Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Characterizing Response and Resistance to CAR-T and TCEs
Link to Abstracts Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Characterizing Response and Resistance to CAR-T and TCEs
- 451 Secondary Genetic Events Impact the Expression of Key Immunotargets on the Surface of Multiple Myeloma Cells
- 452 The BCMA-Targeted Fourth-Generation CAR-T Cells Secreting CST6 Against Multiple Myeloma and Suppresses Osteolytic Lesions
- 453 Single Cell Multi-Omic Dissection of Response and Resistance to Chimeric Antigen Receptor T Cells Against BCMA in Relapsed Multiple Myeloma
- 454 Bclxl Prevents Progressive Exhaustion in BCMA CAR T Cells with Maintenance of High TCF1 Expressing T Cells
- 455 Longitudinal Correlative Profiles of Responders, Nonresponders, and Those with Relapse on Treatment with Teclistamab in the Phase 1/2 MajesTEC-1 Study of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
- 456 Characterization of JNJ-79635322, a Novel BCMAxGPRC5DxCD3 T-Cell Redirecting Trispecific Antibody, for the Treatment of Multiple Myeloma
Umair Munawar, Patrick Eiring, Cornelia Vogt, et al.
451 Secondary Genetic Events Impact the Expression of Key Immunotargets on the Surface of Multiple Myeloma Cells
Einfluss sekundärer genetischer Ereignisse auf die Oberflächenexpression häufiger immuntherapeutischer Zielmoleküle
Das Multiple Myelom (MM) ist durch komplexe genomische Aberrationen gekennzeichnet, zu denen primäre Translokationen des Immunglobulin Heavy Chain (IGH)-Locus und sekundäre Mutationen gehören, an denen wichtige onkogene Faktoren beteiligt sind. Diese zeitliche Komplexität stellt laut den Studienautoren eine ständige Herausforderung für die klinische Behandlung des MM dar, kann aber auch neue Wege für immuntherapeutische Ansätze wie CAR-T-Zellen und T-Zell-aktivierende Antikörper eröffnen. In dieser Studie untersuchten die Autoren den Einfluss sekundärer genetischer Ereignisse auf die Oberflächenexpression häufiger immuntherapeutischer Zielmoleküle beim MM.
Fazit
Die Daten der Autoren deuten darauf hin, dass die Expression von Oberflächenepitopen in MM-Zellen weniger agnostisch auf sekundäre genomische Ereignisse zu reagieren scheint als erwartet. Diese Ergebnisse könnten einen direkten Zusammenhang zwischen einer genetisch bedingten Hochrisikoerkrankung und einer verminderten Wirksamkeit von Anti-BCMA-Immuntherapien, z.B. bei TP53-Double-Hit-MM, herstellen.
Fumou Sun, Yan Cheng, Jin-Ran Chen, et al.
452 The BCMA-Targeted Fourth-Generation CAR-T Cells Secreting CST6 Against Multiple Myeloma and Suppresses Osteolytic Lesions
Starke antitumorale und knochenresorptionshemmende Wirkung von BCMA-CST6-CAR-T-Zellen
Das Multiple Myelom (MM) ist durch osteolytische Läsionen charakterisiert, und frühere Forschungsarbeiten der Autoren haben gezeigt, dass Cystatin E/M (CST6) die Knochenerkrankung des MM durch Hemmung der Osteoklastendifferenzierung wirksam lindert. Die therapeutische Anwendung des rekombinanten CST6-Proteins ist jedoch laut den Studienautoren aufgrund seiner kurzen Serum-Halbwertszeit in Mausmodellen problematisch, da für eine optimale Wirksamkeit konstant hohe CST6-Konzentrationen aufrechterhalten werden müssen.
In dieser Studie untersuchen die Autoren das Potenzial der vierten Generation von B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)-spezifischen chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapien, um diese Einschränkung zu überwinden. Sie haben die Sekretionsfähigkeit von CST6 ausgenutzt, um BCMA-CST6-CAR-T-Zellen zu entwickeln, die genau auf die entstehenden fokalen Läsionen abzielen. Ihre Ergebnisse zeigen, dass diese CAR-T-Zellen MM-Zellen effektiv angreifen und gleichzeitig osteolytische Läsionen unterdrücken, was einen vielversprechenden Ansatz zur Bekämpfung von MM und der damit verbundenen Knochenpathologie darstellt.
Fazit
Die Ergebnisse der Autoren unterstreichen die starke antitumorale und knochenresorptionshemmende Wirkung von BCMA-CST6-CAR-T-Zellen und ihr Potential als vielversprechender therapeutischer Ansatz beim Multiplen Myelom.
Maximilian Merz, Luise Fischer, Jaren Si, et al.
