Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Molecular Characterization of MM and Precursor Disease States
Link to Abstracts Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Molecular Characterization of MM and Precursor Disease States
- 637 Multiple Myeloma with 1q Gain/Amplification Shows Reduced CD38 Expression Via IL-6R Overexpression
- 638 The Temporal Evolution of Chromosome 1q Gain and Hyperdiploidy and Its Impact on Clinical Outcomes in Multiple Myeloma
- 639 Genomic and Transcriptomic Landscape of Hyper-Apobec Multiple Myeloma
- 640 CRISPR-Based Functional Transcriptomics Defines the Tumor-Dependency and Molecular Determinants of Long Noncoding RNAs in Multiple Myeloma
- 641 Unraveling Diverse Mechanisms of Complex Structural Variant Interactions through Multiomic Data in Multiple Myeloma
- 642 Multiple Myeloma B Cells and Pre-Plasma Cells Are Important Reservoirs for Myeloma Relapse Following Plasma Cell-Directed Therapy and Prevent Cure with Standard Therapies
Wataru Kuroki, Akihiro Kitadate, Masahiro Yamada, et al.
637 Multiple Myeloma with 1q Gain/Amplification Shows Reduced CD38 Expression Via IL-6R Overexpression
Ruxolitinib und Tocilizumab könnten die CD38-Expression durch Unterdrückung des JAK/STAT-Signalwegs wiederherstellen und so die Wirkung von Dara bei 1q+ MM verstärken
Der monoklonale Anti-CD38-Antikörper Daratumumab (Dara) verbessert die Behandlungsergebnisse von Patienten mit Multiplem Myelom (MM) signifikant. Es wurde jedoch laut den Studienautoren berichtet, dass eine Proliferation/Amplifikation des Chromosoms 1q21 (1q+) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM, die mit Dara behandelt wurden, mit schlechten Ergebnissen assoziiert war. Eine kürzlich durchgeführte Subgruppenanalyse der MAIA-Studie zeigte, dass eine 1q-Amplifikation auch bei neu diagnostizierten Patienten mit einer schlechten Prognose einhergeht (Moreau et al. ASH 2022). Der zugrundeliegende Mechanismus dieser Resistenz bleibt jedoch unklar.
Fazit
Die Überexpression von IL-6R in 1q+ MM führt über die Aktivierung des JAK/STAT-Signalweges zu einer Herunterregulation von CD38. Dies könnte laut den Studienautoren die geringere Wirksamkeit von Dara bei Patienten mit 1q+ MM erklären. Ruxolitinib und Tocilizumab könnten die CD38-Expression durch Unterdrückung dieses Signalwegs wiederherstellen und so die Wirkung von Dara bei 1q+ MM verstärken.
Francesco Maura, Marcella Kaddoura, Alexandra Maria Poos, et al.
638 The Temporal Evolution of Chromosome 1q Gain and Hyperdiploidy and Its Impact on Clinical Outcomes in Multiple Myeloma
Verschiedene zeitliche Muster für den Erwerb von frühen genomischen Treibern beim MM identifiziert
Die Entwicklung des Multiplen Myeloms (MM) wird durch den Erwerb und die Selektion verschiedener genomischer Ereignisse im Laufe der Zeit bestimmt. Obwohl laut den Studienautoren verschiedene zeitliche Muster identifiziert wurden, sind die genaue zeitliche Abfolge, in der wichtige klonale genomische Ereignisse erworben werden, und ihre spezifischen Auswirkungen auf die klinischen Ergebnisse noch nicht vollständig geklärt.
Fazit
In ihrer Studie haben die Autoren verschiedene zeitliche Muster für den Erwerb von frühen genomischen Treibern beim MM identifiziert. Diese Muster tragen zur Rekonstruktion und zum besseren Verständnis der Lebensgeschichte des MM bei und haben potentielle klinische und prognostische Implikationen.
Marios Papadimitriou, Marilena Tauro, Bachisio Ziccheddu, et al.
639 Genomic and Transcriptomic Landscape of Hyper-Apobec Multiple Myeloma
Nur Patienten mit hoher Proliferationsrate und hohem Komplexitätsgrad erwerben Mutationen
APOBEC-Mutationen sind laut den Studienautoren eine der wichtigsten Mutationssignaturen beim neu diagnostizierten Multiplen Myelom (NDMM). Die APOBEC-Mutagenese erfolgt hauptsächlich durch zwei Enzyme, APOBEC3A (A3A) und APOBEC3B (A3B). Obwohl diese Gene bei den meisten NDMM-Patienten exprimiert werden, scheint ihr Einfluss auf die APOBEC-Mutagenese sehr heterogen zu sein, wobei bei einigen Patienten keine Mutationen nachweisbar sind und bei anderen ein hoher Beitrag (Hyper-APOBEC) vorliegt.
Schlussfolgerung
Insgesamt unterstützen die Daten der Autoren ein Modell, in dem die APOBEC-Gene bei allen NDMM variabel exprimiert werden, aber nur Patienten mit hoher Proliferationsrate und hohem Komplexitätsgrad Mutationen erwerben.
Eugenio Morelli, Anil Aktas-Samur, Domenico Maisano, et al.
