Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Multiple Myleoma Circulating Tumor Cells, Novel Mechanisms, and Immune Interactions

Link to Abstracts  Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Multiple Myleoma Circulating Tumor Cells, Novel Mechanisms, and Immune Interactions

 

  • 871 Kinetics and Biology of Circulating Tumor Cells (CTCs) and Measurable Residual Disease (MRD): Two Dynamic High-Risk Clones in Multiple Myeloma (MM)
  • 872 Single-Cell RNA Sequencing of Circulating Tumor Cells in Precursor Myeloma Patients Reveals Mechanisms of Disease Dissemination
  • 873 Lysosomal Associated Membrane Protein Family Member 5 (LAMP5) As a Novel Mediator of, and Target in High Risk Multiple Myeloma (MM)
  • 874 Revealing Novel Mechanisms Underlying Inactivation of Tumor Suppressor Genes on Duplicated Chromosomes in Multiple Myeloma
  • 875 Mitochondrial Fitness and Immune Function of Natural Killer Cells Are Impaired By the Multiple Myeloma (MM) Tumor Cells: The Role of MM Microenvironment Interactions
  • 876 Inhibition of Sphingosine Kinase 2 Enhances Immunotherapy in Mouse Model of Multiple Myeloma
Camila Guerrero, Rosalinda Termini, Juan-José Garcés, et al. 

871 Kinetics and Biology of Circulating Tumor Cells (CTCs) and Measurable Residual Disease (MRD): Two Dynamic High-Risk Clones in Multiple Myeloma (MM)

Die Kinetik von CTCs und MRDs hat einen höheren prognostischen Wert als die einzelnen Auswertungen

CTC und MRD sind zwei kleine Klone, die mit einem hohen Progressionsrisiko beim latenten MM und einem hohen Rezidivrisiko bei aktivem MM assoziiert sind. Trotz zunehmender Kenntnis ihrer klinischen Bedeutung und ihrer biologischen Eigenschaften bleiben laut den Studienautoren folgende Fragen unbeantwortet: 1) Welchen prognostischen Wert hat die Kinetik von CTCs und MRDs?2) Sind die Progression des MM und die Therapieresistenz durch spezifische genomische Veränderungen bedingt?3) Sind CTCs und MRDs genetisch miteinander verwandt?

Fazit

Die Autoren sind den Fragen nachgegangen und kommen zu folgenden Ergebnissen mit dem größten Datensatz, der die Kinetik und die molekularen Eigenschaften von CTCs und MRD bei SMM und aktivem MM analysiert. Sie konnten zeigen, dass die Kinetik von CTCs und MRDs einen höheren prognostischen Wert hat als die einzelnen Auswertungen. Die Tumordissemination scheint eher durch transkriptionelles Priming als durch erworbene sekundäre genetische Ereignisse angetrieben zu werden, während die Therapieresistenz mit einer genomischen und transkriptionellen Evolution ohne wiederkehrende genetische Veränderungen und mit gemeinsamen molekularen Signaturen der Resistenz assoziiert ist.

Elizabeth D. Lightbody, Romanos Sklavenitis-Pistofidis, Danielle T. Firer, et al.

872 Single-Cell RNA Sequencing of Circulating Tumor Cells in Precursor Myeloma Patients Reveals Mechanisms of Disease Dissemination

Neue Erkenntnisse über das zirkulatorische Potenzial von Plasmazellen

Dem Multiplen Myelom (MM) gehen Vorläuferkrankheiten wie die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und das smoldering multiple Myelom (SMM) voraus, wobei laut den Studienautoren einige Patienten mit Vorläuferkrankheiten schneller zum aktiven MM übergehen als andere. BM-Biopsien sind nützlich, um das Fortschreiten der Erkrankung zu überwachen, aber sie können nicht häufig wiederholt werden, um die Tumorlast kontinuierlich zu überwachen, insbesondere bei der Behandlung von Vorläufererkrankungen. Viele Studien haben gezeigt, dass zirkulierende Tumorzellen (CTC) im peripheren Blut (PB) ein aussagekräftiger Biomarker für die Aggressivität der Erkrankung sind. Die CTC-Werte waren in verschiedenen Studien mit dem Krankheitsstadium, dem PFS und dem OS assoziiert und übertrafen sogar die BM-Werte zur Beurteilung der Tumorlast bei SMM. Die Erstellung von Genomprofilen zeigte außerdem, dass CTCs die gleichen Kopienzahlanomalien, Translokationen und Mutationen aufweisen, wie BM-Tumorzellen und dass CTCs seriell überwacht werden können, um die Entstehung von Hochrisiko-Subklonen im Blut zu erkennen. Weitere Untersuchungen des molekularen Profils sowohl der normalen Plasmazellen (NPCs) als auch der CTCs sind notwendig, um unser Verständnis der Pathogenese des Myeloms und der Mechanismen der CTC-Ausbreitung über das gesamte MM-Krankheitskontinuum zu verbessern.

