MPS: Clinical and Epidemiological: Myelofibrosis: New Therapeutic Frontiers

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  • 625 PXS5505-MF-101: A Phase 1/2a Study to Evaluate Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pxs-5505 in Patients with Primary, Post-Polycythemia Vera or Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis
  • 626 Phase 1/2 Study of TP-3654, a Selective PIM1 Kinase Inhibitor: Preliminary Data Showed Clinical Activity and Cytokine Reductions in Relapsed/Refractory Myelofibrosis Patients
  • 627 HMR Mutations Drive Poor Prognosis in Myelofibrosis Patients with Lower JAK2V617F Allele Burden but Not in Those with Higher Allele Burden: Results of a Multicenter Study
  • 628 Pelabresib in Combination with Ruxolitinib for Janus Kinase Inhibitor Treatment-Naïve Patients with Myelofibrosis: Results of the MANIFEST-2 Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study
  • 629 Sensitive Molecular Detection of JAK2 V617F Is a Predictive Marker of Relapse in Patients with Myelofibrosis after Allogeneic Stem Cell Transplantation
  • 630 Mutation Clearance of Driver Mutations after Transplantation for Myelofibrosis Predicts Outcome
Pankit Vachhani, Jana Baskar, Brett Charlton, et al. 

625 PXS5505-MF-101: A Phase 1/2a Study to Evaluate Safety, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Pxs-5505 in Patients with Primary, Post-Polycythemia Vera or Post-Essential Thrombocythemia Myelofibrosis

Erste Anzeichen einer Krankheitsmodifikation

Obwohl Januskinase (JAK)-Inhibitoren bei Patienten mit Myelofibrose (MF) einen klinischen Nutzen zeigen, haben sie laut den Studienautoren keinen direkten Einfluss auf die BM-Fibrose (BMF) und daher nur begrenzte krankheitsmodifizierende Effekte. MF ist mit einer erhöhten Expression der meisten Isoformen der Lysyloxidase (LOX) verbunden, die Kollagen und Elastin vernetzen. PXS-5505 ist ein Pan-LOX-Inhibitor, der die Quervernetzung von Kollagen und Elastin verhindert und in Mausmodellen von MF eine antifibrotische Wirkung zeigt.

  • PXS5505-MF-101 ist eine laufende multizentrische Phase 1/2a-Studie mit PXS-5505 bei Patienten mit primärer, post-Polycythemia vera (PV) oder post-essentieller Thrombozythämie (ET) MF. (NCT04676529) Die Studie wurde in zwei Phasen begonnen: Dosissteigerung (DEP) und Kohortenerweiterung (CEP). Die DEP wurde abgeschlossen und eine Dosis von 200 mg BID festgelegt, die in die CEP überführt wird. In der CEP sollen bis zu 24 Patienten über 6 Monate behandelt werden. Vorläufige Daten aus der CEP werden hier vorgestellt.

Fazit

PXS-5505 wurde laut den Studienautoren  gut vertragen, ohne dosislimitierende Toxizität oder schwere TRAEs. Die PD-Ergebnisse weisen auf eine ausgezeichnete LOX-Hemmung bei einer Dosierung von 200 mg BID hin. Darüber hinaus gibt es erste Anzeichen einer Krankheitsmodifikation, die durch stabile/verbesserte Blutwerte und eine Verbesserung der Kollagenfibrose gekennzeichnet ist. Diese Ergebnisse sind angesichts der schlechten Prognose, die bei Patienten mit MF nach Absetzen von Ruxolitinib beobachtet wurde, ermutigend und rechtfertigen eine weitere Untersuchung in einem früheren Rx-Setting.

Lindsay A.M Rein, Firas El Chaer, Junichiro Yuda, et al.

626 Phase 1/2 Study of TP-3654, a Selective PIM1 Kinase Inhibitor: Preliminary Data Showed Clinical Activity and Cytokine Reductions in Relapsed/Refractory Myelofibrosis Patients

Frühe Anzeichen einer klinischen Aktivität

Die Expression von PIM1 ist bei hämatologischen Malignomen, einschließlich der Myelofibrose (MF), laut den Studienautoren deutlich erhöht und spielt nachweislich eine Rolle bei der Modulation der Aktivität der Zytokin-induzierten PI3K/AKT- und JAK/STAT-Signalwege. Die besonderen klinischen Merkmale der MF werden zum Teil auf die erhöhten zirkulierenden Zytokinkonzentrationen zurückgeführt, von denen eine Untergruppe nachweislich mit einer schlechten Prognose korreliert. TP-3654, ein oraler, hochselektiver PIM1-Kinase-Inhibitor, wird derzeit in einer Phase-1/2-Studie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer MF untersucht. In präklinischen Studien zeigte TP-3654 allein und in Kombination mit Ruxolitinib eine Reduktion der Milzgröße und der Knochenmarksfibrose in Mausmodellen der MF. Wichtig ist, dass TP-3654 auch eine Reduktion von Zytokin-Reaktionsgenen und Serum-TGF-β in Vorläuferzellen bzw. im JAK2V617F-Modell der murinen MF zeigte.

