Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Advancing Therapies in Multiple Myeloma and Waldenström's Macroglobulinemia
Link to Abstracts Multiple Myeloma and Plasma Cell Dyscrasias: Basic and Translational: Advancing Therapies in Multiple Myeloma and Waldenström's Macroglobulinemia
- 751 And-Gate CAR T-Cells to Improve Tumour Specificity and Targeting of Low-Expression Antigens in Multiple Myeloma
- 752 Single Cell Multi-Omic Analysis of Neoplastic Plasma Cells across the Disease Spectrum Identifies Novel Pathobiologic Mediators and Potential Therapeutic Targets in Multiple Myeloma (MM)
- 753 Investigating the Functional Impact of CRBN Mutations on Response to IMiD/Celmod Agents in Myeloma
- 754 Exploiting the Gut Microbiota to Boost Immunotherapy and Switch the Trajectory of Multiple Myeloma
- 755 Changes in Methylation and Chromatin Accessibility Underlie Subtype Classification and Disease Evolution in Waldenström’s Macroglobulinemia
- 756 Atypical Stem Cell, Pre-B-Cell, T-Cell and Myeloid Gene Expression Characterizes Early Waldenstrom’s Macroglobulinemia Clones Which Diminishes with Advancing Disease and Has Therapeutic Implications
Georgina S.F. Anderson, Ieuan Walker, James P Roy, et al.
751 And-Gate CAR T-Cells to Improve Tumour Specificity and Targeting of Low-Expression Antigens in Multiple Myeloma
Analytische Pipeline für die Entdeckung von AND-gate CAR T-Zell-Targets für MM entwickelt, anwendbar auch auf andere Tumoren
Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen haben bemerkenswerte Erfolge gezeigt, aber es werden weitere neue Zielproteine benötigt. Die bisherigen Arbeiten zur Zelloberflächenproteomik beim Multiplen Myelom (MM) haben jedoch laut den Studienautoren gezeigt, dass die Auswahl der Zielproteine durch das Fehlen wirklich tumorspezifischer Antigene und die oft sehr geringe Expression der Zielproteine auf dem Tumor in einigen Primärproben stark eingeschränkt ist. Ein Ansatz zur Verbesserung der Tumorspezifität ist die kombinatorische Antigenerkennung oder "AND-Gates", bei der eine CAR-T-Zelle zwei verschiedene Antigene erkennen muss, um vollständig aktiviert zu werden und die Zielzellen zu eliminieren. Es wurde auch berichtet, dass mit diesem Ansatz eine geringe Target-Expression überwunden werden kann. Die Autoren beschlossen daher, das Potenzial des AND-Gate-Targeting beim MM zu untersuchen und ein geeignetes Zielpaar zu identifizieren.
Fazit
Die Autoren haben eine analytische Pipeline für die Entdeckung von AND-gate CAR T-Zell-Targets für MM entwickelt, die auch auf andere Tumore anwendbar ist. Dieser Ansatz führte zur Entwicklung einer extrem potenten, aber hoch selektiven Split-CAR, die auf TNFRSF8 und TMPRSS11E abzielt. Wichtig ist, dass der Split-CAR der Autoren auf sehr geringe Mengen des TNFRSF8-Antigens abzielt, die nicht ausreichen, um die Aktivierung eines TNFRSF8-CAR-T der zweiten Generation auszulösen. Zusammenfassend weisen die Arbeiten der Autoren darauf hin, dass das AND-Gate-Targeting nicht nur die Spezifität, sondern auch die Wirksamkeit erhöhen kann, selbst bei Tumorzielen mit sehr geringer Expression im MM.
Luz Yurany Moreno Rueda, Keiko Akagi, Amishi U. Vora, et al.
752 Single Cell Multi-Omic Analysis of Neoplastic Plasma Cells across the Disease Spectrum Identifies Novel Pathobiologic Mediators and Potential Therapeutic Targets in Multiple Myeloma (MM)
Analysen können neue Mediatoren der Pathophysiologie der Erkrankung identifizieren
Eine Herausforderung bei der Entwicklung eines umfassenden Verständnisses der Pathobiologie des MM mit Hilfe von Bulk-Profiling-Techniken ist laut den Studienautoren das hohe Maß an intratumoraler Heterogenität aufgrund kleinerer Subklone, die trotz ihrer geringen Repräsentativität zur Therapieresistenz und zum Fortschreiten der Erkrankung beitragen. Darüber hinaus zielen die derzeitigen Therapien in der Regel auf Signalwege ab, die sowohl neoplastischen als auch normalen Plasmazellen (PC) gemeinsam sind, was auf die Notwendigkeit hinweist, neue tumorbiologische Modifikatoren zu definieren, die potenziell zur Verbesserung der Risikostratifizierung und als therapeutische Ziele dienen könnten.
Fazit
Die kombinierte Einzelzell-Transkriptomik und VDJ-Sequenzierung der Autoren ermöglichte ein besseres Verständnis der Heterogenität zwischen neoplastischen PC im Vergleich zu den patienteneigenen polyklonalen PC. Diese Analysen können neue Mediatoren der Pathophysiologie der Erkrankung identifizieren, die die Prognose beeinflussen und als potenzielle neue therapeutische Ziele dienen können, entweder mit neuen Wirkstoffen oder mit Medikamenten, die aus anderen therapeutischen Bereichen übernommen wurden.
