MPS: Clinical and Epidemiological: Rare Myeloproliferative Neoplasms: Unveiling Promising Pathways and Novel Therapies

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73 A Phase 2 Study of Fedratinib in Patients with MDS/MPN and Chronic Neutrophilic Leukemia
74 Efficacy of the Allosteric MEK Inhibitor Trametinib in Relapsed and Refractory Juvenile Myelomonocytic Leukemia: A Report from the Children’s Oncology Group
75 Decreased Survival Among Patients with Indolent Systemic Mastocytosis: A Population-Level Retrospective Cohort Analysis Using Healthcare Claims Dataset
76 Elenestinib, an Investigational, Next Generation KIT D816V Inhibitor, Reduces Mast Cell Burden, Improves Symptoms, and Has a Favorable Safety Profile in Patients with Indolent Systemic Mastocytosis: Analysis of the Harbor Trial
77 Initial Results from Summit: An Ongoing, 3-Part, Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Clinical Study of Bezuclastinib in Adult Patients with Nonadvanced Systemic Mastocytosis (NonAdvSM)
78 Involvement of the JAK-STAT Pathway in the Molecular Landscape of Fusion-Free Myeloid Neoplasms with Eosinophilia

Andrew T. Kuykendall, Kristen Marie Pettit, Abhay Singh, et al.

73 A Phase 2 Study of Fedratinib in Patients with MDS/MPN and Chronic Neutrophilic Leukemia

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Fedratinib zeigt eine vielversprechende klinische Wirksamkeit bei MDS/MPN- und CNL- Patienten

Der JAK1/JAK2-Inhibitor Ruxolitinib hat bei Patienten mit MDS/MPN und Patienten mit CSF3R-Mutationen laut den Studienautoren einen klinischen Nutzen gezeigt. Die Erfahrungen mit JAK2-Inhibitoren bei Myelofibrose (MF) haben gezeigt, dass JAK-Inhibitoren, die nicht auf JAK2-Kinasen abzielen, ein einzigartiges klinisches Nutzenprofil aufweisen können. Fedratinib ist ein JAK2-Inhibitor, der für die Behandlung von Hochrisiko-MF zugelassen ist. Im Vergleich zu Ruxolitinib weist er ein breiteres Kinase-Hemmungsprofil auf, was eine bessere Wirksamkeit bei Hochrisikopatienten mit molekular komplexer Erkrankung bedeuten könnte. Fedratinib hemmt effektiv FLT3 und BRD4 und unterdrückt effektiv die Expression von c-Myc, was bei MDS/MPN von biologischer Bedeutung sein könnte.

Studiendesign

Es handelt sich um eine multizentrische klinische Phase-2-Studie (NCT05177211) zur Untersuchung der Wirksamkeit von Fedratinib bei Patienten mit atypischer chronischer myeloischer Leukämie (aCML), chronischer neutrophiler Leukämie (CNL), MDS/MPN-unklassifizierbar (MDS/MPN-U) und MDS/MPN-ring sideroblasts and thrombocytosis (MDS/MPN-RS-T) gemäß der WHO-Klassifikation von 2016.
Einschlusskriterien waren Splenomegalie (≥ 5 cm unter dem linken Rippenrand oder ≥ 450 cm³) und/oder signifikante krankheitsbedingte Symptome (MPN TSS ≥ 10).
Patienten mit einer Thrombozytenzahl < 35 x 10⁹/L oder peripheren/markulären Blasten > 10% wurden ausgeschlossen. Es gab keinen Ausschluss aufgrund einer Vorbehandlung.
Fedratinib wurde in einer Dosierung von 400 mg täglich verabreicht.

Baseline

Zum Zeitpunkt des Datenschnittes waren 10 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5 Monaten eingeschlossen. Acht Patienten befinden sich noch in Behandlung.
Die demographischen Ausgangsdaten, die genetische Zusammensetzung und die Behandlungshistorie sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
Unter den eingeschlossenen Patienten befanden sich 1 Patient mit aCML, 4 mit CNL, 4 mit MDS/MPN-RS-T und 1 mit MDS/MPN-U. Drei oder mehr Mutationen lagen bei 7 (70%) Patienten vor.