453 Single Cell Multi-Omic Dissection of Response and Resistance to Chimeric Antigen Receptor T Cells Against BCMA in Relapsed Multiple Myeloma
Erfolgreiche Produktion von CAR-T-Zellen wird durch Exposition mit bispezifischen Antikörpern behindert, kann aber durch ca. 4-wöchige Auswaschphase erfolgreich durchgeführt werden
Die chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapie hat laut den Studienautoren die Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms (RRMM) revolutioniert. Zurzeit gibt es keine verlässlichen Variablen zur Vorhersage des Langzeitansprechens. Insbesondere gibt es nur wenige Daten über die Auswirkungen von Überbrückungstherapien auf Produktion und Outcome. Die Autoren haben eine longitudinale Einzelzell-Multiomik-Studie durchgeführt, um Faktoren zu identifizieren, die das Ansprechen auf BCMA-gerichtete CAR-T-Zellen vorhersagen. Sie analysierten Veränderungen im immunologischen Mikromilieu, die mit dem Ansprechen assoziiert sind, sowie den Einfluss einer vorangegangenen Brückentherapie mit bispezifischen Antikörpern auf die nachfolgende Produktion von CAR-T-Zellen und das Ergebnis.
Fazit
Die Autoren zeigen, dass Unterschiede zwischen MM-Patienten, die eine CR erreichen, und Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine Anti-BCMA-CAR-T-Zelltherapie bereits zum Zeitpunkt der Leukapherese identifiziert werden können. Zu den langfristigen Veränderungen, die mit einer CR einhergehen, gehört eine Diversifizierung des TCR-Repertoires. Die erfolgreiche Produktion von CAR-T-Zellen wird laut den Studienautoren durch die Exposition mit bispezifischen Antikörpern behindert, kann aber durch eine ca. 4-wöchige Auswaschphase erfolgreich durchgeführt werden.
Mansour Poorebrahim, Holly Lee, Sacha Benaoudia, et al.
454 Bclxl Prevents Progressive Exhaustion in BCMA CAR T Cells with Maintenance of High TCF1 Expressing T Cells
Studien unterstützen klinische Entwicklung von BCL2L1-gepanzerten CAR-T-Zellen
Obwohl BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapien bei der Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) sehr wirksam sind, profitieren Patienten mit hoher Krankheitslast trotz initialer Ansprechraten mit kürzeren Krankheitsremissionen nicht vollständig von dieser Therapie.
Es wird laut den Studienautoren vermutet, dass eine hohe Krankheitslast zu einer chronischen antigenen Stimulation der CAR-T-Zellen führt, die eine mit Erschöpfung assoziierte Gensignatur und eine Kontraktion der CAR-T-Zellen hervorruft, wodurch ihre Wirksamkeit in vivo eingeschränkt wird.
Die Autoren haben bereits berichtet, dass die BCL2L1-Armierung (Gen für BCLxL) von BCMA-CAR-T-Zellen die funktionelle Fitness der CAR-T-Zellen verbessert und die Proliferation und Zytotoxizität nach chronischer Antigenstimulation in vitro sowie die Tumor-Clearance in Xenotransplantationsmodellen des MM erhöht. In der vorliegenden Studie wollten sie die molekularen Mechanismen definieren, die BCL2L1-behaftete CAR-T-Zellen vermitteln, und den Einfluss von BCLxL-Varianten auf die Fitness von CAR-T-Zellen untersuchen.
Fazit
Zusammenfassend haben die Autoren festgestellt, dass BCLxL und zwei mutierte Varianten, denen eine regulatorische Domäne des Loops fehlt (BCLxLΔ26-83 oder BCLxLΔ46-83), eine Rolle bei der Aufrechterhaltung von BCMA-CAR-T-Zellen in zentralen Gedächtnis- und Vorläufer-Erschöpfungszuständen spielen, wobei die hohe TCF1-Expression auch unter hypoxischen und chronisch antigenstimulierenden Bedingungen aufrechterhalten wird. Diese Studien unterstützen laut den Studienautoren die klinische Entwicklung von BCL2L1-gepanzerten CAR-T-Zellen zur Behandlung des MM.
Deeksha Vishwamitra, Sheri Skerget, Diana Cortes, et al.
455 Longitudinal Correlative Profiles of Responders, Nonresponders, and Those with Relapse on Treatment with Teclistamab in the Phase 1/2 MajesTEC-1 Study of Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma
Ergebnisse deuten auf die Bedeutung der immunologischen Fitness und der T-Zell-Funktion für das Erreichen und die Aufrechterhaltung einer Reaktion auf Teclistamab
Teclistamab (tec) ist laut den Studienautoren der einzige zugelassene bispezifische B-Zell-Reifungsantigen (BCMA)×CD3-Antikörper mit einem personalisierten, gewichtsabhängigen Dosierungsschema für die Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms (RRMM). In der Phase-1/2-Studie MajesTEC-1 (NCT03145181/NCT04557098) zeigte tec ein tiefgreifendes und lang anhaltendes Ansprechen.
Um die Mechanismen der Resistenz und des Rückfalls in MajesTEC-1 besser zu verstehen, haben die Autoren die BCMA-Expression und die Immunprofile im Längsschnitt untersucht.