Yakinthi Chrisochoidou, Yann-Vai LeBihan, Salomon Morales, et al.
753 Investigating the Functional Impact of CRBN Mutations on Response to IMiD/Celmod Agents in Myeloma
Ergebnisse mit wichtigen Auswirkungen auf die Interpretation der CRBN-Sequenzierungsergebnisse von Patienten für zukünftige Therapieentscheidungen
Immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) haben die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM) revolutioniert. Lenalidomid (Len) und Pomalidomid (Pom) sind bereits zugelassen und neuartige Cereblon E3 Ligase Modulatoren (CELMoDs, z.B. Iberdomid, Iber und Mezigdomid, Mezi) befinden sich laut den Studienautoren in der klinischen Prüfung.
IMiDs und CELMoDs binden an Cereblon (CRBN), das Teil des CRL4CRBN-Ubiquitin-E3-Ligase-Komplexes ist, was zu Ubiquitinierung und anschließendem Abbau von Neo-Substraten führt, darunter die Transkriptionsfaktoren Ikaros und Aiolos, die für das Überleben von MM-Zellen entscheidend sind. Frühere Daten deuten darauf hin, dass fast ein Drittel der Myelompatienten CRBN-Mutationen aufweisen, bevor sie Pom-refraktär werden. Einige Ereignisse, darunter Stoppcodon-/Frameshift-Mutationen und Kopienverluste, haben eindeutig erklärbare Auswirkungen auf die Cereblon-Funktion. Bei vielen handelt es sich jedoch um Punktmutationen, von denen einige außerhalb der Thalidomid-Bindungsdomäne und in verschiedenen Krebsklonfraktionen auftreten. Die Autoren wollten herausfinden, welche Mutationen die Cereblon-Funktion beeinträchtigen und ob Mutationen mit einem unterschiedlichen Ansprechen von IMiDs und CELMoDs assoziiert sind.
Fazit
Die Daten der Autoren zeigen wichtige Unterschiede in den funktionellen Auswirkungen verschiedener CRBN-Mutationen, die zuvor bei Patienten identifiziert wurden. Diese Ergebnisse könnten wichtige Auswirkungen auf die Interpretation der CRBN-Sequenzierungsergebnisse von Patienten für zukünftige Therapieentscheidungen haben, insbesondere bei der Unterscheidung von Patienten, die trotz eines Rückfalls unter IMiDs mit CRBN-Mutationen von der Anwendung von CELMoD-Wirkstoffen profitieren könnten.
Laura Lucia Cogrossi, Matteo Grioni, Paola Zordan, et al.
754 Exploiting the Gut Microbiota to Boost Immunotherapy and Switch the Trajectory of Multiple Myeloma
Entwicklung von Mikrobiota-basierten Strategien in Kombination mit ICB zur Behandlung des adulten MM und zur Verhinderung des Fortschreitens der asymptomatischen SMM
Das Multiple Myelom (MM) ist eine behandelbare, aber unheilbare Erkrankung, die durch die klonale Proliferation neoplastischer Plasmazellen im Knochenmark (BM) und Organfunktionsstörungen gekennzeichnet ist. Obwohl das asymptomatische schleichende MM (SMM) häufig dem ausgewachsenen MM vorausgeht, wird den meisten Patienten mit SMM laut den Studienautoren nur eine aktive Beobachtung angeboten, was ihre Frustration und Angst verstärkt.
In transgenen Vk*MYC-Mäusen, die de novo MM entwickeln, fanden die Autoren einen direkten Zusammenhang zwischen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota und T-Helfer 17 (Th17)-Lymphozyten, die während der asymptomatischen MM (Early-MM) aus dem Darm in das BM einwandern und die Proliferation neoplastischer Plasmazellen und damit das Fortschreiten der symptomatischen Erkrankung (Late-MM) fördern [Calcinotto A. et al. Nat Commun (2018) 9(1):4832]. In ähnlicher Weise sagten höhere BM-Interleukin-17 (IL-17)-Werte bei Patienten mit SMM eine Beschleunigung der Erkrankung voraus [Calcinotto A. et al. Nat Commun (2018) 9(1):4832]. Interessanterweise begrenzte Prevotella melaninogenica (P.m.), ein menschlicher Kommensale, die Aggressivität von MM in Mäusen, die mit Vk*MYC-abgeleiteten MM-Zellen (t-Vk*MYC) konfrontiert wurden, indem es die Expansion von Th17-Zellen einschränkte [Calcinotto et al. Nat Commun (2018) 9(1):4832].