Behandlungsergebnisse

Drei von 5 (60%) auswertbaren Patienten sprachen in Woche 24 an. Darunter waren 3 (75%) mit symptomatischem Ansprechen und 1 (20%) mit Milzansprechen (1 Patient mit beidem).
Sechs Patienten beendeten die 12-wöchige Behandlung mit 1 Milzansprechen und 2 Symptomansprechen (Abbildung 1).
Von den 6 Patienten mit initialer Splenomegalie, die über 12 Wochen behandelt wurden, zeigte sich bei 5 Patienten (83%) eine Reduktion des Milzvolumens um durchschnittlich -23% (+5% bis -71%).
Von den 5 Patienten mit signifikanter Ausgangssymptomlast, die eine 12-wöchige Behandlung erhielten, zeigten 4 (80%) eine Verbesserung der Symptomlast um durchschnittlich -43% (Bereich 0% bis -76%).
Ein Patient, der die Behandlung vor Woche 8 aus krankheits- oder behandlungsfremden Gründen abbrach, wurde als Milz- und Symptom-Non-Responder eingestuft, obwohl er in Woche 4 eine Verbesserung der Symptome um 48% aufwies.

c-Myc

Zu Beginn der Behandlung wurde die Expression von c-Myc mittels IHC-Färbung in durchschnittlich 10% der Zellen (5-15%) nachgewiesen.
Das durchschnittliche c-Myc-Expressionsprodukt zu Beginn der Studie (% positive Zellen * Färbeintensität) betrug 26,5 (Bereich 10-37,5).
Bei Patienten mit gepaarten Proben (n = 4) sank das c-Myc-Expressionsprodukt um durchschnittlich 51% (25%-85%), p = 0,02.

Verträglichkeit

Zehn Patienten waren hinsichtlich ihrer Sicherheit auswertbar.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei >2 Patienten auftraten, waren Anämie, Verminderung der Thrombozytenzahl, Durchfall, Übelkeit, Muskelkrämpfe und Verstopfung.
UAW Grad ≥3 waren Anämie (40%) und Neutropenie (10%).
Es gab keine nicht-hämatologischen Grad ≥ 3 AEs.
2 Patienten brachen die Studienbehandlung ab: einer aufgrund einer Krankheitsprogression nach initialem Ansprechen und der andere aufgrund einer Entscheidung des Patienten, die nicht mit der Krankheit oder der Behandlung zusammenhing.

Fazit

Fedratinib zeigt laut den Studienautoren eine vielversprechende klinische Wirksamkeit bei MDS/MPN- und CNL-Patienten mit proliferativen Merkmalen. Das Sicherheitsprofil entspricht den bisherigen Erfahrungen. Das einzigartige Kinase-Hemmungsprofil von Fedratinib könnte ein Mechanismus für die verbesserte Wirksamkeit in dieser Patientenpopulation sein. Aktuelle Ergebnisse werden am Kongress vorgestellt.

Elliot Stieglitz, Alex Lee, Steven P. Angus, et al.

74 Efficacy of the Allosteric MEK Inhibitor Trametinib in Relapsed and Refractory Juvenile Myelomonocytic Leukemia: A Report from the Childrenâ€™s Oncology Group

Können bestimmte Patienten mit JMML aufgrund günstiger molekularer Merkmale bei der Diagnose von den langfristigen Gesundheitsrisiken genotoxischer HSZT-Konditionierungsschemata verschont bleiben?

Aufgrund des vielversprechenden Wirksamkeitssignals in GEM-Modellen haben die Autoren Trametinib, einen oral bioverfügbaren allosterischen MEK1/2-Inhibitor, in einer prospektiven klinischen Studie bei Kindern mit rezidivierter oder refraktärer juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML) untersucht, um die Gesamtansprechrate auf Trametinib zu bestimmen.

