MPS: Clinical and Epidemiological: Treatment and Outcomes in MPNs

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745 Durability of Hematocrit Control in Polycythemia Vera with the First-in-Class Hepcidin Mimetic Rusfertide: Two-Year Follow up Results from the Revive Study
746 Final Analysis of the Daliah Trial: A Randomized Phase III Trial of Interferon-α Versus Hydroxyurea in Patients with MPN
747 Bomedemstat (IMG-7289), an LSD1 Inhibitor, Manages the Signs and Symptoms of Essential Thrombocythemia (ET) While Reducing the Burden of Cells Homozygous for Driver Mutations
748 Impact of Cytoreductive Drugs upon Outcomes in a Contemporary Cohort of Adolescent and Young Adults with Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera
749 MPN Transformation Is Characterized By Heterogeneous Shifts in Lineage Character
750 Bromodomain and Extra-Terminal Inhibitor INCB057643 (LIMBER-103) in Patients with Relapsed or Refractory Myelofibrosis and Other Advanced Myeloid Neoplasms: A Phase 1 Study

Ellen K. Ritchie, Kristen Marie Pettit, Andrew T. Kuykendall, et al.

745 Durability of Hematocrit Control in Polycythemia Vera with the First-in-Class Hepcidin Mimetic Rusfertide: Two-Year Follow up Results from the Revive Study

Rusfertid wurde in die aktuelle Standardbehandlung aufgenommen

Die Polycythaemia vera (PV) ist ein myeloproliferatives Neoplasma, das mit einer unkontrollierten Erythrozytose, systemischen Symptomen und einem erhöhten Risiko für thromboembolische und kardiovaskuläre Komplikationen einhergeht.

Rusfertid ist ein Hepcidin-Mimetikum, das die Produktion roter Blutkörperchen bei PV-Patienten kontrolliert, indem es die Verfügbarkeit von Eisen einschränkt.

Die REVIVE-Studie (PTG-300-04; NCT04057040) untersucht Rusfertid und besteht aus drei Phasen.
Einschlusskriterien: Diagnose einer PV; ≥3 therapeutische Aderlässe (TP) in den 28 Wochen vor Studieneinschluss mit oder ohne begleitende zytoreduktive Therapie (CYTO).
Wie bereits berichtet, führt die Zugabe von Rusfertid zur Standardbehandlung der PV zu einer optimalen Kontrolle der HCT-Konzentration und reduziert den Bedarf an TP (Kuykendall et al., HemaSphere, 2022;6:(S3):1766; Kremyanskaya et al. EHA2023; Abstract LB2710).
Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der laufenden Open-Label-Extension (OLE) von REVIVE (Teil 3) und untersuchen die langfristige Stabilität des Ansprechens auf Rusfertid.

Studiendesign

In Teil 1 (Woche 1-29) wurde die Behandlung mit Rusfertid mit 20 mg begonnen und individuell titriert, um den Hämatokrit (<45%) zu kontrollieren; der Median lag bei 40 mg/Woche und war nach Erreichen einer therapeutischen Dosis relativ stabil.
In Teil 2 (Woche 29-41), der verblindeten, randomisierten Entzugsphase, wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder weiterhin Rusfertid oder ein entsprechendes Placebo. Jeder randomisierte Patient, der auf die Behandlung ansprach oder nicht, konnte an Teil 3 (3-Jahres-OLE) teilnehmen.
Die Prüfärzte können die Dosis von Rusfertid und CYTO nach Bedarf anpassen, um die PV-Symptome und das Blutbild zu kontrollieren. Während Teil 3 werden Hämatokrit, Erythrozyten, Leukozyten, Thrombozyten und Ferritin untersucht, um die langfristige Dauerhaftigkeit des Ansprechens auf Rusfertid zu bestimmen.