Da die intestinale Mikrobiota auch zur therapeutischen Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade (ICB) beiträgt und humane neoplastische Plasmazellen PD-L1 exprimieren, stellten die Autoren die Hypothese auf, dass die Modulation der intestinalen Mikrobiota durch P.m. die Expansion von Th17-Zellen in Mäusen mit frühem MM einschränken und somit das therapeutische Potenzial von Anti-PD-L1 gegen MM voll ausschöpfen könnte. Klinische Studien zur Kombination von Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern, Dexamethason und Immunmodulatoren bei MM wurden von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Profils und lebensbedrohlicher immunbedingter unerwünschter Ereignisse (irAEs) gestoppt. Da IL-17 an irAEs beteiligt ist [Johnson et al. Cancer Immunol Res (2019) 7 (6): 860-865], stellten wir die Hypothese auf, dass eine Behandlung mit P.m. die ICB-induzierte Expansion von Th17-Zellen eindämmen und gleichzeitig die CD8-vermittelte Anti-Tumor-Immunität freisetzen könnte.
Fazit
Insgesamt unterstützen die Daten der Autoren die Entwicklung von Mikrobiota-basierten Strategien in Kombination mit ICB zur Behandlung des adulten MM und zur Verhinderung des Fortschreitens der asymptomatischen SMM zur adulten Erkrankung.
Zachary R Hunter, Nickolas Tsakmaklis, Kris Richardson, et al.
755 Changes in Methylation and Chromatin Accessibility Underlie Subtype Classification and Disease Evolution in Waldenström’s Macroglobulinemia
Epigenetische Unterschiede der Biologie liegen der WM-Subklassifikation zugrunde und zeigen die wichtige Rolle der epigenetische Veränderungen bei der Entwicklung von WM
Wir haben bereits drei Subtypen der Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) identifiziert:
- B-Zell-ähnliche (BCL),
- Plasmazell-ähnliche (PCL) und eine
- Zwischengruppe, die mit frühen/schwelenden WM angereichert ist und aus der sich die beiden anderen Subtypen entwickelt haben (Hunter et al, ASH 2022).
Die Diffusions-Pseudo-Zeit (DPT)-Analyse zeigte, dass alle WM-Proben unabhängig vom Subtyp einem gemeinsamen Entwicklungsweg zugeordnet werden konnten und dass die Unterteilung der Proben in frühe und späte DPT-Werte den Krankheitsverlauf widerspiegelte. Die Rolle der epigenetischen Dysregulation, die der Subtypklassifikation und dem Krankheitsverlauf zugrunde liegt, ist bei WM noch wenig verstanden.
Fazit
Vorliegend die erste unabhängige Validierung dr zuvor von den Autoren berichteten multimikrobiellen WM-Subtypklassifikation. Die Studien unterstreichen, dass epigenetische Unterschiede der Biologie der WM-Subklassifikation zugrunde liegen und zeigen, dass epigenetische Veränderungen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von WM spielen.
Zachary R Hunter, Maria Luisa Guerrera, Ruben D. Carrasco, et al.
756 Atypical Stem Cell, Pre-B-Cell, T-Cell and Myeloid Gene Expression Characterizes Early Waldenstrom’s Macroglobulinemia Clones Which Diminishes with Advancing Disease and Has Therapeutic Implications
Ergebnisse könnten für die Wahl der Behandlung von Bedeutung sein
In früheren Studien mit Multi-Omics-Daten von 253 unbehandelten Patienten mit Waldenstrom-Makroglobulinämie (WM) haben die Autoren drei WM-Subtypen identifiziert: B-Zell-ähnliche (BCL), Plasmazell-ähnliche (PCL) und einen intermediären Klon, der für die frühe/schwellige WM angereichert ist und aus dem sich die beiden anderen entwickelt haben (Hunter et al, ASH 2022). Die BCL- und PCL-Subtypen weisen unterschiedliche Mutations- und Transkriptionssignaturen sowie klinische Charakteristika auf. Die Analyse der Diffusions-Pseudo-Zeit (DPT) legt nahe, dass alle Patiententumoren, unabhängig vom Subtyp, einen gemeinsamen Evolutionspfad aufweisen und in frühe und späte DPT-Stadien unterteilt werden können, die den Krankheitsverlauf widerspiegeln. Zusätzliche Analysen der DPT legen nahe, dass es sich um einen kontinuierlichen Prozess handelt, der mit der klonalen Evolution vergleichbar ist. Die Autoren haben daher versucht, das DPT-Signal in MYD88-mutierten WM weiter zu charakterisieren.
RNASeq wurde an CD19-selektierten Knochenmarkproben von 249 der 253 behandlungsfreien WM-Patienten mit MYD88-Mutation und an 13 gepaarten CD19+CD27- und CD19+CD27+-selektierten peripheren Blutproben von gesunden Spendern durchgeführt.
Fazit
Diese Analyse deutet laut den Studienautoren darauf hin, dass die Reaktivierung des Stammzellprogramms und die atypische Expression von Markern frühe WM-Klone charakterisieren, die schließlich mit Fortschreiten der Erkrankung durch Klone mit typischeren B-Zell-Markern ersetzt werden. Die Ergebnisse könnten für die Wahl der Behandlung von Bedeutung sein und einen Rahmen für die Untersuchung von Subtypen und frühen/späten Entwicklungsstadien bei der Behandlung von WM bieten.