  • Eine Kohorte von 309 Proben, einschließlich CD138-angereicherter gepaarter PB- und BM-Aspirate und CD138-angereicherter BM-Aspirate, wurde von 103 Patienten gesammelt, darunter Patienten mit MGUS (n=11), SMM (n=46), NDMM (n=17) und gesunde Spender (n=29).
  • Maligne PC aus BM und PB wurden einer 5'-scRNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und einer Einzelzell-B-Zell-Rezeptor-Sequenzierung (scBCR-seq) (10x Genomics) unterzogen, und CD138-BM-Immunzellen wurden einer 5'-scRNA-Sequenzierung und einer Einzelzell-T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung (scTCR-seq) unterzogen, um Immunveränderungen im Zusammenhang mit der Zirkulationsfähigkeit von Tumoren zu untersuchen.

Fazit

In der bisher größten scRNA-seq-Studie an CTCs zeigen die Autoren den Nutzen der CTC-basierten molekularen Profilerstellung für die Prognose von Patienten im Frühstadium der Erkrankung und liefern neue Erkenntnisse über das zirkulatorische Potenzial des PC. Weitere Analysen sind im Gange, um die Heterogenität der CTCs innerhalb eines Patienten besser zu verstehen und CTC-Signaturen mit hohem Krankheitsrisiko zu definieren, die über das gesamte Krankheitskontinuum des MM auftreten.

Hua Wang, Luz Yurany Moreno Rueda, Minghao Dang, et al.

873 Lysosomal Associated Membrane Protein Family Member 5 (LAMP5) As a Novel Mediator of, and Target in High Risk Multiple Myeloma (MM)

LAMP5 ein neuartiger Mediator der Myelomklonogenität und des Hochrisikoverhaltens, mögliches rationales therapeutisches Ziel durch Immuntherapien

In ihrer kürzlich publizierten Studien zur klonotypischen und transkriptionellen Evolution der Vorläuferkrankheit des Multiplen Myeloms (Dang et al. Cancer Cell, 2023) sowie in verwandten Multi-Omics-Studien zur fortgeschrittenen Erkrankung konnten die Studienautoren eine Reihe von Genen identifizieren, die möglicherweise zur Progression beitragen.

Zu diesen Genen gehört LAMP5, ein Gen auf Chromosom 20, das in den malignen monoklonalen Plasmazellen eines Großteils der Patienten deutlich und spezifisch überexprimiert wird. Da die Expression von LAMP5 auch mit osteolytischen Knochenerkrankungen beim Myelom assoziiert ist, haben die Autoren versucht, seinen möglichen Beitrag zur Pathobiologie des Myeloms zu beschreiben, die nach wie vor nur unvollständig verstanden ist.

Fazit

Diese präklinischen in vitro und in vivo Daten unterstützen laut den Studienautoren die Möglichkeit, dass LAMP5 ein neuartiger Mediator der Myelomklonogenität und des Hochrisikoverhaltens ist, und dass es ein rationales therapeutisches Ziel durch Immuntherapien sein könnte, die die extrazellulären Domänen der Zelloberfläche von LAMP5 erkennen.

Anthony Cirrincione, Marcella Kaddoura, Alexandra Maria Poos, et al.

