Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Spatial Dissection and Multiomics Analysis of the Multiple Myeloma Tumor and Immune Microenvironment
- 85 Spatial Dissection of the Bone Marrow Microenvironment in Multiple Myeloma By High Dimensional Multiplex Tissue Imaging
- 86 Integrative Single-Cell RNA-Seq and Single-Cell ATAC-Seq Analysis of Human Plasma Cell Differentiation
- 87 Single Nuclei Multiomics Analysis of Transcriptional and Chromatin Accessibility of Tumor Cells Uncovers Molecular Signatures and Regulatory Elements of Malignant Clonal Evolution in Multiple Myeloma
- 88 Comprehensive Characterization of the Bone Marrow Microenvironment Transcriptional Remodeling in the Progression from MGUS to Smoldering and Multiple Myeloma
- 89 Single Cell Multi-Omic Analysis of Tumor Microenvironment Evolution across the Disease Spectrum of Multiple Myeloma Identifies Differential Mechanisms of Immune Suppression
- 90 The Peripheral Blood Stem Cell Immunome Demonstrates Abnormal Immune Effector Cells Early in the Disease Course of Multiple Myeloma and Contributes to Inferior Outcomes and Secondary Myeloid Neoplasms
Marc-Andrea Baertsch, Alexander Brobeil, John Hickey, et al.
85 Spatial Dissection of the Bone Marrow Microenvironment in Multiple Myeloma By High Dimensional Multiplex Tissue Imaging
Erste hochdimensionale räumliche Untersuchung der Mikroumgebung des Knochenmarks in einer großen klinischen Kohorte beim Multiple Myelom
Das Multiple Myelom (MM) wird laut den Studienautoren durch Interaktionen zwischen Immun-, Stroma- und Tumorzellen in der Mikroumgebung des Knochenmarks (BM) charakterisiert. Unser Verständnis dieser Prozesse basiert auf hochparametrischer Durchflusszytometrie und Einzelzell-Transkriptomik, denen es an räumlicher Auflösung mangelt. Daher können entscheidende Aspekte des in situ Tumorökosystems, einschließlich der Zell-Zell-Interaktionen, nur vorhergesagt werden. Neuartige hochdimensionale Multiplex-Gewebebildgebungsverfahren sind in der Lage, eine ähnliche Granularität unter Beibehaltung der räumlichen Organisation zu erfassen. Durch Optimierung der Antikörperauswahl sowie der Färbe-, Bildgebungs- und Datenverarbeitungsprotokolle haben die Autoren einen BMME-orientierten CODEX-Workflow entwickelt, der auf einem Panel von 60 Markern basiert. Sie haben die erste umfassende Multiplex-Protein-Imaging-Studie des BMME über das gesamte Spektrum des MM und seiner Vorläuferstadien durchgeführt und dabei gepaarte FISH und Ganzgenomsequenzierung (WGS) eingesetzt, um die Interaktion zwischen tumoreigenen Merkmalen und dem BMME aufzuklären.
Fazit
Die hochdimensionale Multiplex-Gewebebildgebung des BMME ermöglicht die Untersuchung zellulärer Interaktionen und der Gewebestruktur in klinischen Proben mit Einzelzellauflösung in situ. Laut den Studienautoren ist dies die erste hochdimensionale räumliche Untersuchung des menschlichen BMME in einer großen klinischen Kohorte und die erste derartige Studie beim Multiplen Myelom. Die Autoren verfolgen charakteristische Verschiebungen in der Gewebezusammensetzung, die mit dem Krankheitsverlauf einhergehen, decken Genotyp-Phänotyp Assoziationen im BMME als Korrelat der Koevolution von Tumor und Mikroumgebung auf und identifizieren prognostisch relevante Merkmale der Gewebearchitektur.
Elina Alaterre, Sara Ovejero, Marion Espéli, et al.
86 Integrative Single-Cell RNA-Seq and Single-Cell ATAC-Seq Analysis of Human Plasma Cell Differentiation
Daten liefern somit entscheidende Einblicke in die epigenetischen und transkriptionellen Reprogrammierungsprozesse
Plasmazellen (PC) sind laut den Studienautoren hochspezialisierte Zellen, die das Endstadium der B-Zell-Differenzierung darstellen. Sie spielen eine wichtige Rolle in der humoralen Immunität, indem sie Antikörper synthetisieren und sezernieren, die den Wirt vor Infektionen schützen. Die Autoren haben gezeigt, dass die PC-Differenzierung (PCD) in vitro aus Gedächtnis-B-Zellen (MBC) reproduziert werden kann. MBC differenzieren in CD20low/-CD38- Prä-Plasmablasten (prePB), CD20-CD38+CD138- Plasmablasten(PB) und CD20-CD38+CD138+ PC. Die molekularen Veränderungen, die während der PCD auftreten, werden in diesem in vitro Differenzierungsmodell rekapituliert. Eine große Herausforderung besteht jedoch darin, die räumlich-zeitlichen epigenetischen und transkriptionellen Programme zu entschlüsseln, die die frühen Phasen der PCD kontrollieren.