Diese Phase 1/2 Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit von TP-3654 als Monotherapie bei Patienten mit MF (NCT04176198).

Fazit

Diese vorläufigen Daten zu TP-3654 bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer MF zeigen laut den Studienautoren frühe Anzeichen einer klinischen Aktivität, einschließlich einer Reduktion des Milzvolumens, einer Verbesserung des TSS und einer damit verbundenen Reduktion von Zytokinen. TP-3654 ist gut verträglich mit begrenzten myelosuppressiven Nebenwirkungen. Die Rekrutierung für TP-3654 als Monotherapie ist im Gange und die aktuellen Daten unterstützen die Entwicklung von TP-3654 in Kombination mit JAK-Inhibitoren angesichts der vorläufigen klinischen Aktivität und der minimalen Zytopenie.

Yu-Hung Wang, Carmelo Gurnari, Chao-Hung Wei, et al.

627 HMR Mutations Drive Poor Prognosis in Myelofibrosis Patients with Lower JAK2V617F Allele Burden but Not in Those with Higher Allele Burden: Results of a Multicenter Study

Spezifische MF-Population mit signifikant verkürzter Überlebenszeit

JAK2V617F ist die häufigste Treibermutation bei Myelofibrose (MF), gefolgt von CALR- und MPL-Mutationen. Die klinischen Variablen des International Prognostic Scoring System (IPSS), des Dynamic IPSS (DIPSS) und des DIPSS plus sowie die JAK2V617F-Allel-Ladung sind gut etablierte prognostische Faktoren, die das Überleben von MF-Patienten beeinflussen. Darüber hinaus werden ASXL1-, EZH2-, SRSF2-, IDH- und U2AF1-Mutationen in diesem Zusammenhang als Mutationen mit hohem molekularem Risiko (HMR) eingestuft, da sie eng mit der Krankheitsprogression und der leukämischen Transformation assoziiert sind. Der Zusammenhang zwischen der JAK2V617F-Allellast und HMR-Mutationen ist jedoch laut den Studienautoren  noch unklar. Um diese Frage zu klären, rekrutierten sie 122 MF-Patienten (Entdeckungskohorte), die am National Taiwan University Hospital (Taipei, Taiwan) diagnostiziert wurden und deren Mutationsprofil mittels Next-Generation-Sequenzierung bestimmt werden konnte. Zur externen Validierung wurden 82 MF-Patienten aus dem Christie Hospital (Manchester, Großbritannien) und 51 MF-Patienten aus der Cleveland Clinic (Ohio, USA) und dem Vilnius University Hospital Santaros Klinikos (Vilnius, Litauen) eingeschlossen.

Fazit

Aus der Studie lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass HMR-Mutationen in Verbindung mit einer geringeren Belastung durch mutierte JAK2V617F-Allele eine spezifische MF-Population mit signifikant verkürzter Überlebenszeit und hohem Risiko für eine leukämische Transformation identifizieren, deren unabhängige prognostische Relevanz in zwei unabhängigen Kohorten extrapoliert und validiert wurde. Experimentelle Studien sind im Gange, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu identifizieren und die klonale Architektur dieser verschiedenen genomischen MF-Gruppierungen zu klären.

Raajit K. Rampal, Sebastian Grosicki, Dominik Chraniuk, et al.

628 Pelabresib in Combination with Ruxolitinib for Janus Kinase Inhibitor Treatment-Naïve Patients with Myelofibrosis: Results of the MANIFEST-2 Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study 

Primären Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie MANIFEST-2 haben das Potenzial, das Behandlungsparadigma bei MF zu beeinflussen