874 Revealing Novel Mechanisms Underlying Inactivation of Tumor Suppressor Genes on Duplicated Chromosomes in Multiple Myeloma

Post-Gain-Deletionen ein neuer Mechanismus

Die Entstehung des Multiplen Myeloms (MM) ist komplex und heterogen. Hyperdiploidie (HRD) und Translokationen, die den Locus der schweren Immunglobulinkette (IGH) betreffen, gelten seit langem als auslösende genomische Ereignisse des MM. Um zu untersuchen, ob genomische Deletionen vor und nach bekannten auslösenden Ereignissen des MM erworben werden, analysierten die Autoren Ganzgenomsequenzierungsdaten (WGS) von Patienten mit neu diagnostiziertem MM (NDMM, n=319) und rezidiviertem MM (RRMM, n=59).

Fazit

Anhand einer großen Kohorte von NDMM zeigen die Autoren, dass somatische Deletionen vor HRD-Trisomien, die als auslösende Ereignisse angenommen werden, erworben werden können. Darüber hinaus erweisen sich Post-Gain-Deletionen als ein neuer Mechanismus, der trotz eines scheinbar diploiden Genstatus eine TSG-Down-Regulation auslösen kann.

Katia Beider, Ilana Kalnitsky, Nira Varda-Bloom, et al.

875 Mitochondrial Fitness and Immune Function of Natural Killer Cells Are Impaired By the Multiple Myeloma (MM) Tumor Cells: The Role of MM Microenvironment Interactions

Mikroumgebung des MM und direkte Interaktionen mit malignen Plasmazellen führen zur verminderten Antitumorkapazität der NK-Zellen

Es hat sich gezeigt, dass das Immunsystem, einschließlich der Aktivität der natürlichen Killerzellen (NK), bei aktivem MM beeinträchtigt ist. Die Autoren und andere haben bereits die wichtige Rolle der Mikroumgebung des Knochenmarks (BM) in der Pathophysiologie des MM gezeigt, aber es gibt nur wenige Daten über die Auswirkungen auf die NK-Aktivität beim MM.

Fazit

Insgesamt deuten die Daten der Autoren darauf hin, dass die Mikroumgebung des MM und die direkten Interaktionen mit malignen Plasmazellen die mitochondriale Fitness der NK-Zellen beeinträchtigen, die Energieproduktion reduzieren, den oxidativen Stress erhöhen und die Erschöpfung fördern, was laut den Studienautoren zu einer verminderten Antitumorkapazität der NK-Zellen führt.

Yubin Kang, Xiaobei Wang, Jian Wu,  et al.

876 Inhibition of Sphingosine Kinase 2 Enhances Immunotherapy in Mouse Model of Multiple Myeloma

Argumente für klinische Studien, in denen die Kombination von Opaganib mit einer CAR-T-Therapie oder einer anderen Immuntherapie in der Krebstherapie untersucht wird

Der Sphingolipidstoffwechsel, insbesondere der Ceramid:Sphigosin-1-Phosphat (S1P)-Stoffwechsel, wird laut den Studienautoren zunehmend als Schlüsselweg in der Krebsbiologie, bei Entzündungen und Immunreaktionen erkannt. Sphingosinkinase (SK) 1 und 2 katalysieren die Bildung von S1P. Die Autoren haben bereits berichtet, dass SK2, aber nicht SK1 in Zellen des Multiplen Myeloms (MM) überexprimiert wird. Die Behandlung mit Opaganib, einem SK2-spezifischen Inhibitor, reduzierte die Expression von c-Myc und Mcl-1, was zur Apoptose der MM-Zellen führte. Eine klinische Studie der Phase I mit Opaganib bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM zeigte die Sicherheit und die nachgewiesene Anti-Myelom-Aktivität der SK2-Inhibition. Die Rolle von SK2 in der Wirts-Antitumor-Immunität ist jedoch unklar. Die Autoren untersuchten den Einfluss von SK2 auf die Funktion von T-Zellen und myeloiden Suppressorzellen (MDSC), die zugrundeliegenden Mechanismen und die mögliche klinische Anwendung der SK2-Hemmung zur Verbesserung der Immuntherapie.

Fazit

Ihre Studie zeigte, dass die Hemmung von SK2 die Anti-Tumor-Immunität durch Förderung der Aktivierung von CD8 T-Zellen, wahrscheinlich über IL-36gamma und KLK1B22, verstärkt. Diese Studien liefern laut den Studienautoren Argumente für klinische Studien, in denen die Kombination von Opaganib mit einer CAR-T-Therapie oder einer anderen Immuntherapie in der Krebstherapie untersucht wird.

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