MPS: Clinical and Epidemiological: Charting The Future Of MPN Therapies - Sunday, December 10, 2023: 4:30 PM-6:00 PM Ballroom 20CD (San Diego Convention Center) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

MPS: Clinical and Epidemiological: Charting The Future Of MPN

Link to Abstracts MPS: Clinical and Epidemiological: Charting The Future Of MPN

619 Firstline Treatment with Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in Patients with Polycythemia Vera: Pre-Specified Interim Analysis of the Randomized Phase 2b Ruxobeat Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN)
620 Transform-1: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, International Phase 3 Study of Navitoclax in Combination with Ruxolitinib Versus Ruxolitinib Plus Placebo in Patients with Untreated Myelofibrosis
621 Phase 2 Study to Assess the Safety and Efficacy of Bomedemstat (MK3543) in Combination with Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis
622 Selinexor Plus Ruxolitinib in JAK Inhibitor (JAKi)-Naïve Patients with Myelofibrosis: Long Term Follow up from XPORT-MF-034 Suggestive of Disease Modification
M623 BMS-986158, a Potent BET Inhibitor, in Combination with Ruxolitinib or Fedratinib in Patients (pts) with Intermediate- or High-Risk Myelofibrosis (MF): Updated Results from a Phase 1/2 Study
624 Phase 1/2 Study of the Activin Receptor-like Kinase-2 Inhibitor Zilurgisertib (INCB000928, LIMBER-104) As Monotherapy or with Ruxolitinib in Patients with Anemia Due to Myelofibrosis

Steffen Koschmieder, Susanne Isfort, Lino L. Teichmann, et al.

619 Firstline Treatment with Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in Patients with Polycythemia Vera: Pre-Specified Interim Analysis of the Randomized Phase 2b Ruxobeat Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN)

Ruxolitinib bei Hochrisikopatienten mit PV: Klinisch signifikante Verbesserungen

Die zytoreduktive Therapie mit Hydroxyharnstoff (HU) oder Ropeg-Interferon-alpha ist in der EU für die Behandlung von Hochrisikopatienten mit Polycythaemia vera (PV) zugelassen. Zusätzlich ist Ruxolitinib (RUX) für die Behandlung der HU-intoleranten/resistenten PV zugelassen. RUX wurde jedoch nicht als Erstlinientherapie für Patienten mit unbehandelter PV im Vergleich zur besten verfügbaren Therapie (BAT) untersucht. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass RUX bei solchen Patienten mit unbehandelter PV in der Erstlinientherapie eine höhere Wirksamkeit zeigen könnte.

Studiendesign

Die klinische Studie "Ruxolitinib versus Best Available Therapy in pts with high-risk PV or high-risk ET" (RuxoBEAT; NCT02577926) ist eine multizentrische, offene, zweiarmige Phase-IIb-Studie mit einer Zielpopulation von 190 Patienten in jedem Stratum.
Ein Wechsel von BAT zu RUX ist für geeignete Patienten nach 6 Monaten möglich.
Patienten mit PV im RUX-Arm erhalten eine Anfangsdosis von 10 mg BID und können die Dosis auf bis zu 20 mg BID erhöhen.
Die vorläufigen Studiendaten wurden kürzlich vom DMC geprüft und aufgrund der geringen Wahrscheinlichkeit, den primären Endpunkt (Verbesserung der CR-Rate) zu erreichen, hat das DMC empfohlen, die Studie ohne Rekrutierung neuer Patienten fortzusetzen.
Daher wurde diese vordefinierte Interimsanalyse durchgeführt, nachdem 78 (statt 95) Patienten mit PV im Verhältnis 1:1 auf RUX vs. BAT randomisiert worden waren.
Eine vorherige PV-Therapie durfte nicht länger als 6 Wochen zurückliegen.