Fazit
Die Autoren haben Einzelzell-RNA-Seq und scATAC-Seq kombiniert, um die an der PCD beteiligten Wege zu entschlüsseln. Die Integration von transkriptomischen und epigenetischen Daten auf Einzelzellebene zeigte, dass eine Population von präPBs bereits eine epigenetische Umstrukturierung im Zusammenhang mit dem PC-Profil zusammen mit der UPR-Aktivierung durchlaufen hat und zur Differenzierung in PC gezwungen ist. Diese Ergebnisse und die unterstützenden Daten, die mit unserem PCD-Modell generiert wurden, stellen eine Ressource für die Identifizierung molekularer Schaltkreise dar, die für die biologische Funktion und das Überleben von frühen und reifen PC entscheidend sind. Diese Daten liefern somit laut den Studienautoren entscheidende Einblicke in die epigenetischen und transkriptionellen Reprogrammierungsprozesse, die die PCD aufrechterhalten.
Visanu Wanchai, Hongwei Xu, Cody Ashby, et al.
87 Single Nuclei Multiomics Analysis of Transcriptional and Chromatin Accessibility of Tumor Cells Uncovers Molecular Signatures and Regulatory Elements of Malignant Clonal Evolution in Multiple Myeloma
Für jede molekulare Klassifikation einzigartige Signaturen der Chromatin-Zugänglichkeit identifiziert
Das Multiple Myelom (MM) ist eine hämatologische Krebserkrankung, die durch eine abnorme Vermehrung von Plasmazellen (PC) im Knochenmark verursacht wird. Die Progression der Erkrankung von der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) über das schwelende multiple Myelom (SMM) bis hin zum MM wird laut den Studienautoren durch mehrere Faktoren und dynamische Interaktionen zwischen prämalignen und malignen Zellen bestimmt. Im Zuge der Weiterentwicklung von Einzelzelltechnologien bieten zellidentische Sequenzen der nukleären RNA-Sequenzierung (snRNA-seq) und des Assays für Transposase-zugängliches Chromatin-Sequenzieren (snATAC-seq) eine weniger verzerrte Messung der Genexpression und der Chromatin-zugänglichen Regionen. Die Erstellung von Profilen und die Analyse beider Omics-Daten in verschiedenen Stadien des MM können wichtige molekulare Signaturen und regulatorische Elemente für die Veränderung der Mikroumgebung und die Evolution aufdecken. Diese Erkenntnisse könnten MM-Patienten als neue Ziele für frühe therapeutische Interventionen in verschiedenen Stadien der Progression zugutekommen.
Fazit
In der bisher größten Multiomik-Studie an CD138+-Zellen konnten die Autoren anhand von Genexpressions- und Chromatin-Accessibility-Profilen die maligne klonale Evolution von Patienten im frühen Krankheitsstadium bis zur hochaggressiven Form nachweisen. Während des gesamten Krankheitsverlaufs konnten sie eine Zunahme des Anteils maligner Zellen mit Hochrisikosignaturen beobachten. Darüber hinaus haben sie für jede molekulare Klassifikation einzigartige Signaturen der Chromatin-Zugänglichkeit identifiziert, die unser Verständnis der funktionellen Heterogenität des Multiplen Myeloms weiter verfeinern können. Insgesamt ermöglicht das gemeinsames Single Nucleus Profiling zusätzliche Einblicke in die klonale Evolution des bösartigen Tumors und untersucht neue regulatorische Elemente, die an der Progression der Erkrankung beteiligt sind.
Itziar Cenzano, Miguel Cocer, Azari Bantan, et al.
88 Comprehensive Characterization of the Bone Marrow Microenvironment Transcriptional Remodeling in the Progression from MGUS to Smoldering and Multiple Myeloma
Neue Einblicke in die Transkriptionsprofile der nicht-immunen BME während des Krankheitsverlaufs
Das Multiple Myelom (MM) ist eine hämatologische Malignität, die durch eine abnorme Vermehrung und Anhäufung klonaler Plasmazellen (PC) im Knochenmark (BM) gekennzeichnet ist. Trotz großer Fortschritte in der Behandlung von MM-Patienten erleiden die meisten Patienten einen Rückfall und versterben an der Krankheit. Das Verständnis der Mechanismen, die die Progression von Vorstufen zu klinisch aktivem MM antreiben, kann laut den Studienautoren dazu beitragen, frühzeitige Therapieansätze zu entwickeln. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass der Prozess der Tumorentstehung und -progression nicht nur von den malignen Zellen, sondern auch von den Komponenten des Mikromilieus und deren Wechselwirkungen untereinander beeinflusst wird. Der Beitrag der nicht-immunologischen BM-Mikroumgebung (BME) zur Krankheitsprogression und zum Rezidiv ist jedoch noch weitgehend unbekannt.