Baseline

In Teil 1 der REVIVE-Studie wurden 70 Patienten eingeschlossen, 59 wurden randomisiert und 58 wurden in die OLE-Studie (Teil 3) übernommen.
Es wurden von den 70 eingeschlossenen Patienten 57 (81,4%) seit ≥1 Jahr, 46 (65,7%) seit ≥1,5 Jahren und 24 (34,3%) seit ≥2 Jahren behandelt.
Bei den Probanden, die in Teil 3 weiterbehandelt wurden, lag das Durchschnittsalter bei 57 Jahren (Spanne 27-77 Jahre); 41 (70,7%) waren Männer und 17 (29,3%) Frauen.
Zweiunddreißig (55,2%) der 58 Probanden wurden mit Phlebotomie (PHL) behandelt; 26 (44,8%) wurden gleichzeitig mit CYTO behandelt.
Alle Patienten waren während der Behandlung mit Rusfertid im Wesentlichen phlebotomiefrei.

Behandlungsergebnisse

Die mittlere Thrombozytenzahl stieg zunächst innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Rusfertid-Behandlung an, stabilisierte sich dann aber bis zur 9. Woche bei einem Anstieg von ca. 30% (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract); die Thrombozytenzahl stieg auch nicht mit Erhöhung der Rusfertid-Dosis an.
Die erhöhten Thrombozytenzahlen waren nicht mit Blutungen oder thrombotischen Ereignissen assoziiert.
Die Leukozytenzahlen waren stabil.
Die Behandlung mit Rusfertid führte zu einem konstanten Hämatokritwert unter 45 % und zu einer allgemeinen Abnahme der Erythrozytenzahl (Abbildung 2). Dieser Effekt ging bei den Patienten, die in Teil 2 auf Placebo umgestellt wurden, vorübergehend verloren und kehrte nach Wiederaufnahme der Behandlung mit Rusfertid zurück.
Vor Studieneinschluss waren die Eisenparameter mit einem systemischen Eisenmangel vereinbar (mittleres [±SE] Ferritin 18,7 [±4,3] µg/L).
Die Behandlung mit Rusfertid führte zu einer Verbesserung des Serumferritins in Richtung normaler Werte (mittleres [±SE] Ferritin 148,6 [±18,6] µg/L in Zyklus 15 während der OLE) (Abbildung 2).

Verträglichkeit

Rusfertid wurde im Allgemeinen gut vertragen; 80% der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Grad 1-2, 20% Grad 3 und keines Grad 4 oder 5.
Die häufigsten TEAEs waren Reaktionen an der Injektionsstelle (ISRs), die lokal begrenzt waren und einen Schweregrad von 1-2 aufwiesen.
Sechs (8,6%) TEAEs führten zum Abbruch der Behandlung.

Fazit

Die REVIVE-OLLE-Studie hat laut den Studienautoren gezeigt, dass Rusfertid bei Patienten mit PV, die eine TP mit oder ohne CYTO erhalten, eine langfristige Kontrolle der HKT ohne Phlebotomie ermöglicht. Nach einem anfänglichen Anstieg der Thrombozytenzahlen blieben sowohl die Thrombozyten- als auch die Leukozytenzahlen während der Behandlung mit Rusfertid stabil. Rusfertid wurde in die aktuelle Standardbehandlung aufgenommen und wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei die meisten TEAEs Grad 1 oder 2 waren.

Trine Alma Knudsen, Dennis Lund Hanse, Lukas Frans Ocias, et al.

746 Final Analysis of the Daliah Trial: A Randomized Phase III Trial of Interferon-Î± Versus Hydroxyurea in Patients with MPN

Kein signifikanter Unterschied in der MR- oder CHR-Rate zwischen HU und IFNα in der Langzeitbehandlung

Hydroxyurea (HU) ist die weltweit am häufigsten eingesetzte zytoreduktive Erstlinientherapie für Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen (MPN). Allerdings gibt es laut den Studienautoren zunehmend Hinweise auf die Wirksamkeit und Sicherheit von pegyliertem Interferon-alpha2 (IFNα), und die optimale Erstlinientherapie muss noch bestimmt werden.