Behandlungsergebnisse

78 Erstlinienpatienten (33% waren median 22 Tage vorbehandelt [Spanne 1-42]) wurden in die Intention-to-treat-Gruppe eingeschlossen (n=44 vs. 34 randomisiert auf RUX oder BAT) und zum 6-Monatszeitpunkt analysiert.
Die Baseline Daten sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
Die CR-Raten nach 6 Monaten waren bei den mit RUX und BAT behandelten Patienten vergleichbar (2,3% und 2,9%, p=1,0), während die Gesamtansprechraten (CR+PR) bei 77,3% mit RUX und 55,9% mit BAT lagen (p=0,054).
Ebenso zeigten bei Monat 6 (Tabelle 2) Patienten unter RUX einen signifikant niedrigeren Hämatokrit (40,8% vs. 42,1%, p=0,046) und PROM-Symptomscores für Pruritus (1 vs. 4, p=0,001) und Müdigkeit (2,5 vs. 5, p=0,031) sowie eine Tendenz zu weniger Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust, während die Thrombozytenzahl unter BAT niedriger war als unter RUX (254/nl vs. 386/nl, p=0,013).
Bei der Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), der Milzgröße oder anderen Symptomen gab es zu diesem Zeitpunkt keine Unterschiede zwischen RUX und BAT.
Die separate Analyse der Veränderungen zwischen Studienbeginn und Monat 6 zeigte, dass die RUX-Behandlung zu einer signifikanten Reduktion der Thrombozytenzahl, der weißen Blutkörperchen, des Hämoglobins und Hämatokrits, der Phlebotomierate, der Milzgröße und des Anteils der Patienten mit Splenomegalie führte (Tabelle 2) und die PROMs für Pruritus, frühes Sättigungsgefühl und Lebensqualität signifikant verbesserte.
Im gleichen Zeitraum senkte BAT signifikant die Thrombozytenzahl, die Leukozytenzahl, den Hämatokrit und die Phlebotomierate, hatte jedoch keinen Einfluss auf Hämoglobin, Milzgröße, den Anteil der Patienten mit Splenomegalie oder irgendeines der Symptome (Tabelle 2).

Verträglichkeit

Die Sicherheitsanalyse ergab 301 unerwünschte Ereignisse (UE) in beiden Behandlungsgruppen, darunter 153 UE in der RUX-Gruppe und 148 UE in der BAT-Gruppe (11,8% bzw. 8,1% Grad ≥3).
Es gab keinen signifikanten Unterschied im Prozentsatz der Grad ≥3 AE zwischen den beiden Gruppen (p=0,358) und es gab kein konsistentes Muster von Grad ≥3 AE in einer der beiden Gruppen.

Fazit

In dieser Zwischenanalyse führte die 6-monatige Erstlinientherapie mit Ruxolitinib bei Hochrisikopatienten mit PV laut den Studienautoren zu klinisch signifikanten Verbesserungen des Gesamtansprechens, der Hämoglobin- und Hämatokritwerte, der Aderlassraten, der Splenomegalie sowie des von den Patienten angegebenen Juckreizes und des Schweregrades der Fatigue, während BAT nur die Thrombozytenzahl, die Leukozytenzahl, den Hämatokrit und die Aderlassraten verbesserte, ohne einen Effekt auf die Symptome zu haben.

Naveen Pemmaraju, Adam J Mead, Tim CP Somervaille, et al.

620Transform-1: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, International Phase 3 Study of Navitoclax in Combination with Ruxolitinib Versus Ruxolitinib Plus Placebo in Patients with Untreated Myelofibrosis

NAV + RUX führte zu doppelt hoher SVR35W24-Rate wie PBO + RUX

Januskinase-Inhibitoren (JAKI) führen zu einer Verbesserung der Symptome und einer Verringerung des Milzvolumens bei Patienten mit primärer Myelofibrose (MF), Post-Polycythemia vera und Post-Essentieller Thrombozythämie (ET). In den COMFORT-1 und -2 Studien wurde die JAKi-Monotherapie als Standardtherapie mit einer Reduktion des Milzvolumens um ≥35% in Woche 24 (SVR35W24) von 42% bzw. SVR35W48 von 29% etabliert. Navitoclax, ein oral verfügbarer Inhibitor der antiapoptotischen B-Zell-Lymphom-2-Proteine (BCL-XL, BCL-2, BCL-W), zeigte in Kombination mit dem JAKi Ruxolitinib in der Phase-2-Studie REFINE (NCT03222609) eine ausgeprägte antitumorale Aktivität bei Patienten mit MF. TRANSFORM-1 ist laut den Studienautoren eine laufende, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische, internationale Phase-3-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Navitoclax plus Ruxolitinib (NAV + RUX) im Vergleich zu Placebo plus Ruxolitinib (PBO + RUX) bei JAK2i-naiven Erwachsenen mit MF.

