MPS and CML: Basic and Translational: Oncogenic Drivers and Genetic Models
Link to Abstracts MPS and CML: Basic and Translational: Oncogenic Drivers and Genetic Models
- 991 In Vivo Ablation of NFκB Cascade Effectors Alleviates Disease Burden in Myeloproliferative Neoplasms
- 992 HMGA1 Chromatin Regulators Drive Immune Evasion in MPN Progression through Epigenetic Rewiring to Repress Antigen Presentation
- 993 Chromothripsis Orchestrates Leukemic Transformation in Blast Phase MPN through Targetable Amplification of DYRK1A
- 994 MYC-Alarmin Axis As a Novel Oncogenic Driver in a Subgroup of Triple Negative Myeloproliferative Neoplasms
- 995 Aberrant Activity of the Calcium Sensor STIM1 Underlies Congenital Platelet Disorders and Myeloproliferative Neoplasms
- 996 Divergent Functions of ERK2 Substrate Binding Modalities in Myeloproliferative Neoplasm
Angelo B. A. Laranjeira, Tim Kong, Steven Craig Snyder, et al.
991 In Vivo Ablation of NFκB Cascade Effectors Alleviates Disease Burden in Myeloproliferative Neoplasms
CA-4948 ein vielversprechender therapeutischer Ansatz für die Behandlung von MPN
Die Aktivierung von NFκB wird auf mehreren Ebenen in Abhängigkeit von der Mikroumgebung reguliert. Eine exzessive Hyperaktivierung der NFκB-Kaskade fördert laut den Studienautoren onkogene Signale und Entzündungen, die zusammen die Krankheitslast bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN) erhöhen. Hier haben die Autoren systematisch NFκB-Signaleffektoren ausgeschaltet, um zentrale Abhängigkeiten in einer Reihe von Primärproben sowie in syngenen und patienteneigenen Xenograft-Mausmodellen (PDX) zu identifizieren.
Fazit
Insgesamt konnten die Autoren zeigen, dass die gezielte Beeinflussung von Mediatoren wie Rela, Myd88 und IRAK4 spezifisch die Krankheitslast von MPN lindert, ohne gesundes Gewebe zu schädigen, und CA-4948 als vielversprechenden therapeutischen Ansatz für die Behandlung von MPN etablieren.
Joseph Kim, Audrey-Ann Supreme, Bailey West, et al.
992 HMGA1 Chromatin Regulators Drive Immune Evasion in MPN Progression through Epigenetic Rewiring to Repress Antigen Presentation
HMGA1 als therapeutisches Zielmolekül zur Stimulierung der Immunantwort und zur Verhinderung der MPN-Progression
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind klonale Blutkrankheiten, die durch eine Hyperaktivität des JAK/STAT-Signalwegs und eine Überproduktion myeloischer Linien verursacht werden. MPN-Patienten haben laut den Studienautoren ein erhöhtes Risiko für die Transformation in Myelofibrose (MF) und akute myeloische Leukämie (AML), die beide zu schlechten klinischen Ergebnissen führen. Wichtig ist, dass zielgerichtete Mechanismen zur Verhinderung des Fortschreitens der Krankheit noch nicht bekannt sind. Die Autoren haben entdeckt, dass HMGA1-Chromatin-Regulatoren für die Leukämogenese und die Progression zur MF in JAK2V617F-Mäusen notwendig sind (Li et al., Blood 2022). Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das Entgegenwirken des Immunsystems ein grundlegender Weg ist, der für die Progression verschiedener Tumore notwendig ist. Das Ziel der Autoren war es daher, 1) zu bestimmen, ob HMGA1 die Progression von MPN durch Dysregulation von Gen-Netzwerken, die an der Immunumgehung beteiligt sind, antreibt, und 2) Mediatoren der Immunumgehung zu identifizieren, die therapeutisch moduliert werden könnten.
Fazit
Die Autoren entdeckten ein neuartiges epigenetisches Programm, in dem HMGA1 die Immunevasion während der MPN-Progression durch Unterdrückung von MHC Klasse II Genen antreibt. Sie definieren auch einen neuen Mechanismus der Gensuppression durch HMGA1 durch Chromatinkondensation und repressive Histonmarkierungen, die die CTCF-Bindung an MHC Klasse II-Loci verhindern. Sowohl die Deletion von HMGA1 als auch die Behandlung mit Entinostat führen zu einer Hochregulation von MHC Klasse II Genen, wodurch HMGA1 laut den Studienautoren als therapeutisches Zielmolekül zur Stimulierung der Immunantwort und zur Verhinderung der MPN-Progression identifiziert wird.
Charlotte K Brierley, Bon Ham Yip, Giulia Orlando, et al.
993 Chromothripsis Orchestrates Leukemic Transformation in Blast Phase MPN through Targetable Amplification of DYRK1A
DYRK1A-Amplifikation als zentralen Treiber der genomischen Instabilität und der verstärkten JAK-STAT-Signalisierung
Die Progression myeloproliferativer Neoplasmen in die Blastenphase (BPMPN) ist laut den Studienautoren mit einem mangelnden Ansprechen auf konventionelle Therapien und schlechten klinischen Ergebnissen verbunden. Daher besteht ein großer ungedeckter Bedarf an der Entwicklung neuer Therapien für BPMPN. Chromothripsis, der Prozess der katastrophalen Zerstörung und zufälligen Reparatur von Chromosomen, trägt wesentlich zur somatischen Variation bei Krebs bei, aber dieses Phänomen wurde bei BPMPN noch nicht beschrieben. Generell bleibt die Frage offen, ob die Chromothripsis zu molekularen Ereignissen führt, die sich für eine gezielte Bekämpfung eignen.