Fazit
Zusammenfassend liefern die Studienergebnisse der Autoren mehrere neue Einblicke in die Transkriptionsprofile der nicht-immunen BME während des Krankheitsverlaufs von MM sowie in die zellulären Interaktionen mit malignen PC, die eine MM-freundliche Umgebung schaffen können. Weitere Analysen sind im Gange, um die Umgestaltung der BME während der Entwicklung von MM besser zu verstehen.
Minghao Dang, Hima Bansal, Maria Jose Acevedo-Calado, et al.
89 Single Cell Multi-Omic Analysis of Tumor Microenvironment Evolution across the Disease Spectrum of Multiple Myeloma Identifies Differential Mechanisms of Immune Suppression
Hinweis für eine progressive Zunahme der Immunsuppression
Dem Multiplen Myelom (MM) gehen die Vorstufen Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und Schwelendes Multiples Myelom (SMM) voraus. Die Transformation dieser Vorstufen in ein Myelom wird laut den Studienautoren nicht nur durch die Tumorentwicklung selbst, sondern auch durch das Tumormikromilieu (TME) beeinflusst. Die spezifischen molekularen Mechanismen und Faktoren innerhalb der TME, die diese maligne Progression antreiben, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. Die Erforschung der TME vom nicht-malignen Vorstadium bis hin zum aktiven Myelom könnte daher die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien ermöglichen, die darauf abzielen, diese Progression zu verlangsamen und das MM möglicherweise zu eliminieren.
Fazit
Die Autoren haben ein bemerkenswertes Muster zellulärer Veränderungen entlang der nBM-MGUS-SMM-NDMM-RRMM-Achse beobachtet, das auf eine progressive Zunahme der Immunsuppression hinweist, die hauptsächlich durch myeloische Zellen verursacht wird. Diese Beobachtungen liefern laut den Studienautoren wertvolle Einblicke in die Dynamik von Immunzellen, ihre funktionellen Eigenschaften und ihre potentielle Rolle während des Krankheitsverlaufs und zeigen potentielle Ziele für weitere Untersuchungen auf, insbesondere im Zusammenhang mit RRMM.
Saurabh Zanwar, Eapen K. Jacob, Carl Greiner, et al.
90 The Peripheral Blood Stem Cell Immunome Demonstrates Abnormal Immune Effector Cells Early in the Disease Course of Multiple Myeloma and Contributes to Inferior Outcomes and Secondary Myeloid Neoplasms
Prädisposition für t-MN und das schlechtere Outcome bei MM könnten bereits früh im Krankheitsverlauf festgelegt sein
Die erste autologe Stammzelltransplantation (ASCT) ist die Standardtherapie für neu diagnostizierte Patienten mit multiplem Myelom (MM).Rezidive und die Entwicklung von therapieinduzierten myeloischen Neoplasmen (t-MN) nach ASCT führen jedoch laut den Studienautoren zu einer erheblichen Morbidität und Mortalität. Sie stellten die Hypothese auf, dass die Akkumulation von abnormalen myeloischen Vorläuferzellen und Immuneffektorzellen (IEC) in peripheren Blutstammzellen (PBSC) von Patienten mit MM mit einem erhöhten Risiko für Rezidive und die Entwicklung von t-MN assoziiert ist.
Nach Genehmigung durch das Institutional Review Committee untersuchten die Autoren Patienten mit aktivem MM, die zwischen dem 01.01.2003 und dem 31.12.2020 an der Mayo Clinic, Rochester, MN untersucht wurden. Sie führten eine umfassende Immunphänotypisierung von mobilisierten kryokonservierten PBSC von 54 MM-Patienten durch, die sich einer ersten ASCT unterzogen hatten, unter Verwendung eines validierten Antikörper-Panels mit jeweils 37 lymphoiden und myeloiden Markern.
Fazit
Die Autoren identifizieren abnorme myeloide und Immuneffektorzellen in PBSC von MM-Patienten bereits vor der ASCT. Patienten mit einem PBSC-Produkt, das mit immunsuppressiven T- und myeloischen Zellsubpopulationen angereichert ist und einen geringeren Anteil an Antigen-präsentierenden Zellen, Vorläuferpopulationen und Anti-Tumor-Makrophagen aufweist, haben ein kürzeres PFS und MNFS. Dies deutet darauf hin, dass die Prädisposition für t-MN und das schlechtere Outcome bei MM bereits früh im Krankheitsverlauf festgelegt sein könnten. Diese Ergebnisse müssen extern validiert werden und haben das Potenzial, die Sequenzierung zukünftiger Behandlungsmodalitäten zu beeinflussen.