Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Characterization of the MM and the Tumor Microenvironment

Link to Abstracts Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Characterization of the MM and the Tumor Microenvironment

331 Characterization of Multiple Myeloma Subpopulations Associated with Treatment Resistance By Single-Cell RNA Sequencing
332 Single Cell Analysis of Bone Marrow Stromal Cells Shows That a Pro-Inflammatory and Stress Response Together with Polarized Differentiation of Stromal Elements Characterize the Bone Marrow Microenvironment during Multiple Myeloma Development
333 Evaluating Tumor-Intrinsic and Patient-Specific Mechanisms of Resistance to Teclistamab in Anti-BCMA Exposed and Naïve Multiple Myeloma
334 High-Throughput Plasma Proteomics to Define the Precursor Multiple Myeloma Proteome and Identify Candidate High-Risk Disease Biomarkers of Progression
335 Mezigdomide Reverses T-Cell Exhaustion through Degradation of Aiolos/Ikaros and Reinvigoration of Cytokine Production Pathways
336 Genetic Basis of Relapse after GPRC5D-Targeted CAR T Cells

Takahiro Kamiya, Motohiko Oshima, Shuhei Koide, et al.

331 Characterization of Multiple Myeloma Subpopulations Associated with Treatment Resistance By Single-Cell RNA Sequencing

Ergebnisse deuten auf eine neue Subpopulation als mögliches therapeutisches Ziel für die Heilung

Das Multiple Myelom (MM) weist laut den Studienautoren eine große genomische und transkriptomische Heterogenität mit einer identischen Rekombination von Immunglobulin-Loci (als Repertoire bezeichnet) in der VDJ-Region (Variable Diversity Joining) auf.

Obwohl neue Therapieansätze entwickelt wurden, sind die meisten Fälle von MM nach wie vor unheilbar. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass epigenetische Zellplastizität und Veränderungen des Zellzustandes der Therapieresistenz zugrunde liegen, aber die Mechanismen sind noch weitgehend unbekannt.

Fazit

Insgesamt haben die Autoren mit ihren Untersuchungen ein vollständiges Bild der MM-Diversität durch Repertoireklonalität erhalten und die Heterogenität entlang der CD138-Achse bestätigt, die durch epigenetische Plastizität charakterisiert sein könnte. Unsere Ergebnisse weisen auf eine neue Subpopulation hin, die ein mögliches therapeutisches Ziel für die Heilung darstellt.

Hussein Ghamlouch, Dylan Gagler, Patrick Blaney, et al.

332 Single Cell Analysis of Bone Marrow Stromal Cells Shows That a Pro-Inflammatory and Stress Response Together with Polarized Differentiation of Stromal Elements Characterize the Bone Marrow Microenvironment during Multiple Myeloma Development

MM-Zellen fördern ein entzündliches Milieu, das zur Entwicklung und Progression von MM beiträgt

Über die biologische Rolle der nicht-hämatopoetischen Komponenten der Knochenmarksnische (BM) in der Pathogenese des Multiplen Myeloms (MM) ist derzeit laut den Studienautoren nur wenig bekannt.

Sie haben ein Mausmodell verwendet, um nischenbildende Zellen zu einem frühen Zeitpunkt in der natürlichen Geschichte des MM, in einem Vorläuferstadium (MGUS/Smoldering-like), genauer zu untersuchen.

Die Untersuchung der Interaktionen zwischen dem MM-Klon und den stromalen Komponenten der MM-Nische stellt eine Herausforderung dar, da diese nur etwa 0,2% des gesamten Knochenmarks ausmachen und schwer zu isolieren sind. Die Isolierung des stromalen Kompartiments des Knochenmarks durch Abreicherung der hämatopoetischen Zellen mittels Durchflusssortierung in Kombination mit dem Einsatz der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) ermöglicht jedoch eine in vivo-Analyse der einzelnen zellulären Komponenten der stromalen Mikroumgebung und die Charakterisierung ihrer relativen Häufigkeit, ihres zellulären Differenzierungszustandes und ihres transkriptomischen Profils.

Fazit

In den frühen Stadien der MM-Pathogenese reorganisieren MM-Zellen die stromale Mikroumgebung, indem sie die Anzahl und Funktion von MSZ und Endothelzellen verändern. Durch die Förderung des adipozytären Schicksals von MSZ, der endothelialen mesenchymalen Transition und der Veränderung des Gleichgewichts zwischen arteriellen und sinusoidalen Endothelzellen fördern MM-Zellen laut den Studienautoren ein entzündliches Milieu, das zur Entwicklung und Progression von MM beiträgt.