Behandlungsergebnisse

Zehn Säuglinge und Kinder mit JMML (medianes Alter 23,6 Monate) wurden in die Studie eingeschlossen und alle waren hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit auswertbar.
Die Patienten erhielten eine altersangepasste Dosierung von Trametinib in 28-tägigen Zyklen und konnten bis zu 12 Zyklen in der Studie verbleiben, sofern keine Krankheitsprogression oder Toxizität auftrat.
Bei allen Patienten wurde eine klonale Mutation des Ras-Signalwegs im Blut und/oder Knochenmark nachgewiesen.
Die objektive Ansprechrate betrug 50% (zwei komplette und drei partielle klinische Ansprechraten).
Vier Patienten unterzogen sich nach der Protokolltherapie einer HSCT und leben weiterhin in kompletter Remission mit nicht nachweisbaren Konzentrationen der bei Studieneinschluss identifizierten Ras-Signalweg-Mutation.
Drei weitere Patienten haben 12 Zyklen Trametinib abgeschlossen und erhalten 6-24 Monate später eine Off-Protocol-Therapie, ohne dass sich die Allelfrequenz der zugrundeliegenden Ras-Signalweg-Mutation verändert hat.
Bei den übrigen drei Patienten schritt die Erkrankung fort, wobei zwei von ihnen am Ende von Zyklus 2 eine molekulare Progression aufwiesen.
RNAseq- und Proteomanalysen vor und nach der Trametinib-Behandlung bestätigten die biochemischen Effekte von Trametinib mit einer Herunterregulierung der Genexpression, die mit dem Ras/MAPK-Stoffwechsel und der MEK1/2-Kinaseaktivität in Zusammenhang steht.
Um einen tieferen Einblick in die möglichen Effekte von Trametinib auf verschiedene hämatopoetische Zellpopulationen zu erhalten, haben die Autoren RNASeq-Daten einzelner Zellen vor und nach der Behandlung generiert.
Das auffälligste Ergebnis war eine Reduktion des Anteils klassischer und nicht-klassischer Monozyten und eine breite Herabregulierung immunbezogener Signalwege in allen Zellpopulationen.
Das Herunterregulieren von MAPK-Signalgenen war jedoch auf bestimmte Zelltypen beschränkt, darunter Makrophagen, klassische Monozyten und Granulozyten-Monozyten-Vorläuferzellen, die nach der Behandlung deutlich herunterregulierte KRAS-bezogene Signaturen aufwiesen.
Eine hohe DNA-Methylierung und das Vorliegen von mehr als einer Mutation bei Studieneinschluss korrelierten mit einem fehlenden Ansprechen auf Trametinib.

Fazit

Dies ist die erste abgeschlossene Studie mit einem MEK-Inhibitor bei einer hämatologischen Malignität im Kindesalter. Die Studie erreichte laut den Studienautoren ihr primäres Ziel und zeigte eine objektive Ansprechrate von 50 %, wobei 70 % der Patienten zu einer erfolgreichen HSCT übergingen oder die maximal zulässigen 12 Zyklen der Studie abschlossen. Die drei Patienten, die 12 Zyklen abgeschlossen haben, erhalten Trametinib außerhalb der Studie für bis zu 2 Jahre weiter. Obwohl die Patientenzahl begrenzt ist, werfen die Langzeitüberlebensrate und die korrelativen molekularen Analysen dieser Studie bei den Autoren die provokante Frage auf, ob bestimmte Patienten mit JMML aufgrund günstiger molekularer Merkmale bei der Diagnose von den langfristigen Gesundheitsrisiken genotoxischer HSZT-Konditionierungsschemata verschont bleiben könnten. Diese Hypothese wird nun in einer nationalen, risikostratifizierten Therapiestudie (NCT05849662) mit Trametinib in Kombination mit Azacitidin bei neu diagnostizierten Patienten getestet.