Studiendesign

In die TRANSFORM-1 Studie (NCT04472598) wurden erwachsene Patienten mit Intermediär-2 oder Hochrisiko-MF mit messbarer Splenomegalie, Anzeichen von MF-assoziierten Symptomen, keiner vorherigen JAK2i-Behandlung und einem ECOG Performance Score ≤2 eingeschlossen.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um NAV (Anfangsdosis 200 mg [Thrombozytenzahl {PLT} >150 × 10⁹/L] oder 100 mg, eskaliert auf 200 mg einmal täglich bei Verträglichkeit nach ≥7 Tagen [PLT ≤150 × 10⁹/L]) oder PBO plus RUX in der angegebenen Dosierung zu erhalten, basierend auf den Stratifizierungsfaktoren Intermediär-2 vs. Hochrisiko-MF und PLT ≤200 × 10⁹/L vs. >200 × 10⁹/L.
Der primäre Endpunkt war SVR35W24, sekundäre Endpunkte waren die Änderung des Gesamtsymptom-Scores in Woche 24 (TSSW24), gemessen mit der 7-Elemente-MFSAF v4. 0 (Skala 0-70), SVR35 zu jedem Zeitpunkt, Dauer der SVR35, Anämieansprechen (nach den Kriterien der International Working Group), Reduktion der Knochenmarkfibrose, Gesamtüberleben, leukämiefreies Überleben, Reduktion der PROMIS Fatigue-Skala und Verbesserung der EORTC-QLQ-C30-Skala zur körperlichen Leistungsfähigkeit. Explorativer Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben.

Baseline

Zum Zeitpunkt der Datenerhebung waren 252 Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,9 (0,0-29,5) Monaten eingeschlossen.
125 Patienten wurden randomisiert, um NAV + RUX zu erhalten und 127, um PBO + RUX zu erhalten.
Die meisten Patienten waren männlich (57%), das Durchschnittsalter betrug 69 (37-87) Jahre, und die demographischen Daten der Patienten waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).

Behandlungsergebnisse

TRANSFORM-1 erreichte seinen primären Endpunkt, wobei 79 Patienten (63,2%) im NAV + RUX-Arm SVR35W24 erreichten, verglichen mit 40 Patienten (31,5%) im PBO + RUX-Arm (P<0,0001).
Bemerkenswert für die Autoren ist, dass 96 Patienten (77%) im NAV + RUX-Arm zu irgendeinem Zeitpunkt SVR35 erreichten, verglichen mit 53 Patienten (42%) im PBO + RUX-Arm.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer SVR35 betrug 12,3 (10,1-48,3) Wochen unter NAV + RUX im Vergleich zu 12,4 (11,3-72,3) Wochen unter PBO + RUX.
Die mediane Dauer der SVR35 wurde in der NAV + RUX-Gruppe nicht erreicht (NR), verglichen mit 19,4 Monaten (95% CI 16,8, NR) in der PBO + RUX-Gruppe.
In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des TSS im Vergleich zum Ausgangswert -9,7 (95%-KI: -11,8, -7,6) in der NAV + RUX-Gruppe im Vergleich zu -11,1 (95%-KI: -13,2, -9,1) in der PBO + RUX-Gruppe (P=0,2852).

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad ≥3 traten bei 85% der Patienten mit NAV + RUX und bei 70% der Patienten mit PBO + RUX auf.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>30 % der Patienten, die NAV erhielten; Tabelle 2) waren Thrombozytopenie, Anämie, Diarrhoe und Neutropenie.
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 26% der Patienten mit NAV + RUX und bei 32% der Patienten mit PBO + RUX auf, darunter Anämie (NAV + RUX: n=2; PBO + RUX: n=1), Thrombozytopenie (NAV + RUX: n=2) und Neutropenie (NAV + RUX: n=1).
Bei NAV + RUX führten die Nebenwirkungen bei 101 (81%) Patienten zu einer Reduktion der NAV-Dosis und bei 87 (70%) Patienten zu einem Abbruch der NAV-Therapie, wobei 83 (67%) bzw. 65 (52%) auf Thrombozytopenie zurückzuführen waren.
Von allen eingeschlossenen Patienten brachen 83 (33 %) die Studienbehandlung ab; die häufigsten Gründe (> 5 % aller Patienten) für den Abbruch der NAV/PBO-Behandlung waren unerwünschte Wirkungen (n=32; 39 % der Abbrüche) und die Entscheidung des Arztes (n=14; 17 % der Abbrüche).
In beiden Gruppen starben 13 (10%) Patienten; 6 mit NAV + RUX und 5 mit PBO + RUX starben ≤30 Tage nach der letzten Dosis.