Fazit
Die Ergebnisse der Untersuchungen der Autoren definieren das chr21amp-Ereignis als einen neuen prognostischen Biomarker bei BPMPN. Die Autoren haben die DYRK1A-Amplifikation als zentralen Treiber der genomischen Instabilität und der verstärkten JAK-STAT-Signalisierung identifiziert und damit zum ersten Mal die Chromothripsis mit einem spezifischen medikamentösen Angriffspunkt in Verbindung gebracht.
Nicole D. Vincelette, Xiaoqing Yu, Andrew T. Kuykendall, et al.
994 MYC-Alarmin Axis As a Novel Oncogenic Driver in a Subgroup of Triple Negative Myeloproliferative Neoplasms
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Ergebnisse gute Grundlage, um neue Wirkstoffe zu testen
Die primäre Myelofibrose (PMF) ist ein aggressives myeloproliferatives Neoplasma (MPN), das durch konstitutionelle Symptome, Zytopenien, Splenomegalie, extramedulläre Hämatopoese, Knochenmarksfibrose und eine Tendenz zur Transformation in akute myeloische Leukämie (AML) gekennzeichnet ist. Trotz der Fortschritte im Verständnis der zugrunde liegenden genetischen Anomalien bei MPN und der Entwicklung von JAK2-Inhibitoren zur Behandlung von MF besteht laut den Studienautoren ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsstrategien, insbesondere für Fälle von dreifach negativer Myelofibrose (TN-MF), bei denen Mutationen im JAK2-Kinase-Signalweg fehlen und die schlechtere Behandlungsergebnisse zeigen.
Fazit
Die Studien der Autoren sind die ersten, die eine onkogene Rolle von MYC in der MF-Pathogenese beschreiben, wobei MYC einen Alarmin-gesteuerten Entzündungszyklus induziert und die MYC-S100A9-Achse eine therapeutische Schwachstelle bei TN-MF-Patienten darstellt. Dementsprechend bieten ihre Ergebnisse eine gute Grundlage, um Wirkstoffe, die auf MYC oder S100A9 abzielen, in frühen klinischen Studien bei MPN mit erhöhten MYC-Werten oder -Aktivitäten zu testen.
Molly Brakhane, Vittorio Abbonante, Angelo B. A. Laranjeira, et al.
995 Aberrant Activity of the Calcium Sensor STIM1 Underlies Congenital Platelet Disorders and Myeloproliferative Neoplasms
Implikationen für mögliche therapeutische Ansätze
In der vorliegenden Studie erfolgt der erste Nachweis einer MF-Entwicklung bei Patienten mit Stork-Syndrom und zeigt ein bisher unbekanntes Merkmal einer veränderten Calcium-Signaltransduktion durch eine abweichende STIM1-Aktivierung, die dem Stork-Syndrom und MPN zugrunde liegt. Die Ergebnisse deuten auf verschiedene Mechanismen hin, die mit der Interaktion zwischen der JAK2- oder CALR-Mutation und der veränderten STIM1-Aktivität verbunden sind. Weitere Untersuchungen dieser Zusammenhänge könnten wichtige Implikationen für mögliche therapeutische Ansätze haben, die auf diese Signalwege abzielen.
Billy Truong, Monika Toma, Yong Zhang, et al.
996 Divergent Functions of ERK2 Substrate Binding Modalities in Myeloproliferative Neoplasm
Kombinationstherapie wie Polqi + ERK2-Di vielversprechende Strategie zur Überwindung von Therapieresistenzen
V617F-bedingte myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind laut den Studienautoren schwer behandelbare Blutkrankheiten, die durch eine vermehrte Produktion von Erythrozyten und myeloischen Zellen im Knochenmark gekennzeichnet sind. Die derzeit verfügbaren JAK2-Inhibitoren bieten zwar eine gewisse Linderung, können aber die mutierte Zellpopulation aufgrund einer erworbenen Therapieresistenz nicht eliminieren. Die Therapieresistenz entsteht durch eine kompensatorische Aktivierung des RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweges (mitogen-activated protein kinase, MAPK), aber auch Kombinationstherapien, die sowohl auf JAK2 als auch auf den MAPK-Signalweg abzielen, haben zu einer Medikamentenresistenz geführt. Anstatt zu versuchen, die Kinaseaktivität zu hemmen, schlagen die Autoren vor, die krebsauslösenden ERK2-Substrat-Interaktionen abzuschwächen. Sie haben entdeckt, dass die beiden Substratbindungsdomänen von ERK2, D und DBP, gegensätzliche Rollen in der MPN-Pathogenese spielen. Die DBP-Domäne schwächt die MPN-Pathogenese ab und fördert die onkogen-induzierte Seneszenz (OIS) durch physische Assoziation mit dem DEF-Motiv von Egr1, während die D-Domäne die Progression durch Polq-Induktion fördert.
Fazit
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Kombinationstherapie wie Polqi + ERK2-Di eine vielversprechende Strategie zur Überwindung von Therapieresistenzen sein könnte, die durch klonale Unterschiede in der Empfindlichkeit gegenüber einzelnen Wirkstoffen entstehen. Durch die gezielte Beeinflussung der D-Domäne und die Hemmung des nachgeschalteten Substrats Polq kann ein synergistischer Anti-MPN-Effekt erzielt werden, der möglicherweise einen effektiveren Therapieansatz für Patienten mit MPN darstellt.