser und die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht.
• Nach 60 Monaten hatten 75,1% der Patienten ihr Ansprechen aufrechterhalten (95% KI: 59,9 - 85,2%).
• Auch das mediane klinische PFS wurde nicht erreicht. Nur 5 von 54 Patienten (9,3%; 95%-KI: 3,1-20,3%) entwickelten ein klinisches Multiples Myelom.
• Nach 60 Monaten waren 92,7% der Patienten frei von klinischer Progression (95% KI: 78,1-97,9%).
• Die Wahrscheinlichkeit, nach 100 Monaten frei von klinischer Progression zu sein, betrug 78,9 % (95 % KI: 51,9 - 91,8 %).
• Während das mediane biochemische PFS nicht erreicht wurde, hatten Patienten, die am Ende der Induktion MRD-negativ waren, ein signifikant geringeres Risiko für eine biochemische Progression im Vergleich zu Patienten, die am Ende der Induktion noch eine messbare Erkrankung aufwiesen (medianes biochemisches PFS NR vs. 41,8 (HR 0,168 (95% KI: 0,060 - 0,474) (P-Wert < 0,0001) (Abbildung 2).
• Wie bereits berichtet, war KRd-R gut verträglich, ohne nicht-hämatologische Nebenwirkungen vom Grad 4 und mit überschaubaren geringgradigen Toxizitäten.

Fazit

Die Behandlung von Patienten mit HR-SMM mit KRd-R führte laut den Studienautoren zu tiefen und anhaltenden Remissionen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Jahren wurde in dieser Studie noch kein medianes klinisches PFS erreicht, was auf einen Erfolg bei der Verhinderung schwerer Endorganschäden hindeutet. Es bleibt jedoch unklar, ob die positiven Ergebnisse, die in den interventionellen HR-SMM-Studien beobachtet wurden, auf die Behandlung einer empfindlicheren Erkrankung oder einer von Natur aus weniger aggressiven Erkrankung zurückzuführen sind. Ein Abstract, in dem das genomische Profil der Patienten aus dieser Studie analysiert wird, wurde auf der Tagung gesondert präsentiert. Zukünftige prospektive Studien müssen HR-Profile auf der Basis validierter genomischer Signaturen erfassen und auswählen. Diese Studie deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass Patienten, die nach der Induktionstherapie eine MRD-negative Remission erreichen, ein verlängertes biochemisches PFS haben. Es sind jedoch weitere Nachbeobachtungszeiträume erforderlich, um die klinischen PFS- und OS-Raten vollständig zu verstehen. Um herauszufinden, ob eine zusätzliche Behandlungsdauer zum Erreichen der MRD-Negativität von Vorteil ist, haben die Autoren eine Studie mit Daratumumab, Carfilzomib und Dexamethason konzipiert, die eine adaptive Behandlungsdauer in Abhängigkeit vom MRD-Status für Patienten mit HR-SMM vorsieht und derzeit rekrutiert wird (NCT04933539).

Nizar J Bahlis, Hang Quach, Rachid Baz, et al.

338 Venetoclax in Combination with Daratumumab and Dexamethasone Elicits Deep, Durable Responses in Patients with t(11;14) Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Updated Analyses of Minimal Residual Disease Negativity in Phase 1/2 Study

VenDd im Vergleich zu DVd mit höheren Raten an MRD-Negativität und anhaltender MRD-Negativität bei Patienten mit t(11;14)-positivem RRMM, was mit einem längeren PFS unter VenDd assoziiert war

Venetoclax (Ven) ist ein potenter und selektiver oraler BCL-2-Inhibitor mit nachgewiesener Anti-Myelom-Aktivität bei Patienten mit t(11;14)-positivem rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (RRMM). Die Kombination von Ven mit Daratumumab (D) und Dexamethason (D) zeigte laut den Studienautoren  in der Phase-1/2-Studie eine hohe Gesamtansprechrate (ORR) und ein tolerierbares Sicherheitsprofil (Blood [2021] 138 [Supplement 1]: 817). Hier berichten die Autoren über aktualisierte Analysen der MRD-Negativität aus der Phase 1/2-Studie mit VenDd in den Dosierungen 400 und 800 mg Ven im Vergleich zu Bortezomib plus Dd (DVd) bei Patienten mit t(11;14)-positivem RRMM.

Studiendesign

• In Teil 1 (nicht randomisiert) und Teil 3 (randomisiert zwischen Ven [400 mg] Dd, Ven [800 mg] Dd und DVd-Arm) dieser multizentrischen Phase 1/2 Studie wurde verglichen: VenDd mit DVd bei Patienten mit t(11; 14)-positiven RRMM (bestimmt durch Plasmazell-anreicherte Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung im Zentrallabor), die ≥1 vorangegangene Therapielinie (LOT) einschließlich Proteasom-Inhibitor und immunmodulatorischer Medikation erhalten hatten (NCT03314181).
• Patienten im Studienarm (VenDd, 28-tägige Zyklen [C]) erhielten einmal täglich oral Ven (400 mg oder 800 mg) mit D (entweder 16 mg/kg intravenös [IV] oder 1800 mg subkutan [C1-2: Tage 1, 8, 15, 22; C3-6: Tage 1 und 15; C7+: Tag 1]) und d (40 mg wöchentlich; oral/IV); Patienten im DVd-Arm erhielten die Dosierung gemäß Etikett.