Fazit

Diese erste randomisierte Studie bei JAKi-naiven MF mit der Kombination NAV + RUX führte laut den Studienautoren zu einer doppelt so hohen SVR35W24-Rate wie mit PBO + RUX (P<0,0001). Das Ansprechen war dauerhaft; Nebenwirkungen wie Thrombozytopenie und Anämie traten häufig auf, konnten aber durch Dosisanpassungen ohne klinisch relevante Nebenwirkungen beherrscht werden.

Harinder Gill, Garret Man, Kit Leung, et al.

621 Phase 2 Study to Assess the Safety and Efficacy of Bomedemstat (MK3543) in Combination with Ruxolitinib in Patients with Myelofibrosis

Zugabe von Biomedemstat zu einem Ruxolitinib-Schema gut verträglich ist, die Splenomegalie und die Symptomwerte verbessert und die Hämoglobinwerte

Etwa 50% der Patienten mit Myelofibrose (MF) brechen laut den Studienautoren die Behandlung mit Ruxolitinib nach drei Jahren ab, meist wegen Krankheitsprogression, suboptimalem Ansprechen oder Zytopenie. Die Ergebnisse nach Absetzen von Ruxolitinib sind mit einem medianen Gesamtüberleben (OS) von etwa 14 Monaten schlecht. Lysin-spezifische Demethylase 1 (LSD1) ist eine Histon-Demethylase, die für die Selbsterneuerung maligner hämatopoetischer Stammzellen und die Reifung von Vorläuferzellen entscheidend ist. Bomedemstat ist ein oraler LSD1-Inhibitor mit klinischer Aktivität bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) und hat als Monotherapie klinische Aktivität bei Patienten mit MF gezeigt.

Studiendesign

Bei der Studie handelt es sich um eine laufende, offene Phase-2-Kombinationsstudie von Bomedemstat mit Ruxolitinib bei therapienaiven Patienten mit MF oder bei Patienten, die auf Ruxolitinib nicht optimal angesprochen haben.
Ziel der Studie ist die Untersuchung der Sicherheit und Verträglichkeit der Kombination, der optimalen Dosierung von Bomedemstat in diesem Schema und der Wirksamkeit der Kombination, die anhand der Verkleinerung der Milz und der Verringerung der Symptome anhand des Myelofibrose-Symptom-Bewertungsbogens (MFSAF) beurteilt wird.
Kohorte A besteht aus Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf eine adäquate Ruxolitinib-Therapie, definiert als Splenomegalie, die sich nicht um >35% gegenüber dem Ausgangswert reduziert hat oder Symptomscores, die sich nicht um >50% verbessert haben.
Patienten der Kohorte A müssen seit ≥8 Wochen eine stabile Dosis Ruxolitinib erhalten haben.
Kohorte B besteht aus therapienaiven Patienten mit MF, die gemäß den Leitlinien behandelt werden müssen.
Die Patienten der Kohorte A erhalten weiterhin die Initialdosis Ruxolitinib, während die Patienten der Kohorte B eine Initialdosis von 10 mg Ruxolitinib BID über die gesamte Studiendauer erhalten.
Alle Patienten erhielten gleichzeitig eine Anfangsdosis von 0,4 mg/kg/d Bomedemstat. Eine Dosisanpassung nach oben war alle 4 Wochen möglich, um eine Ziel-Thrombozytenzahl von 50 x 10⁹/L (40-90 x 10⁹/L) zu erreichen. Eine Herabtitrierung war im Interesse der Patientensicherheit jederzeit möglich.