Studiendesign

Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von HU vs. niedrig dosiertem IFNα bei Patienten mit MPN über einen Zeitraum von 5 Jahren.
DALIAH (NCT01387763) war eine randomisierte Phase-III-Studie zu HU vs. IFNα bei neu diagnostizierten oder unbehandelten Patienten mit MPN (essentielle Thrombozythämie (ET), Polycythaemia vera (PV), präfibrotische Myelofibrose (PreMF) und primäre Myelofibrose (PMF)).
Patienten > 60 Jahre wurden randomisiert (1:1:1) HU, IFNα-2a oder IFNα-2b zugeteilt, während Patienten ≤ 60 Jahre IFNα-2a oder IFNα-2b erhielten.

Behandlungsergebnisse

Die Autoren schlossen 203 Patienten (ET: 73 (36%), PV: 89 (44%), PreMF: 16 (8%) und PMF: 25 (12%)) in die modifizierte Intention-to-Treat (ITT) Population ein.
Die Ausgangscharakteristika waren mit Ausnahme des mittleren Alters (HU: 68 Jahre vs. IFNα: 59 Jahre, p<0,0001) sehr ausgeglichen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Die MR-Rate war in der ITT-Analyse zwischen HU und IFNα ähnlich (18 Monate: 19% vs. 21%, p=1,00; 36 Monate: 19% vs. 26%, p=0,64; 60 Monate: 23% vs. 24%, p=1,00) (Abbildung 1A).
Die JAK2V617F-Allel-Last war jedoch in der IFNα-Gruppe nach 36 Monaten und darüber hinaus signifikant niedriger (Abbildung 1B), und die absolute mediane (IQR) Veränderung der JAK2V617F-Allel-Last (Ausgangswert bis 60 Monate) war unter IFNα größer (-20% (-9;-49) vs. -7% (3;-15), p=0,0053) (Abbildung 1C).
Zwei Patienten (IFNα: n=2) waren nach 60 Monaten in kompletter molekularer Remission (JAK2V617F nicht nachweisbar).
Die CHR-Rate in der ITT-Analyse war unter HU nach 18 Monaten höher (58% vs. 38%, p=0,03), aber zu allen anderen Zeitpunkten ähnlich (12 Monate: 50% vs. 36%, p=0,21; 60 Monate: 24% vs. 22%, p=0,83) (Abbildung 1D).
Eine Post-hoc-Subgruppenanalyse, in der HU mit IFNα > 60 Jahre verglichen wurde, zeigte vergleichbare Wirksamkeitsergebnisse.
Bei den Patienten, die in Behandlung blieben (Per-Protocol-Analyse), waren die MR- und CHR-Raten in der IFNα-Gruppe nach 36 Monaten und darüber hinaus besser als in der HU-Gruppe.
Die MR- und CHR-Raten (HU vs. IFNα) in der Per-Protocol-Analyse waren MR nach 36 Monaten: 23% vs. 56%, p=0,01; MR nach 48 Monaten: 27% vs. 59%, p=0,02; MR nach 60 Monaten: 35% vs. 67%, p=0,03; CHR nach 36 Monaten: 33% vs. 67%, p=0,002; KHR nach 60 Monaten: 38% vs. 62%, p=0,05.
Insgesamt lag die Abbruchrate nach 60 Monaten bei 60% (HU: 37% vs. IFNα: 65%, p=0,0019).
Der häufigste Grund für einen Therapieabbruch waren unerwünschte Ereignisse (HU: 6/38 (16%); IFNα: 71/165 (43%)).
Unerwünschte Ereignisse ≥ Grad 3 traten in 46% auf (HU: 58% vs. IFNα: 45%, p=0,15).
Neunzehn schwere thrombotische Ereignisse wurden bei 16 Patienten berichtet (HU: 4 Ereignisse bei 4 Patienten; IFNα>60: 12 Ereignisse bei 10 Patienten; IFNα≤60: 3 Ereignisse bei 2 Patienten), was einer Inzidenzrate von 2,6 pro 100 Personenjahre für HU und 3,4 pro 100 Personenjahre für IFNα entspricht (IFNα>60: 6,2; IFNα≤60: 1,2).
Keiner der Patienten entwickelte eine sekundäre akute myeloische Leukämie. Fünf Patienten verstarben während der Nachbeobachtungszeit (HU: 2; IFNα: 3).

Die histologischen Remissionsraten im Knochenmark nach 36 und 60 Monaten werden auf der Tagung vorgestellt.