Fazit
Patienten, die auf die Therapie ansprachen, zeigten in den ersten Zyklen ein anderes Immunprofil als Non-Responder mit einer stärkeren transienten T-Zell-Aktivierung. Im Gegensatz dazu behielten Nicht-Responder während der ersten beiden Behandlungszyklen einen erschöpften T-Zell-Phänotyp bei. Obwohl Mutationen in BCMA nicht ausgeschlossen werden können, konnten die Autoren keinen BCMA-Verlust als Mechanismus für einen Rückfall nachweisen, sondern beobachteten einen dysfunktionalen Immunphänotyp bei PD mit erhöhter T-Zell-Erschöpfung und erhöhter Inzidenz von gamma-delta T-Zellen und immunsuppressiven Tregs. Diese Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, wie wichtig die immunologische Fitness und die T-Zell-Funktion für das Erreichen und die Aufrechterhaltung einer Reaktion auf TEC sind. Laufende Studien werden diese Korrelate in früheren Behandlungslinien untersuchen, in denen die Patienten möglicherweise ein günstigeres Immunprofil aufweisen.
Ram Pillarisetti, Danlin Yang, Jianhong Yao, et al.
456 Characterization of JNJ-79635322, a Novel BCMAxGPRC5DxCD3 T-Cell Redirecting Trispecific Antibody, for the Treatment of Multiple Myeloma
JNJ-79635322 vermochte in präklinischen in vitro- und in vivo-Studien sowohl Dual- als auch Single-Target-exprimierende MM-Klone eliminieren
Das Multiple Myelom (MM) ist eine genetisch komplexe und heterogene bösartige Erkrankung mit einer schlechten Überlebensrate, die etwa 10-15% aller hämatologischen Krebserkrankungen ausmacht. Trotz Fortschritten in der Myelomtherapie ist das MM laut den Studienautoren nach wie vor nicht heilbar.
Bei Immuntherapien, die auf die tumorassoziierten Antigene BCMA und GPRC5D abzielen, wurden tiefgreifende und lang anhaltende klinische Reaktionen beobachtet. Die auf dem diesjährigen ASCO-Kongress vorgestellten Daten zeigen darüber hinaus eine weitere Verbesserung der ORR, wenn BCMA- und GPRC5D-Bispezifika bei rezidivierten oder refraktären MM-Patienten in Kombination verabreicht werden. Diese Daten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass eine breitere Antigenabdeckung durch die Umleitung von T-Zellen auf zwei Tumoroberflächenantigene ein wirksames Mittel ist, um das Immunsystem zur Eliminierung von Krebszellen einzusetzen. Die Ausrichtung auf zwei Tumorantigene kann auch die Wahrscheinlichkeit von Antigen-Escape als Hauptursache für einen Rückfall verringern. Hier wird JNJ-79635322 beschrieben, ein trispezifischer Antikörper, der auf das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA) und den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Klasse 5, Mitglied D (GPRC5D) abzielt, die beide auf Plasmazellen und Plasmaproben von Myelompatienten stark exprimiert werden. Die duale Antigenerkennung auf Plasmazellen mit einem trispezifischen T-Zell-bindenden Antikörper mit einem CD3-Arm hat das Potential, die Tumorbindung durch Avidität zu verstärken, was zu einer effizienten Depletion maligner klonaler Populationen führen und eine durch Antigenverlust vermittelte Resistenz des Tumors verhindern könnte.
Studiendesign
- JNJ-79635322 ist ein trispezifischer Antikörper, der aus einer Anti-CD3-Bindungsdomäne, einer Anti-BCMA-Bindungsdomäne und einer Anti-GPRC5D-Bindungsdomäne besteht. Er wurde aufgrund einer biophysikalischen Bewertung ausgewählt und zeigte Aktivität in Modellen des Multiplen Myeloms.
Behandlungsergebnisse
- JNJ-79635322 induzierte in vitro eine starke Zytotoxizität in verschiedenen Myelom-Zelllinien mit gleichzeitiger T-Zell-Aktivierung. Wichtig für die Autoren ist, dass JNJ-79635322 in der Lage war, sowohl doppelt (BCMA und GPRC5D) als auch einzeln (BCMA oder GPRC5D) zielgerichtete Zellen effizient zu zerstören.
- Darüber hinaus wurde eine dosisabhängige Depletion von H929-Myelomzellen in einem physiologischeren, gesunden Co-Kulturtest mit frischem Vollblut beobachtet.
- In vivo zeigte JNJ-79635322 eine starke antitumorale Aktivität im Vergleich zu Vehikel- und Antikörperkontrollen in einem murinen MM-Xenograft-Präventionsmodell (klonale H929-Zellen, die ein einzelnes Target exprimieren) und zwei Tumorregressionsmodellen (RPMI 8226 und MM.1S-Zellen).
Fazit
JNJ-79635322 ist ein potenzieller trispezifischer Antikörper der ersten Klasse gegen BCMA und GPRC5D, der in präklinischen in vitro- und in vivo-Studien sowohl Dual- als auch Single-Target-exprimierende MM-Klone eliminieren konnte. Eine Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie mit JNJ-79635322 bei Myelompatienten ist im Gange (NCT05652335).