Myelofibrose (MF) ist gekennzeichnet durch Knochenmarkfibrose, Anämie, Splenomegalie und MF-assoziierte Symptome. Diese Merkmale sind laut den Studienautoren das Ergebnis einer Dysregulation des JAK/STAT-Signalweges und einer BET-vermittelten Modulation von MF-Zielgenen. Pelabresib (CPI-0610; pela) ist ein oral verabreichbarer niedermolekularer Wirkstoff, der die BET-vermittelte Transkription von Genen hemmen soll, die an der Pathogenese der MF beteiligt sind. Präklinische Daten zeigen, dass die Kombination von Pela mit Therapien, die auf überlappende Signalwege wie JAK/STAT abzielen, das Potenzial hat, das Ansprechen durch Hemmung der molekularen Triebkräfte von MF zu verbessern. Die Phase-3-Studie MANIFEST-2 wurde auf Basis überzeugender Daten aus Arm 3 der laufenden Phase-2-Studie MANIFEST (NCT02158858) initiiert, in der die Kombination von pela mit Ruxolitinib (rux) bei JAK-Inhibitor (JAKi)-naiven Patienten (pts) mit MF untersucht wird. In Arm 3 der MANIFEST-Studie zeigten die primären Endpunktanalysen nach 24 Wochen (Wks) bei den 84 eingeschlossenen Patienten eine SVR35 (≥35%ige Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert) bei 68% der Patienten und eine TSS50 (≥50%ige Reduktion des Gesamtsymptomscores [TSS] gegenüber dem Ausgangswert) bei 56% der Patienten (Mascarenhas, et al. 2023).

  • MANIFEST-2 (NCT04603495) ist eine globale, randomisierte, doppelblinde, aktive Kontrollstudie der Phase 3 zu pela + rux im Vergleich zu Placebo + rux bei JAKi-behandlungsnaiven Patienten mit primärer MF, MF nach Polycythaemia vera oder MF nach essentieller Thrombozythämie.
  • Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von pela + rux zu untersuchen. Hier stellen die Autoren das Studiendesign und die Basis-Patientenschichtung für MANIFEST-2 vor. Die Ergebnisse der primären Analyse von MANIFEST-2 werden auf dem ASH-Jahreskongress 2023 präsentiert.
  • Das Studiendesign von MANIFEST-2 ist in Abbildung 1 im Originalabstract dargestellt.
  • Die wichtigsten Einschlusskriterien sind ein DIPSS-Score von Intermediate-1 (Int-1) oder höher, eine Thrombozytenzahl von ≥100 × 109/L, ein Milzvolumen von ≥450 cm3 im CT oder MRT, ≥2 Symptome mit einem Durchschnittsscore von ≥3 oder ein TSS von ≥10 unter Verwendung des MFSAF v4. 0, einer peripheren Blastenzahl <5% und einem ECOG Performance Status ≤2.
  • Die Randomisierung der Patienten erfolgte nach DIPSS-Risikokategorie (Int-1 vs. Int-2 vs. High), Thrombozytenzahl (>200 × 109/L vs. 100-200 × 109/L) und Milzvolumen (≥1800 cm3 <1800 cm3).
  • Die doppelblinde Behandlung mit Pela (125-175 mg) oder Placebo wurde einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Pause, die als ein Behandlungszyklus betrachtet wurde.
  • Rux (5-25 mg) wurde zweimal täglich in Abhängigkeit von der Thrombozytenzahl und dem Ansprechen der Milz über alle 21 Tage des Zyklus verabreicht.
  • Der primäre Endpunkt ist das SVR35-Ansprechen in Woche 24, sekundäre Endpunkte sind TSS50, prozentuale Veränderung der TSS, Sicherheit, Pharmakokinetik, Veränderungen der Knochenmarkfibrose, progressionsfreies Überleben, Gesamtüberleben, Übergang von Transfusionsabhängigkeit zu Transfusionsunabhängigkeit und Rate der Erythrozytentransfusionen in den ersten 24 Wochen.

Fazit

Die Phase-3-Studie MANIFEST-2 wurde auf der Grundlage überzeugender Daten aus der laufenden Phase-2-Studie MANIFEST initiiert, in der die Kombination von Pela und Rux in Arm 3 eine signifikante klinische Aktivität und ein krankheitsmodifizierendes Potenzial ohne klinisch relevante behandlungslimitierende Toxizitäten zeigte. MANIFEST-2 hat laut den Studienautoren die Patientenrekrutierung abgeschlossen und wird endgültige Ergebnisse zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie bei JAKi-behandlungsnaiven Patienten mit MF liefern. Da DIPSS Int-1-Patienten in früheren randomisierten Studien bei MF ausgeschlossen oder unterrepräsentiert waren, wird MANIFEST-2 auch wichtige Erkenntnisse zur Bewertung der Vorteile eines Behandlungsbeginns in einem früheren Krankheitsstadium liefern. Die primären Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-3-Studie MANIFEST-2 zu Pela und Rux im Vergleich zu Placebo und Rux bei JAKi-behandlungsnaiven Patienten haben das Potenzial, das Behandlungsparadigma bei MF zu beeinflussen und werden auf der ASH-Jahrestagung 2023 vorgestellt.