Behandlungsergebnisse

• Es wurden in Teil 1 5 Patienten (Ven [400 mg] Dd) und 19 Patienten (Ven [800 mg] Dd) eingeschlossen. In Teil 3 wurden 21 Patienten (Ven [400 mg] Dd), 10 Patienten (Ven [800 mg] Dd) und 26 Patienten (DVd) eingeschlossen.
• Insgesamt wurden 80 Patienten in die Studie eingeschlossen (Teil 1 und 3 zusammen);
  • 55 Patienten erhielten VenDd (24% Hochrisiko-Zytogenetik, 53% 1 vorherige LOT, 2% vorheriger monoklonaler Antikörper [mAb] gegen CD38, 76% Lenalidomid-refraktär) und
  • 26 Patienten erhielten DVd (23% Hochrisiko-Zytogenetik, 38% 1 vorherige LOT, 4% mAb gegen CD38, 92% Lenalidomid-refraktär).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit der Überlebenden war mit VenDd länger als mit DVd (28,2 Monate [1,0-55,7 Monate] mit VenDd vs. 16,9 Monate [0,0-34,1 Monate] mit DVd).
• VenDd erreichte 96% ORR, 93% ≥ sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR), 67% ≥ CR und das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde nicht erreicht (95% Konfidenzintervall [CI]: 35,0 - nicht auswertbar [NE]).
• Die DVd erreichte eine ORR von 65%, 39% ≥ VGPR, 19% ≥ CR und ein medianes PFS von 15,5 Monaten (7,5-NE).
• Die 33-Monats-PFS-Rate betrug 73,4% (95% KI: 56,4-84,6) vs. 38,8% (16,3-61,1) für VenDd vs. DVd.
• Die MRD-Negativitätsrate betrug 38% für VenDd vs. 8% für DVd. Die MRD-Negativitätsraten in wichtigen Subgruppen, einschließlich der Anzahl früherer LOTs, des Lenalidomid-refraktären Status und der Hochrisiko-Zytogenetik, waren unter VenDd höher als unter DVd (vgl. Tabelle im Originalabstract).
• Von 8 mit VenDd behandelten Patienten, bei denen die Dauer der MRD-Negativität untersucht wurde, waren 6 Patienten >6 Monate MRD-negativ, von denen 2 eine MRD-Negativität von >12 Monaten erreichten.
• Keiner der mit DVd behandelten Patienten war länger als 6 Monate MRD-negativ (Abbildung). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Fazit

Die Behandlung mit VenDd zeigte im Vergleich zu DVd laut den Studienautoren  höhere Raten an MRD-Negativität und anhaltender MRD-Negativität bei Patienten mit t(11;14)-positivem RRMM, was mit einem längeren PFS unter VenDd assoziiert war.

Carmen Gonzalez, Marta Lasa, Laura Notarfranchi, et al.

Tadeusz Kubick, Dominik Dytfeld, David Barnidge, et al.

Yael C. Cohen, Mor Zada, Shuang-Yin Wang, Assaf Weiner, et al.

341 Towards a Decision Engine for Therapeutic Optimization of Relapsed Refractory Multiple Myeloma

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Präzisionsmedizinische Ansätze für eine verbesserte Behandlung des refraktären Myeloms

Erhebliche Fortschritte in der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) verlängern die Überlebenszeit vieler Patienten, auch nach mehreren Rückfällen, dank eines breiten und schnell wachsenden therapeutischen Arsenals mit großen Fortschritten im Bereich der bispezifischen Antikörper und der CART-Therapie. Dies führt jedoch laut den Studienautoren auch zu einer immer komplexeren Herausforderung bei der Auswahl der optimalen therapeutischen Modalitäten für jeden einzelnen Patienten, da die derzeitigen Leitlinien auf empirischen Überlegungen beruhen. Um dieses Problem anzugehen, nutzt die Studie der Autoren eine populationsbasierte Einzelzellgenomdatenbank mit über 250 Patientenproben, die alle Krankheitsstadien und Behandlungszyklen mit vollständigen Patientenakten abdeckt, sowie Ansätze des maschinellen Lernens, um molekulare Signaturen von Myelomzellen und der immunen Mikroumgebung des Knochenmarks zu analysieren.

Fazit

Die Autoren haben eine klinisch annotierte Transkriptionsmatrix erstellt, die den Bauplan des rezidivierten refraktären Myeloms offenbart. Diese neuartige Entscheidungshilfe bietet eine Grundlage für die Optimierung der Therapiewahl unter Berücksichtigung sowohl der Tumoreigenschaften als auch des Tumormikromilieus. Durch die Einbeziehung wichtiger Informationen über Resistenzmuster und die Expression wichtiger Zielmoleküle wie GPRC5D, TNFRSF17 (BCMA) und FcRH5 ermöglichen die Autoren präzisionsmedizinische Ansätze für eine verbesserte Behandlung des refraktären Myeloms. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für maßgeschneiderte und wirksamere Therapiestrategien und versprechen bessere Ergebnisse für Patienten mit refraktärem Myelom, die einen Rückfall erleiden.

Febe Smits, MD, Kaz Groen, Mark-David Levin, et al.