Baseline

Es waren 16 Männer und 16 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 64 (Bereich: 47-81) Jahren in die Studie eingeschlossen.
Die Verteilung der Fälle war PMF, N=19 (59,4%); PPV-MF, N=7 (21,9%); und PET-MF, N=6 (18,8%).
Das Mutationsprofil der Treibergene war JAK2V617F, N=24 (75%); JAK2 Exon 12, N=1 (3,1%); und CALR-Mutationen, N=7 (21,9%).
Sechs Patienten (18,8%) wiesen Mutationen mit hohem molekularem Risiko (HMR) auf (ASXL, N=4; EZH2, N=2).
Die medianen Werte der weißen Blutkörperchen (WBC), des Hämoglobins (Hb), der Thrombozytenzahl und der Laktatdehydrogenase (LDH) betrugen bei Studieneinschluss 10,21 x 109/L (2,4-50,8 x 109/L), 9,4 g/dl (6,7-12,1 g/dl), 215 x 109/L (100-906 x 109/L) bzw. 504 IU/L (107-2174 UL).
Zehn Patienten (31,2%), 19 Patienten (59,4%) und 3 Patienten (9,4%) gehörten zu den Risikokategorien des Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS): hoch, mittel-2 und mittel-1.
Die mittlere Milzgröße betrug 5 cm (5-16 cm) unterhalb des linken Rippenrandes (BLCM).
In Kohorte A wurden 24 Patienten mit einer medianen Behandlungsdauer mit Ruxolitinib von 128 (13-668) Wochen eingeschlossen. In Kohorte B wurden 8 Patienten eingeschlossen.

Behandlungsergebnisse

Die mediane Behandlungsdauer mit Ruxolitinib + Bromedemstat betrug 12 (1-26) Wochen.
Von 20 auswertbaren Patienten in Woche 12 (Kohorte A, N=17; Kohorte B, N=3) hatten 12 Patienten (60%) einen stabilen (∆ <± 1,0 g/dl) oder verbesserten (>1,0 g/dl) Hb-Wert (Kohorte A: 11/17, 64,7%; Kohorte B: 1/3, 33. 3%),
5 Patienten (25%) hatten eine ≥50%ige Reduktion des MF-SAF Total Symptom Score (TSS) (Kohorte A: 4/17, 23,5%; Kohorte B: 1/3, 33,3%) und
18 Patienten (65%) hatten eine ≥30%ige Reduktion der Milzlänge (Kohorte A: 15/17, 88,2%; Kohorte: 3/3, 100%) (Abbildung 1A-C).
Von den sechs Patienten, bei denen in Woche 12 ein molekulares Ansprechen mittels digitaler Tröpfchen-Polymerase-Kettenreaktion nachgewiesen wurde, zeigten 4 Patienten (67%) eine Reduktion der JAK2V617F-Allel-Häufigkeit, wobei 1 Patient (17%) eine Reduktion um ≥50% aufwies.

Verträglichkeit

Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Diarrhö (Grad 1-2, N=16; Grad 3-4, N=0), Unwohlsein (Grad 1-2, N=6; Grad 3-4, N=0), Ödem (Grad 1-2, N=7; Grad 3-4, N=0) und Dysgeusie (Grad 1-2, N=5; Grad 3-4, N=0).
Es wurden keine Sicherheitssignale, dosislimitierende Toxizitäten oder Todesfälle beobachtet.

Fazit

Diese ersten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Zugabe von Biomedemstat zu einem Ruxolitinib-Schema laut den Studienautoren gut verträglich ist, die Splenomegalie und die Symptomwerte verbessert und die Hämoglobinwerte sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie stabilisiert.

Srinivas K. Tantravahi, Ashwin Kishtagari, Keri Maher, et al.