Ross Firestone, Devin McAvoy, Tala Shekarkhand,et al.

333 Evaluating Tumor-Intrinsic and Patient-Specific Mechanisms of Resistance to Teclistamab in Anti-BCMA Exposed and Naïve Multiple Myeloma

Mögliche therapeutische Rolle der TIGIT-Blockade oder der CD25+-Zelldepletion

Teclistamab (Tec) ist ein CD3 x BCMA-bispezifischer Antikörper, der aufgrund der Ergebnisse der MajesTEC-1-Studie (Usmani S, et al. Lancet 2021, Moreau P, et al. N Engl J Med 2022) von der FDA eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (RR) multiplen Myeloms (MM) erhalten hat.

Allerdings wurden Patienten, die zuvor mit Anti-BCMA-Therapien behandelt worden waren, von dieser Studie ausgeschlossen, und es gibt keine veröffentlichten Daten zur Beurteilung der Wirksamkeit von Tec in dieser Situation. Darüber hinaus ist wenig über tumor- und patientenspezifische immunologische Prädiktoren für das Ansprechen auf Tec bekannt.

Studiendesign

Die Autoren führten eine IRB-geprüfte Analyse der klinischen Ergebnisse von 52 kommerziell behandelten Tec-Patienten durch, die bis zum 28.07.2023 in ihrem Zentrum behandelt wurden. Die Ergebnisse wurden mit der BCMA-Expression vor der Behandlung korreliert, die mittels Immunhistochemie (IHC) gemessen wurde.
Zusätzlich wurden T-Zell-Profile aus peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) einer Subkohorte von Patienten mittels hochdimensionaler Spektralzytometrie unter Verwendung eines 37-Farben-Panels, das Abstammungs-, Erschöpfungs- und Aktivierungsmarker enthält, erstellt.

Studienergebnisse

Die kommerzielle Kohorte war älter (medianes Alter 70 vs. 64), stärker vorbehandelt (mediane vorherige Therapielinien 7 vs. 5) und wies eine höhere Inzidenz sowohl von Hochrisiko-Zytogenetik-Anomalien (33% vs. 26%) als auch von extramedullären Erkrankungen (35% vs. 17%) auf als die MajesTEC-1 Population.
Darüber hinaus hatten 52% der Patienten zuvor Anti-BCMA-Therapien erhalten, darunter Belantamab Mafodotin (31%), Anti-BCMA-CAR-T-Zell-Therapien (37%) und Anti-BCMA-bispezifische Antikörper-Therapien (4%), wobei einige von ihnen bereits mehrere Anti-BCMA-Therapien erhalten hatten (17%).
Bei den auswertbaren Patienten (90%) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 100 Tagen betrug die Gesamtansprechrate (ORR) auf Tec 64% (36% ≥VGPR).
Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten ohne BCMA-Vortherapie höher als in der Anti-BCMA-exponierten Population (medianes PFS NR vs. 102 Tage, p = 0,032, vgl. Abbildung Panel A im Originalabstract).
Allerdings war die Anti-BCMA-exponierte Population stärker vorbehandelt (8 vs. 5 mediane vorherige Therapielinien) und hatte mehr Patienten mit zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien (46% vs. 19%) und extramedullären Erkrankungen (42% vs. 27%) als die Anti-BCMA-therapie-naive Kohorte.
Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der BCMA-Expression zwischen Patienten mit und ohne Therapieansprechen oder zwischen Patienten mit und ohne Anti-BCMA-Therapie festgestellt.
Bei zwei Patienten fehlte jedoch die Expression von BCMA nach vorheriger Behandlung mit anderen BCMA-Wirkstoffen und sie sprachen nicht auf Tec an.
Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) während der Step-up-Dosierung war stark mit der Wirksamkeit von Tec assoziiert (medianes PFS NR vs. 27 Tage, p <0,0001), mit einer ORR von 100% für Patienten mit CRS.

Immunologie

Immunprofilierungsexperimente (Abbildung Tabelle B) zeigten, dass Tec-Responder im Vergleich zu Tec-Non-Respondern sowohl CD8+-Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (TEM, >6facher Anstieg, p = 0,0499) als auch CD8+-Effektor-Gedächtnis-T-Zellen, die CD45RA reexprimieren (TEMRA, >5facher Anstieg, p = 0,012), im peripheren Blut anreicherten.
Tec-Non-Responder hatten im Vergleich zu Tec-Respondern einen höheren Anteil an TIGIT+ regulatorischen T-Zellen (Tregs, 3-fach erhöht, p = 0,03) im peripheren Blut.
Es wurden keine Unterschiede in der Expression von PD-1, CTLA-4, LAG-3 oder TIM-3 zwischen Tec-Respondern und Non-Respondern gefunden.
Bei Patienten mit einem Rezidiv nach einer Behandlung mit bispezifischen Antikörpern, die nicht gegen BCMA gerichtet sind (einschließlich Produkten, die gegen FcRH5 oder GPRC5D gerichtet sind), war das periphere Blut mit γδ-T-Zellen mit hoher TIGIT-Expression angereichert.