Sudipto Mukherjee, Douglas J Cattie, Daniel Shaheen, et al.

75 Decreased Survival Among Patients with Indolent Systemic Mastocytosis: A Population-Level Retrospective Cohort Analysis Using Healthcare Claims Dataset

Akute, schwere SM-Symptome können zur erhöhten Mortalität bei ISM-Patienten beitragen

Die systemische Mastozytose (SM) ist eine seltene klonale Mastzellerkrankung, die in ~95% der Fälle durch die KIT-D816V-Mutation verursacht wird und in zwei vorherrschende Subtypen unterteilt werden kann - die fortgeschrittene SM (AdvSM) und die indolente SM (ISM).

Neuere epidemiologische Daten weisen laut den Studienautoren darauf hin, dass es sich bei der ISM um eine heterogene Erkrankung handelt. Eine signifikante Untergruppe von Patienten mit Risikofaktoren für die Erkrankung weist eine hohe Symptombelastung auf, die mit einer höheren Krankheitsprogression und einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert sein kann (Sperr, et al. Lancet Hematol. 2019). Aufbauend auf dieser Arbeit haben die Autoren eine Analyse durchgeführt, um das Gesamtüberleben (OS) bei Patienten mit ISM zu evaluieren.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste und umfassendste populationsbasierte Analyse des OS in der ISM-Population in den USA. Die Ergebnisse zeigen einen bescheidenen, aber statistisch signifikanten Rückgang der Überlebensrate bei diesen Patienten, selbst zu Beginn des Krankheitsverlaufs (in den ersten 4 Jahren). Dieser Anstieg der Mortalität wurde sogar bei Patienten beobachtet, bei denen es keine Anzeichen für eine Progression zum fortgeschrittenen SM gab, und war auch mit einer >2-fach höheren Rate von Notfallbesuchen während des Beobachtungszeitraums verbunden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass akute, schwere SM-Symptome zur erhöhten Mortalität bei ISM-Patienten beitragen können, und rechtfertigen gezielte Forschungsarbeiten zur Identifizierung spezifischer Patienten- oder Krankheitsmerkmale bei ISM, die zu einem erhöhten Mortalitätsrisiko führen.

Tsewang Tashi, Olivier Hermine, Mariana Castells, et al.

76 Elenestinib, an Investigational, Next Generation KIT D816V Inhibitor, Reduces Mast Cell Burden, Improves Symptoms, and Has a Favorable Safety Profile in Patients with Indolent Systemic Mastocytosis: Analysis of the Harbor Trial

Elenestinib in allen getesteten Dosierungen mit positiven Effekten auf krankheitsbedingte Symptome und Biomarker der Mastzellbelastung

Die indolente systemische Mastozytose (ISM) ist eine seltene klonale Mastzellerkrankung, die bei fast allen Patienten durch die KIT-D816V-Mutation verursacht wird. Patienten mit ISM können laut den Studienautoren unter schwächenden akuten und chronischen kutanen, gastrointestinalen, neurokognitiven und systemischen Symptomen leiden, die durch die Freisetzung von Entzündungsmediatoren aus abnormen Mastzellen verursacht werden. Bei einigen Patienten können die Symptome mit Medikamenten der besten unterstützenden Behandlung (Best Supportive Care, BSC) nicht ausreichend kontrolliert werden. Elenestinib (BLU-263) ist ein neuartiger oraler Tyrosinkinase-Hemmer der nächsten Generation, der KIT D816V wirksam und selektiv hemmt, nur begrenzt in das zentrale Nervensystem eindringt und eine Pharmakokinetik (PK) aufweist, die eine einmal tägliche Verabreichung ermöglicht. HARBOR (NCT04910685) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2/3-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Elenestinib bei Patienten mit ISM.