622 Selinexor Plus Ruxolitinib in JAK Inhibitor (JAKi)-NaÃ¯ve Patients with Myelofibrosis: Long Term Follow up from XPORT-MF-034 Suggestive of Disease Modification

Selinexor in Kombination mit RUX: Potenzial zur neuen Erstlinientherapie für Patienten mit MF

Eine erhöhte Allelfrequenz (VAF) von Treibermutationen ist bei der Myelofibrose (MF) mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert, und eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine ist mit der Pathophysiologie der Erkrankung und der Symptomlast assoziiert. Selinexor (SEL) ist ein oral verabreichter XPO1-Inhibitor, der möglicherweise mehrere MF-relevante Signalwege hemmt, darunter STAT, ERK und AKT. Präklinische Studien haben eine potenzielle Synergie zwischen SEL und der Behandlung mit Ruxolitinib (RUX) in vivo gezeigt. Die Sicherheits- und Wirksamkeitsanalyse von SEL plus RUX bei JAKi-naiver MF in einer Phase-1-Studie unterstützte eine SEL-Dosis von 60 mg als empfohlene Dosis in einer Phase-3-Studie. Hier werden explorative Analysen einer Reihe von Biomarkern in der Phase-1-Studie mit SEL plus RUX bei JAKi-naiver Myelofibrose vorgestellt.

Studiendesign

Die Phase-1-Studie XPORT-MF-034 (NCT04562389) ist eine offene Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von SEL in einer Dosierung von 40 mg und 60 mg einmal wöchentlich plus RUX bei JAKi-naiver Myelofibrose.
Untersucht wurden unter anderem die Sicherheit und die Raten für eine Reduktion des Milzvolumens um ≥35% (SVR35) und eine Reduktion des Gesamtsymptomscores um ≥50% (TSS50).
Die Thrombozyten- und Hämoglobinwerte wurden ebenfalls ausgewertet.
Zu den klinischen Biomarkern im Längsschnitt gehörten die %VAF-Änderung in Woche 24 für Treibergene und die Plasmazytokinspiegel in Woche 4 (Zyklus 2 Tag 1).
Knochenmark-Biopsien (BM) wurden beim Screening und in Woche 24 entnommen und auf Knochenmark-Fibrose (BMF) und andere zelluläre BM-Marker (CD61, CD71) untersucht.

Verträglichkeit

Es erhielten insgesamt 24 Patienten (pts) mindestens eine Dosis SEL (40 mg: n=10; 60 mg n=14).
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) aller Schweregrade waren Übelkeit (75%, überwiegend Grad 1-2), Müdigkeit (58%), Anämie (54%) und Thrombozytopenie (54%).
Patienten, die ein prophylaktisches Antiemetikum erhielten, berichteten über eine geringere Inzidenz und einen geringeren Schweregrad von Übelkeit im Vergleich zu Patienten, die kein Antiemetikum erhielten;
die Patienten hatten in Woche 24 eine mediane Gewichtszunahme von 3,3 kg.
Zwei Patienten brachen die Behandlung wegen therapiebedingter Nebenwirkungen (Thrombozytopenie und Neuropathie) ab.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden bei 48% der transfusionsunabhängigen Patienten stabile Hämoglobinwerte beobachtet.
Die medianen Hämoglobinwerte betrugen 10,1 g/dl zu Studienbeginn, 9,3 g/dl in Woche 12 und 10,2 g/dl in Woche 24.
Die medianen Thrombozytenwerte blieben im Allgemeinen stabil mit medianen Werten von 258 k/uL zu Studienbeginn, 164 k/uL in Woche 12 und 193 k/uL in Woche 24.
SVR35 in Woche 24 in der Intent-to-Treat-Population (ITT) wurde von 40% der 40-mg-Kohorte und 79% der 60-mg-Kohorte erreicht, und TSS50 wurde von 10% bzw. 58% erreicht.

Mutationsanalyse

Die Mutationsanalyse ergab, dass kein Patient dreifach negativ war, während 18 Patienten eine JAK2-Mutation, 5 Patienten eine CALR-Mutation und 1 Patient eine MPL-Mutation aufwiesen.
Von den 13 Patienten mit verfügbaren Daten in Woche 24 wiesen 5 Patienten (38%) eine VAF-Reduktion von ≥20% auf, und 3/5 dieser Patienten hatten zu Studienbeginn hohe VAF-Treibermutationen (>50%) und wurden auch als HMR charakterisiert.