Fazit

Die ITT-Analyse zeigte laut den Studienautoren keinen signifikanten Unterschied in der MR- oder CHR-Rate zwischen HU und IFNα in der Langzeitbehandlung (5 Jahre) bei Patienten mit MPN, was auf eine höhere Therapieabbruchrate in der IFNα-Gruppe (65%) zurückzuführen ist. Bei Anwendung des Per-Protocol-Prinzips waren also die Raten an MR und CHR in der IFNα-Gruppe nach 36 Monaten und darüber hinaus überlegen.

Joachim R. Goethert, Harinder Gill, Francesca Palandri, et al.

747 Bomedemstat (IMG-7289), an LSD1 Inhibitor, Manages the Signs and Symptoms of Essential Thrombocythemia (ET) While Reducing the Burden of Cells Homozygous for Driver Mutations

Bromedemstat bei Mehrheit der Patienten mit ET mit konsistentem hämatologischem Ansprechen

Das ultimative Ziel bei der Behandlung von ET ist die Eliminierung mutierter Zellen, die die Fähigkeit zur Proliferation und Regeneration besitzen. Lysin-spezifische Demethylase 1 (LSD1) ist ein Enzym, das für die Regulierung der Proliferation hämatopoetischer Stammzellen und der Reifung von Vorläuferzellen entscheidend ist (Sprussel et al., 2012). Bomedemstat ist ein oral wirksamer LSD1-Inhibitor, der in Mausmodellen für myeloproliferative Neoplasien die Thrombozytenzahl, inflammatorische Zytokine und die Belastung durch mutierte Zellen reduziert (Jutzi et al., 2019). Alle derzeitigen Therapien - Hydroxyurea, Interferon oder Anagrelid - haben laut den Studienautoren ihre Grenzen und beeinflussen den natürlichen Verlauf der ET nicht wesentlich.

IMG-7289-CTP-201 war eine globale, offene Phase-2b-Studie mit Bomedemstat (IMG-7289, MK-3543), das einmal täglich über 24 Wochen bei Patienten mit ET verabreicht wurde, die gegen mindestens eine Standardbehandlung resistent waren oder diese nicht vertrugen (NCT04254978).

Fazit

Diese Studie zeigt laut den Studienautoren, dass die Behandlung mit Bromedemstat bei der Mehrheit der Patienten mit ET zu einem konsistenten hämatologischen Ansprechen führt. Darüber hinaus zeigt die Deep Bulk Sequenzierung von Keimbahn und Granulozyten-DNA LOH-Ereignisse (d.h. Homozygotie) mit hoher Genauigkeit und ermöglicht die Bestimmung der Verteilung von homozygoten, heterozygoten und Wildtyp-Genotypen. Darüber hinaus zeigt diese Studie, dass die Sequenzierung von Keimbahn-DNA und Granulozyten-DNA einen zuverlässigen qualitativen Überblick über die Auswirkungen der Behandlung auf die Verteilung der Genotypen unter den CD34+-Zellen liefert, wie sie durch die scDNA-Genotypisierung bestimmt wurde. Schließlich zeigte bomedemstat Aktivität bei der Reduktion von Stamm-/Progenitorzellen, die homozygot für Mutationen in JAK2, CALR und MPL sind.

Yan Beauverd, Jean-Christophe Ianotto, Kyaw Htin Thaw, et al.

748 Impact of Cytoreductive Drugs upon Outcomes in a Contemporary Cohort of Adolescent and Young Adults with Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera

IFN, insbesondere in der Kombinationstherapie, verbessert das Überleben

Essentielle Thrombozythämie (ET) und Polycythaemia vera (PV) sind bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA) laut den Studienautoren gut beschrieben; die häufigsten Komplikationen sind thrombotische Ereignisse, aber auch die Progression zur Myelofibrose (MF) ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität assoziiert und dieses Risiko ist zeitabhängig. Die Autoren untersuchten den Einfluss zytoreduktiver Medikamente auf das Behandlungsergebnis in einer genau definierten Kohorte von AYA-Patienten.