Studiendesign

In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit ISM, die nach einer zentralen Überprüfung der Knochenmark-Pathologie (BM), der klinischen Befunde und der Laborergebnisse gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) bestätigt worden waren und einen mittelschweren bis schweren Symptomscore aufwiesen, der auf dem minimalen mittleren Gesamtsymptomscore (MSS) des ISM Symptom Assessment Form (ISM-SAF©2018) basierte.
Die Patienten wurden nach dem Ausgangswert der Serumtryptase (<20 ng/mL vs. ≥20 ng/mL) stratifiziert und in 3 Gruppen randomisiert: 1 zu Elenestinib 25 mg, 50 mg oder 100 mg einmal täglich + BSC ("Elenestinib") oder Placebo + BSC ("Placebo").
Das primäre Ziel von Teil 1 war die Bestimmung der empfohlenen Dosis basierend auf Sicherheit, PK und Pharmakodynamik.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten Veränderungen in den Biomarkern der Krankheitslast (Serumtryptase, KIT D816V variant allele fraction [VAF] und BM-Mastzellen) und ISM-SAF TSS.
Drei zusätzliche offene PK-Gruppen schlossen Patienten ein, die 50 mg, 75 mg und 100 mg erhielten, um PK und Sicherheit weiter zu charakterisieren.

Baseline

Bis zum Datenschnitt am 3. Juli 2023 erhielten insgesamt 122 ISM-Patienten die ihnen zugewiesene Behandlung in Teil 1 der Studie;
39 wurden verblindet und randomisiert mit Elenestinib oder Placebo behandelt und 83 wurden in den PK-Gruppen mit Open-Label-Elenestinib behandelt (21 Patienten mit 50 mg, 34 Patienten mit 75 mg und 28 Patienten mit 100 mg).
Die demographischen Ausgangsdaten entsprachen denen der allgemeinen ISM-Population.

Behandlungsergebnisse

Nach 12 Wochen Therapie wurde in allen Dosisgruppen eine Verbesserung der Symptome beobachtet, und die Symptomreduktion durch TSS war bei Patienten, die Elenestinib erhielten, im verblindeten Teil von Teil 1 größer als unter Placebo.
Bei Patienten, die Elenestinib in den Dosierungen 25 mg, 50 mg und 100 mg erhielten, wurde im Vergleich zu Placebo eine (mittlere prozentuale) Reduktion der Tryptase (-15,4 %, -50,9 % bzw. -68,4 % vs. 3,3 %) und des KIT D816V VAF (-37,5 %, -70,3 % bzw. -77,0 % vs. -2,5 %) im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet.
Ähnliche Reduktionen der TSS und krankheitsbezogener Biomarker wurden in den offenen PK-Kohorten beobachtet.

Verträglichkeit

Nach einer medianen Behandlungsdauer von 35,3 Wochen wurde Elenestinib in allen Dosierungen gut vertragen.
Es traten keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.

Fazit

Elenestinib zeigte laut den Studienautoren in allen getesteten Dosierungen positive Effekte auf krankheitsbedingte Symptome und Biomarker der Mastzellbelastung in dieser großen und reifenden Kohorte von ISM-Patienten mit moderater bis schwerer Symptomlast. Elenestinib wurde in allen Dosierungen gut vertragen und zeigte ein vielversprechendes Nutzen-Risiko-Profil bei ISM. Diese vorläufigen Ergebnisse werden die Dosierung für den geplanten zweiten Teil der HARBOR-Studie bestimmen, in dem Elenestinib in einer randomisierten, verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie mit Placebo verglichen wird.

Prithviraj Bose, Stephen T. Oh, Brian Modena, et al.

77 Initial Results from Summit: An Ongoing, 3-Part, Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Clinical Study of Bezuclastinib in Adult Patients with Nonadvanced Systemic Mastocytosis (NonAdvSM)

Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit

Die systemische Mastozytose (SM) ist laut den Studienautoren eine seltene Erkrankung, die durch eine neoplastische Mastzellinfiltration des extrakutanen Gewebes gekennzeichnet ist und eine Reihe von Subtypen umfasst, die von nicht fortgeschritten bis zu fortgeschritten reichen. Die nicht fortgeschrittene SM (NonAdvSM) umfasst zwei Varianten der SM: die indolente systemische Mastozytose (ISM) und die latente systemische Mastozytose (SSM). Nicht-AdvSM ist häufig mit schwächenden Symptomen verbunden, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) erheblich beeinträchtigen können.