Rithin Nedumannil, Tal Karmi, Piers Blombery, et al.

629 Sensitive Molecular Detection of JAK2 V617F Is a Predictive Marker of Relapse in Patients with Myelofibrosis after Allogeneic Stem Cell Transplantation

Empfindlicher molekularer Nachweis von JAK2 könnte ähnlich wie MRD eine Rolle bei der Information über den präventiven Einsatz immuntherapeutischer Maßnahmen spielen

Myelofibrose (MF) ist eine BCR-ABL1-negative myeloproliferative Neoplasie (MPN), die bei etwa 50% der Patienten mit einer JAK2 V617F Mutation einhergeht. Die allogene Stammzelltransplantation (alloSCT) ist die einzige kurative Behandlungsmöglichkeit bei MF, aber ein erheblicher Anteil der Patienten, die sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterziehen, erleidet einen Rückfall. Obwohl die messbare Resterkrankung (MRD) bei anderen hämatologischen Malignomen ein etablierter Prädiktor für ein Rezidiv ist, sind die Dynamik der JAK2-V617F-Allelfrequenz (VAF) bei MF nach alloSCT und ihre prognostischen Implikationen laut den Studienautoren noch nicht eindeutig geklärt. In dieser Studie untersuchten die Autoren den Nutzen des sensitiven molekularen Nachweises von JAK2 V617F als Marker für das Ergebnis nach alloSCT bei MF, insbesondere im Hinblick auf den optimalen Schwellenwert und die Zeitpunkte für die Vorhersage eines frühen Rückfalls.

Fazit

Obwohl die Persistenz von JAK2 bei JAK2 V617F mutierten MF über mehr als ein Jahr nach alloSCT häufig ist, scheint die serielle sensitive molekulare Überwachung von JAK2 zu bestimmten Zeitpunkten ein prädiktiver Marker für einen Rückfall zu sein. In dieser Studie war eine Verdopplung der JAK2-VAF an den Tagen +100 und +180 nach alloSCT mit einem Rückfall assoziiert. Diese Daten unterstützen laut den Studienautoren die Idee, dass der empfindliche molekulare Nachweis von JAK2 ähnlich wie MRD eine Rolle bei der Information über den präventiven Einsatz immuntherapeutischer Maßnahmen in dieser Situation spielen könnte, einschließlich des Absetzens der Immunsuppression und/oder der Infusion von Spenderlymphozyten.

Nico Gagelmann, Marie Quarder, Anita Badbaran, et al.

630 Mutation Clearance of Driver Mutations after Transplantation for Myelofibrosis Predicts Outcome

Die Mutationsclearance an Tag 30 und 100 nach der Transplantation: Bester Prädiktor für Rezidiv und DFS

Die Myelofibrose gehört zu den Philadelphia-Chromosom-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN), die durch eine klonale Myeloproliferation gekennzeichnet sind. Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist laut den Studienautoren die einzige potenziell heilende Behandlung für Patienten mit Myelofibrose. Sie kann die Fibrose auflösen und zu einem vollständigen Verlust der klonalen Belastung führen. Mehr als 90% der Myelofibrose-Patienten haben Treibermutationen in einem der drei Gene JAK2, CALR und MPL, wobei JAK2-Mutationen mit schlechteren Behandlungsergebnissen assoziiert sind.

Die Autoren berichten über eine Studie, in der untersucht wurde, ob die Persistenz von Zellen mit MPN-assoziierten Treibermutationen in der frühen Phase nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit dem Behandlungsergebnis assoziiert ist. Die Patientenproben für die molekulare Analyse wurden prospektiv zu 5 verschiedenen Zeitpunkten aus dem peripheren Blut entnommen: zu Beginn der Konditionierung vor der Stammzellinfusion, an den Tagen 30, 100, 180 und 1 Jahr nach der Transplantation. Mit Hilfe der quantitativen PCR-Technologie wurden die einzelnen Treiber-Mutationen in JAK2, CALR und MPL nachgewiesen (mit einer hohen Sensitivität von 0,01%). Simulationen wurden durchgeführt, um Varianzen zu verschiedenen Zeitpunkten zu erklären. Eine multivariate Modellierung wurde durchgeführt, um unabhängige Effekte zu identifizieren.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren die erste Studie, die zeigt, dass CALR und MPL im Vergleich zu JAK2 mit einer früheren Mutationsclearance nach Transplantation assoziiert sind. Die Mutationsclearance an Tag 30 und 100 nach der Transplantation war der beste Prädiktor für ein Rezidiv und das krankheitsfreie Überleben, unabhängig vom Status der Treibermutation.

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