Fazit

Tec ist eine wirksame Therapie bei RRMM, wobei laut den Studienautoren eine etwas geringere Wirksamkeit bei Patienten beobachtet wurde, die zuvor eine Anti-BCMA-Therapie erhalten hatten. Die Verkürzung des PFS bei diesen mit Anti-BCMA behandelten Patienten könnte teilweise auf unabhängige krankheitsbedingte Risikofaktoren zurückzuführen sein. Eine periphere T-Zellpopulation vor der Tec-Behandlung, die mit hochzytotoxischen Effektor-T-Zellen angereichert war, war mit einem Ansprechen auf die Therapie assoziiert, während supprimierende TIGIT+-Tregs mit einem Nichtansprechen assoziiert waren. Dies deutet laut den Studienautoren auf eine mögliche therapeutische Rolle der TIGIT-Blockade oder der CD25+-Zelldepletion zur Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit hin.

Elizabeth D. Lightbody, D. R. Mani, Hasmik Keshishian, et al.

334 High-Throughput Plasma Proteomics to Define the Precursor Multiple Myeloma Proteome and Identify Candidate High-Risk Disease Biomarkers of Progression

Bisher umfassendste Studie zur Plasmaproteomik

Das Multiple Myelom (MM) entwickelt sich aus gut definierten Vorläufererkrankungen, der monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) und dem schwelenden Multiplen Myelom (SMM), bei denen die Patienten stabil bleiben oder sich unwissentlich rasch weiterentwickeln können.

Knochenmarkbiopsien (BM) sind laut den Studienautoren keine Routineuntersuchungen für die Behandlung von Vorläuferkrankheiten, und Patienten mit Vorläuferkrankheiten sind darauf beschränkt, einige wenige Proteine im peripheren Blut (PB) auf Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung zu überwachen.

Der dynamische Bereich des Plasmaproteoms hat jedoch die Detektionstiefe der MS-basierten Proteomik begrenzt, ohne dass die reichlich vorhandenen Proteine zuerst abgetrennt und die Proben nach dem Verdau in Peptide fraktioniert werden. Technologische Fortschritte bei Multiplex-Immunoassays mit geringer Kreuzreaktivität und Off-Target-Ereignissen haben die Erstellung von Plasmaprofilen für die Klassifizierung von Krankheitsstadien, die Definition von Hochrisikomerkmalen und die Entdeckung neuer therapeutischer Targets ermöglicht. Die Autoren führen die erste umfassende Studie zur Erstellung von Plasmaproteom-Profilen bei Patienten aus dem gesamten Spektrum der MM-Erkrankung durch und untersuchen sequenzielle Proben von Patienten mit progredienter und stabiler Erkrankung.

Fazit

Die Autoren haben die bisher umfassendste Studie zur Plasmaproteomik durchgeführt, in der die Proteome der Krankheitsstadien charakterisiert und Biomarker mit hohem Krankheitsrisiko in longitudinalen Proben von Progressoren identifiziert wurden. Weitere Fortschritte sind im Gange, um die Genauigkeit der neuen Kandidaten zu validieren, die Leistungsfähigkeit eines Klassifizierungsmodells zu testen, das krankheitsstadienspezifische Proteine erkennt, und zu bestimmen, wie Proteine am besten in aktuelle Modelle zur Risikostratifizierung von MM integriert werden können.

Hsiling Chiu, Junfei Zhao, Maria Ortiz Estevez, et al.

335 Mezigdomide Reverses T-Cell Exhaustion through Degradation of Aiolos/Ikaros and Reinvigoration of Cytokine Production Pathways

Aiolos/Ikaros reguliert und erhält die Erschöpfung der T-Zellen aufrecht

T-Zell-Erschöpfung (Tex) ist laut den Studienautoren durch eine progressive Abnahme der Aktivierung und Proliferation gekennzeichnet und wurde als ein wichtiger Resistenzmechanismus gegen T-Zell-Immuntherapien wie BCMA-gerichtete bispezifische Medikamente identifiziert, die für die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) zugelassen sind. Das Verständnis und die Überwindung von Tex ist von entscheidender Bedeutung für Patientenpopulationen mit Rezidiven und Arzneimittelresistenz.