Bei bis zu 95% der Patienten wird die SM durch die somatische KIT-D816V-Mutation im Exon 17 verursacht.

Bezuclastinib (CGT9486) ist ein oraler, potenter und selektiver Typ-1-Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) mit Aktivität gegen KIT D816V. Präklinische Studien zeigen, dass Bezuclastinib KIT D816V mit minimaler Hirnpenetration hemmt. Erste Ergebnisse aus Teil 1 einer Phase-2-Studie bei Patienten mit AdvSM zeigen, dass Bezuclastinib gut verträglich ist und eine ermutigende klinische Aktivität zeigt. Bezuclastinib führte zu einer signifikanten Reduktion von Markern der Krankheitslast, einschließlich der Serumtryptase, der Mastzelllast im Knochenmark und der KIT D816V-Allelfraktion (DeAngelo et al. [Abstract] In: Blood (ASH) 2022; 140 (Supplement 1): 1512-13). Diese Ergebnisse unterstützen die Untersuchung von Bezuclastinib als mögliche Therapie bei Non-AdvSM.

Studiendesign

Summit (NCT05186753) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, dreiteilige klinische Phase-2-Studie zu Bezuclastinib bei Patienten mit Non-AdvSM, einschließlich ISM und SSM, deren Symptome trotz bestmöglicher supportiver Therapie (BSC) nicht ausreichend kontrolliert sind.
Um die Auswirkungen der Behandlung auf die Symptome und die Lebensqualität zu beurteilen, werden patientenberichtete Ergebnismaße (PROMs) verwendet, einschließlich des Mastozytose-Aktivitäts-Scores (MAS) und der Mastozytose-Lebensqualität (MC-QoL).
Etwa 48 Patienten werden in Teil 1 der Studie eingeschlossen und im Verhältnis 1:1:1 auf eine von zwei Dosierungen von Bezuclastinib (100 oder 200 mg QD für Teil 1a; 100 oder 150 mg QD für Teil 1b) oder Placebo randomisiert.

Die Autorenberichten hier über erste Daten aus Teil 1a der Summit-Studie.

In Teil 1a der Summit-Studie wurden 20 Patienten eingeschlossen; 18 Patienten hatten ISM und 2 Patienten hatten SSM.
In Teil 1a war die Mehrheit der Patienten weiblich (75%) und hatte einen Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status von 0-1 (90%) oder 2 (10%). Das mittlere Alter betrug 54 Jahre.
Die Patienten nahmen im Median 3 (2 bis 7) BSC-Medikamente ein, wobei 100% H1-Blocker, 95% H2-Blocker und 40% Leukotrienrezeptorantagonisten einnahmen.
Bei den eingeschlossenen Patienten lag der Medianwert der Serumtryptase bei 74 (10 bis 592) ng/ml und 85% der Patienten hatten eine Serumtryptase von ≥20 ng/ml.
75% der Patienten waren KIT D816V positiv und der Median der Allelfraktion der KIT D816V Variante im Vollblut betrug 0,5% (0 bis 32).
Der Median (Bereich) des Prozentsatzes der Mastzellen im Knochenmark betrug 23 % (1 bis 80 %).
Bei der Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung mittels MAS gab die Mehrheit der Patienten selbst an, schwer erkrankt zu sein, mit einem Medianwert von 43 (Range 22-79).
Die Patienten gaben auch einen Mittelwert von 56+/- 19 für die MC-QOL an, was auf eine mäßige Beeinträchtigung ihrer HRQoL hinweist.