Zytokinverhalten

Ein Panel von 74 Zytokinen wurde bei 21 MF-Patienten mit Proben von Baseline und Woche 2 (darunter 10 mit Proben vom Ende der Behandlung [EOT]) sowie bei 10 gesunden Spendern untersucht.
Im Vergleich zwischen den Proben von MF-Patienten zu Beginn der Behandlung und gesunden Spendern waren 50 % der untersuchten Zytokine erhöht.
Eine schnelle und anhaltende Abnahme der proinflammatorischen MF-relevanten Zytokine, einschließlich TGF-β1, IFNɣ, TNF-α, IL-7, IL-1Ra und IL-16, wurde bei der Mehrheit der Patienten in Woche 2 beobachtet und hielt bis zum Ende der Behandlung an.
Insbesondere die Abnahme von IL-18 korrelierte mit der SVR und dem TSS-Ansprechen in Woche 24 mit R2-Werten von 0,29 bzw. 0,28. Die BM-Analyse in Woche 24 zeigte bei 3/14 Patienten eine erhöhte Anzahl erythroider CD71+ Elemente.

Fazit

SEL plus RUX wurde im Allgemeinen gut vertragen und war gut kontrollierbar. Die rasche Stabilisierung der Thrombozyten und die Aufrechterhaltung der Hämoglobinwerte, die Reduktion der VAF-Werte und der proinflammatorischen Zytokine zeigten Hinweise auf eine potentielle Krankheitsmodifikation bei Patienten mit JAKi-naiver MF. Die vielversprechenden Biomarker- und Wirksamkeitsdaten deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass SEL in Kombination mit RUX das Potenzial hat, eine neue Erstlinientherapie für Patienten mit MF zu werden. Aktualisierte klinische Daten mit längeren Nachbeobachtungszeiten und zusätzlichen Subgruppenanalysen werden zum Zeitpunkt der Präsentation vorliegen.

David Lavie, Vincent Ribrag, Michael Loschi, et al.

623 BMS-986158, a Potent BET Inhibitor, in Combination with Ruxolitinib or Fedratinib in Patients (pts) with Intermediate- or High-Risk Myelofibrosis (MF): Updated Results from a Phase 1/2 Study

Verringerungen der JAK2-VAF lieferten vielversprechende vorläufige Daten

Bromodomänen- und extra-terminale (BET) Inhibitoren in Kombination mit Januskinase-Inhibitoren (JAKi) haben bei Patienten mit MF laut den Studienautoren klinische Vorteile gezeigt. BMS-986158 ist ein oral bioverfügbarer, potenter und selektiver niedermolekularer BET-Inhibitor mit einem dosisproportionalen pharmakokinetischen Profil, das eine zeit- und dosisabhängige Modulation der BET-Zielgenexpression zeigt. BMS-986158 in Kombination mit den JAKi Ruxolitinib (RUX) oder Fedratinib (FED) wird in der Studie CA011-023 (NCT04817007) bei Patienten mit MF untersucht. Frühere Analysen haben gezeigt, dass BMS-986158+RUX in der Erstlinienbehandlung (1L; RUX-naive) von MF und BMS-986158+FED in der Zweitlinienbehandlung (2L; rezidiviert, refraktär oder intolerant gegenüber einer vorherigen RUX-Behandlung) von MF gut vertragen wurden, wobei die meisten Patienten in der Behandlung verblieben und eine vielversprechende vorläufige Wirksamkeit zeigten (Ayala R et al. EHA 2023. S213). Aktualisierte Ergebnisse mit längerem Follow-up werden vorgestellt.

Studiendesign

Geeignete Patienten hatten primäre oder sekundäre MF und waren entweder RUX-naiv (1L) oder rezidiviert, refraktär oder RUX-intolerant (2L), mit Splenomegalie (Milzvolumen [SV] ≥ 450 cm3), ECOG PS ≤ 2 und Dynamic International Prognostic Scoring System Risikoscores von intermediate-1 mit Symptomen, intermediate-2 oder hoch.
In der Dosiseskalation erhielten Patienten mit 1L MF BMS-986158 2,0, 3,0 oder 3,75 mg QD 5d on/2d off + RUX 15 mg BID;
Patienten mit 2L MF erhielten BMS-986158 0,5, 0,75, 1,0 oder 1,25 mg QD 5d on/2d off (alternativer Zeitplan für 1,0-mg-Dosis: 5d on/2d off, 3 Wochen on/1 Woche off) + FED 400 mg QD.
Die primären Ziele der Dosiseskalation waren Sicherheit, Verträglichkeit und die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis und/oder der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von BMS-986158+RUX und BMS-986158+FED.
Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Verringerung des Milzvolumens (SVR) im Vergleich zum Ausgangswert und die Ansprechrate (SVR35) in Woche 24.
Die Bestimmung der JAK2-Varianten-Allel-Häufigkeit (VAF) war ein exploratives Ziel. Die JAK2V617-VAF wurde longitudinal in CD34+ Stammzellen aus peripherem Blut mittels Next-Generation-Sequencing gemessen.