Unter Verwendung des CELMoD-Modulators Mezigdomid (Mezi), einem spezifischen und potenten Aiolos/Ikaros-Abbauer der nächsten Generation, konnten die Autoren erstmals durch umfassende genomische/epigenomische und funktionelle Analysen zeigen, dass Aiolos/Ikaros zwei wichtige Transkriptionsfaktoren sind, die zur Regulation des Tex-Phänotyps beitragen und deren Abbau die negativen Auswirkungen auf die Aktivierung, Proliferation und Abtötung von Tumorzellen umkehrt.

Fazit

Die Autoren konnten zeigen, dass Aiolos/Ikaros die Erschöpfung der T-Zellen reguliert und aufrechterhält. Der durch Mezi vermittelte Abbau der beiden Transkriptionsfaktoren führte gleichzeitig zu einer erhöhten Expression von proinflammatorischen Zytokinen und einer Verminderung der mit der Erschöpfung assoziierten Marker sowie zu einer verstärkten Abtötung von BCMA-exprimierenden Tumorzellen durch Tex in Kombination mit Alnuctamab.

Xiaoli Mi, Alex Penson, Omar Abdel-Wahab, et al.

336 Genetic Basis of Relapse after GPRC5D-Targeted CAR T Cells

Antigen-Escape nach einer GPRC5D-gerichteten CAR-T-Zelltherapie durch strukturelle Chromosomenveränderungen vermittelt

Die GPRC5D-gerichtete CAR-T-Zelltherapie hat sich laut den Studienautoren kürzlich als sicher und wirksam bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom erwiesen, für die es nur wenige oder keine anderen Therapieoptionen gibt, wie z.B. bei Patienten mit dreifach refraktärer Erkrankung (gegenüber einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Medikament und einem Anti-CD38-Antikörper) und Fortschreiten der Erkrankung nach Behandlung mit einem BCMA-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, einem bi-spezifischen T-Zell-Engager und/oder einer CAR-T-Zell-Therapie (Mailankody S. et al. NEJM 2022).

Von den 17 Patienten, die in der Phase-1-Studie der Autoren mit der gegen GPRC5D gerichteten CAR-T-Zelltherapie MCARH109 behandelt wurden, zeigten 12 Patienten ein objektives Ansprechen und 6 Patienten erlitten nach einem ersten Ansprechen nach 3-9 Monaten einen Rückfall.

Obwohl es derzeit keine validierten klinischen Assays zur Bestimmung der GPRC5D-Expression gibt, konnten die Autoren bei allen 6 Patienten, die einen Rückfall erlitten hatten, eine verminderte oder fehlende Proteinexpression mittels Immunhistochemie nachweisen. Dieser Befund deutet darauf hin, dass genetische Veränderungen ein wichtiger Mechanismus des Antigen-Escape nach einer GPRC5D-gesteuerten CAR-T-Zelltherapie sein könnten. Bei den kürzlich zugelassenen BCMA-gesteuerten CAR-T-Zelltherapien beim Multiplen Myelom ist Antigen-Escape aufgrund genetischer Veränderungen ein seltener Resistenzmechanismus.

Fazit

Hier berichten die Autoren, dass Antigen-Escape nach einer GPRC5D-gerichteten CAR-T-Zelltherapie durch strukturelle Chromosomenveränderungen vermittelt werden kann, die zu einem bi-allelen Verlust des GPRC5D-Genlocus bei einem Patienten mit initial ausgezeichnetem Ansprechen führen. Sie beobachten auch eine transkriptionelle Herabregulierung von GPRC5D bei anderen Patienten, die einen Rückfall erleiden, aber es bleibt zu klären, ob dies vorübergehend oder dauerhaft ist und ob es durch ähnliche genetische Veränderungen am Zielort oder durch nicht-genetische Mechanismen erklärt werden kann. Die Patienten mit stark vorbehandeltem multiplem Myelom weisen möglicherweise eine größere Tumorheterogenität und genomische Instabilität auf als bisher beschrieben, was die klonale Ausbreitung antigennegativer Tumorzellen unter dem ständigen Selektionsdruck durch GPRCRD-gerichtete CAR-T-Zellen erleichtern könnte. Mögliche Strategien zur Abschwächung von Antigen-Escape-vermittelten Rückfällen bei Myelompatienten, die T-Zell-vermittelte Therapien erhalten, einschließlich eines früheren Einsatzes dieser Therapien, Multi-Antigen-Targeting oder kombinierter Ansätze, werden in laufenden Studien untersucht.