Fazit

Die in Teil 1a der Summit-Studie eingeschlossenen Patienten sind im Allgemeinen repräsentativ für die Patientenpopulation mit mittelschwerer bis schwerer, nicht fortgeschrittener systemischer Mastozytose, gemessen an der Anzahl der supportiven Medikamente, dem Schweregrad der Symptome und dem Einfluss der Erkrankung auf die HRQoL. Erste Ergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit aus Teil 1a der dreiteiligen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Summit-Studie werden am Kongress vorgestellt.

Matthieu Groh, Laurène Fenwarth, Augustin Boudry, et al.

78 Involvement of the JAK-STAT Pathway in the Molecular Landscape of Fusion-Free Myeloid Neoplasms with Eosinophilia

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Ergebnisse unterstützen den Einsatz von JAK-Inhibitoren als Erstlinientherapie

Genfusionen, die zur konstitutiven Aktivierung von Tyrosinkinasen (TK) wie PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 führen, waren laut den Studienautoren die ersten rekurrenten Gendefekte, die bei myeloischen hypereosinophilen Syndromen (HES) auftraten. Obwohl die Aktivierung des Janus-Kinase (JAK)/Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-Weges für die Produktion und das Überleben von Eosinophilen entscheidend ist, sind Gene, die am JAK/STAT-Weg beteiligt sind, in den meisten Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panels, die zur ätiologischen Abklärung der Hypereosinophilie (HE) verwendet werden, nicht enthalten.

Studiendesign

Ein maßgeschneidertes NGS-Panel mit 149 Genen, darunter Untereinheiten der IL3/IL5/GM-CSF-Rezeptoren, TK (PDGFRA/B, FGFR1, ABL1, FLT3, KIT), intrazelluläre Proteine der JAK-STAT- und RAS-MAPK-Signalwege, wurde bei 64 konsekutiven erwachsenen Patienten (experimentelle Gruppe) durchgeführt, die zwischen März 2012 und Juni 2023 wegen HE/HES an das französische Referenzzentrum für hypereosinophile Syndrome (CEREO) überwiesen wurden und mindestens ein klinisch-biologisches Merkmal aufwiesen, das auf ein myeloisches Neoplasma hinweist (d.h. z. B, Splenomegalie, andere ungeklärte CBC-Anomalien außer HE, erhöhte Tryptase- und/oder Vitamin-B12-Spiegel im Serum, kortikosteroidrefraktäre HE und/oder Empfindlichkeit gegenüber TK- oder JAK-Inhibitoren). Alle diese Patienten waren negativ für PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 Genrearrangements mittels PCR und/oder FISH. Patienten mit lymphozytärem HES (n=7), idiopathischem HES (n=26) und HES unklarer Ätiologie (n=11) dienten als Kontrollen (insgesamt n=44).

Fazit

Die vorliegenden Daten unterstreichen laut den Studienautoren die Nützlichkeit der NGS in der täglichen Praxis bei der Untersuchung von Patienten mit fusionslosen HES, die Merkmale aufweisen, die auf myeloische Neoplasmen hindeuten. Bei diesen Patienten sind arzneimittelwirksame Mutationen, die den JAK-STAT-Signalweg betreffen (einschließlich noch nicht identifizierter STAT5A-Mutationen), häufig. Die meisten JAK/STAT-Mutationen treten im Zusammenhang mit einer vorbestehenden myelodysplastischen oder myelodysplastisch/myeloproliferativen Erkrankung auf, die Mutationen in RNA-Splicing-Genen oder Chromatin-Modifikatoren aufweist. Diese Ergebnisse rechtfertigen eine Verfeinerung der Behandlungsalgorithmen bei fusionsfreien myeloischen HES-Patienten und unterstützen den Einsatz von JAK-Inhibitoren als Erstlinientherapie. Weitere Daten sind erforderlich, um zu beurteilen, ob die JAK-Inhibition eine anhaltende molekulare Remission bei allen Subtypen der Erkrankung ermöglicht.