640 CRISPR-Based Functional Transcriptomics Defines the Tumor-Dependency and Molecular Determinants of Long Noncoding RNAs in Multiple Myeloma
Transkriptom-Screening-Plattform definiert Tumorabhängigkeit von lncRNAs bei MM umfassend
Lange nicht-kodierende RNAs (lncRNAs) machen den größten Teil des menschlichen Transkriptoms aus, aber es fehlt ein umfassendes Verständnis ihrer Rolle in Tumorzellen. Beim Multiplen Myelom (MM) haben die Autoren die RNA-Targeting-Aktivität der CRISPR-Cas13d-Endonuklease genutzt, um eine funktionelle Transkriptom-Screening-Plattform zu entwickeln, die nicht nur die transkriptomweite Identifizierung tumorfördernder lncRNAs (tp-lncRNAs) in MM-Zellen ermöglichte - und damit alle bisherigen Ansätze übertraf -, sondern auch mechanistische Informationen über ihre subzelluläre Funktion, ihre isokonforme Aktivität und ihre nachgeschalteten molekularen Wege lieferte.
Fazit
Insgesamt definiert diese neuartige Plattform die Tumorabhängigkeit von lncRNAs bei MM umfassend und liefert Informationen für weitere mechanistische Untersuchungen.
Enze Liu, Nathan Becker, Parvathi Sudha, et al.
641 Unraveling Diverse Mechanisms of Complex Structural Variant Interactions through Multiomic Data in Multiple Myeloma
Einsatz multimikroskopischer Techniken rekonstruiert komplexe SV-Ereignisse
Strukturelle Varianten (SVs) spielen eine Rolle bei der für das Multiple Myelom (MM) charakteristischen Proliferation von Plasmazellen. Beim MM wurden laut den Studienautoren mehrere charakteristische SVs identifiziert, darunter Translokationen, die den Locus der schweren Immunglobulinkette und mehrere Partnergene betreffen, sowie Deletionen und Duplikationen, die Schlüsselgene wie TP53, RB1 und MYC betreffen. Komplexe SVs wie Template-Insertionen, Chromothripsie und Chromoplexie sind mit dem Krankheitsverlauf assoziiert, wurden aber noch nicht systematisch untersucht.
Fazit
Durch den Einsatz multimikroskopischer Techniken konnten die Autoren komplexe SV-Ereignisse rekonstruieren, verschiedene Mechanismen zur Generierung schablonenartiger Insertionsereignisse aufzeigen und deren biologische Konsequenzen identifizieren. Die Autoren konnten zeigen, wie diese komplexen Ereignisse möglicherweise die Tumorproliferation fördern, indem sie Super-Enhancer integrieren und die Expression wichtiger Onkogene regulieren.
Rodger E. Tiedemann, Ines Tagoug, Natalie Erdmann, et al.
642 Multiple Myeloma B Cells and Pre-Plasma Cells Are Important Reservoirs for Myeloma Relapse Following Plasma Cell-Directed Therapy and Prevent Cure with Standard Therapies
Heilung von MM erfordert neben Eliminierung von Plasmazellen vermutlich auch Eliminierung von MM-Vorläuferzellen
Das Multiple Myelom (MM) ist eine B-Zell-Neoplasie, bei der sich reife Plasmazellen (PC) im Knochenmark ansammeln. Trotz Fortschritten in der Behandlung ist das MM bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten nicht heilbar. Rückfälle treten laut den Studienautoren in der Regel unabhängig von der Behandlung mit
- Proteasom-Inhibitoren (wie Bortezomib und Carfilzomib),
- immunmodulatorischen Medikamenten (wie Lenalidomid und Pomalidomid),
- monoklonalen Antikörpern gegen CD4,
- monoklonalen Antikörpern gegen CD38 (wie Daratumumab und Isatuximab) oder
- myeloablativem Melphalan und autologer Stammzelltransplantation
und tritt auch nach Behandlung mit Immuntherapeutika wie bispezifischen Antikörpern und/oder CAR-T-Zellen (gegen BCMA, FcRH5 oder GPRC5D) auf. Die Tatsache, dass bei MM keine zuverlässige Heilung erzielt werden kann, obwohl routinemäßig gute Behandlungserfolge gegen PC erzielt werden, deutet auf eine erhebliche Heterogenität innerhalb des Tumors und das Vorhandensein seltener arzneimittelresistenter MM-Zellen mit voller tumorigener Kapazität hin.
Fazit
Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass MM-B-Zellen und Plasmazell-Vorläuferzellen alle klonalen genomischen Aberrationen aufweisen, die für ein volles malignes Potenzial erforderlich sind. Die Verfolgung dieser Zellen in vivo bei Patienten über die Zeit anhand ihres SNV-Profils deutet darauf hin, dass sie der zelluläre Ursprung des PC-Rezidivs und der rezidivierenden MM-Erkrankung sind. Die Autoren vermuten, dass die Heilung von MM neben der Eliminierung von Plasmazellen auch die Eliminierung von MM-Vorläuferzellen erfordert. Sie führen derzeit scRNA-seq- und CITE-seq-Studien an primären MM-Proben durch, um MM-Vorläuferzellen hinsichtlich ihrer Gen- und Proteinexpression weiter zu charakterisieren und so ihre optimalen therapeutischen Ziele zu definieren.