Fazit

Diese Studie ist laut den Studienautoren die größte ihrer Art bei jungen ET- und PV-Patienten unserer Zeit und konzentriert sich speziell auf die Auswirkungen der Behandlung. Die Autoren zeigen, dass ein früher Beginn der Zytoreduktion bei Patienten mit niedrigem Risiko keinen Einfluss auf das Überleben hat und dass die Wahl des Medikaments bei Patienten mit hohem Risiko keinen Einfluss auf das Überleben hat. Darüber hinaus zeigen unsere Daten, dass IFN, insbesondere in der Kombinationstherapie, das Überleben verbessert.

Deepika Dilip, Kamal Menghrajani, Jacob Glass, et al.

749 MPN Transformation Is Characterized By Heterogeneous Shifts in Lineage Character

Wertvolle Einblicke in die transkriptomische Landschaft von transformierten MPN

Philadelphia-Chromosom-negative myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind durch klonale Proliferation differenzierter hämatologischer Zellen gekennzeichnet. Es ist jedoch laut den Studienautoren nur wenig bekannt, wie Störungen auf transkriptioneller Ebene zu einer beschleunigten oder Blasten-Phase der Erkrankung beitragen können, die hier zusammenfassend als Transformation bezeichnet wird. Die Autoren charakterisieren die transkriptomischen Eigenschaften und die Zelltyp-Zusammensetzung von MPNs während des Übergangs zur transformierten Erkrankung.

Fazit

Gemäss den Autoren ist dies die erste Beschreibung der transkriptionellen Charakteristika von MPN-BP, ihr Vergleich mit de novo AML und der erste paarweise Vergleich von transkriptionellen und Abstammungsmerkmalen bei Patienten mit MPN in der chronischen Phase, die anschließend transformiert wurden. Ihre Studie liefert wertvolle Einblicke in die transkriptomische Landschaft von transformierten MPN, die sowohl die akzelerierte als auch die Blastenphase umfassen, und stellt neue Kontraste zur de novo AML her.

Justin M. Watts, Alessandro M. Vannucchi, Anthony M. Hunter, et al.

750 Bromodomain and Extra-Terminal Inhibitor INCB057643 (LIMBER-103) in Patients with Relapsed or Refractory Myelofibrosis and Other Advanced Myeloid Neoplasms: A Phase 1 Study

Sicherheit und Verträglichkeit von INCB057643

In einer früheren klinischen Studie der Phase 1/2 wurde der oral verabreichte niedermolekulare BET-Inhibitor INCB057643 als Monotherapie und in Kombination mit Ruxolitinib untersucht und zeigte eine gute Verträglichkeit und vielversprechende klinische Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen.

Diese laufende Phase-1, 3+3-Dosis-Eskalations-/Expansionsstudie (NCT04279847) untersucht die Sicherheit und Verträglichkeit von INCB057643 (4 mg einmal täglich [qd] mit Eskalation auf bis zu 12 mg qd) bei Patienten im Alter von ≥18 Jahren als (1) Monotherapie (Teil 1) bei rezidiviertem oder refraktärem (R/R) MF, myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder MDS/myeloproliferativen Neoplasien (MPN) Überlappungssyndromen (MDS/MPN) oder (2) zusätzlich zu Ruxolitinib (Teil 2) bei Patienten mit MF und suboptimalem Ansprechen auf Ruxolitinib.

Fazit

Die Monotherapie mit INCB057643 (4 und 8 mg qd) und die Kombinationstherapie (4 und 6 mg qd) mit Ruxolitinib wurden laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen, während die Monotherapiedosis von 12 mg qd zu 2 DLTs führte. Es traten keine therapiebedingten Todesfälle auf. Eine Verbesserung der Milzgröße und der Symptomlast wurde bei Patienten beobachtet, die ≥8 mg in der Monotherapiegruppe und 4 mg in der Kombinationstherapiegruppe erhielten. Die Dosisfindung (Teil 1) wird derzeit mit 10 mg täglich durchgeführt, danach werden die empfohlene(n) Dosis(en) für die Erweiterung bekannt gegeben. Die Dosiseskalation wird auch in der Kombinationstherapiegruppe durchgeführt.