Baseline

Es erhielten 16 Patienten mit 1L-MF BMS-986158+RUX (medianes Alter 66 Jahre [Spanne, 36-81]) und 24 Patienten mit 2L-MF BMS-986158+FED (medianes Alter 68 Jahre [Spanne, 34-81]).
Zu Studienbeginn betrug das mediane SV bei den mit BMS-986158+RUX behandelten Patienten 1504 cm³ (Spanne: 524-4379) und bei den mit BMS-986158+FED behandelten Patienten 2222 cm³ (Spanne: 581-6598).

Verträglichkeit

Bei 15 (94%) der mit BMS-986158+RUX behandelten Patienten wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) jeden Grades (G) berichtet;
TRAEs vom Grad G 3/4 waren Thrombozytopenie (n = 7, 44%), Neutropenie (n = 2, 13%), Anämie, Leukopenie, Herpes zoster, Hyperbilirubinämie und Hypertonie (n = jeweils 1, 6%).
Bei 18 Patienten (75%), die mit BMS-986158+FED behandelt wurden, wurden G 3/4 TRAEs berichtet: Thrombozytopenie und Anämie (n = 6, jeweils 25%), Hyperbilirubinämie (n = 2, 8%), Leukozytose und Diarrhö (n = 1, jeweils 4%).
Keine TRAEs führten zum Abbruch von BMS-986158+RUX;
2 TRAEs (G4 Thrombozytopenie und G3 Hyperbilirubinämie) führten zum Abbruch von BMS-986158+FED.

Behandlungsergebnisse

Die SVR wurde bei allen auswertbaren Patienten in beiden Behandlungsschemata in Woche 12 beobachtet und vertiefte sich in Woche 24 (vgl. Abbildung im Originalabstract).
Die mediane SV in Woche 24 betrug 603 cm³ (Bereich 170-2532) bzw. 1826 cm³ (Bereich 1079-5288) für auswertbare Patienten mit 1L MF bzw. 2L MF.
Von den Patienten mit 1L MF erreichten 8/11 (73%), die mit BMS-986158 (2,0, 3,0 oder 3,75 mg) +RUX behandelt wurden, eine SVR35 in Woche 12;
9/10 (90%) der Patienten erreichten eine SVR35 in Woche 24.
Bei Patienten mit 2L MF erreichten 7/12 (58%) der mit BMS-986158 (0,5, 0,75, 1,0 oder 1,25 mg) +FED behandelten Patienten in Woche 12 eine SVR35;
3/7 (43%) der Patienten erreichten eine SVR35 in Woche 24.
Zum Zeitpunkt der Berichtserstellung waren 32/40 (80%) der Patienten noch in Behandlung: 14/16 (88%) erhielten BMS-986158+RUX und 18/24 (75%) erhielten BMS-986158+FED.
Die vorliegende Analyse der JAK2-VAF zeigte eine Reduktion der Inzidenz von JAK2V617F unter BMS-986158+RUX (max. 52% Reduktion auf C10, n=7) und BMS-986158+FED (max. 29% Reduktion auf C4, n=4).

Fazit

Diese aktualisierten Analysen der Studie CA011-023 zeigen laut den Studienautoren , dass BMS-986158+RUX bei 1L-MF und BMS-986158+FED bei 2L-MF weiterhin gut verträglich sind und die meisten Patienten die Behandlung fortsetzen. TRAEs waren in der Regel geringfügig und vorübergehend. Die Thrombozytopenie, ein gezielter Effekt, war kontrollierbar und führte nicht zu klinisch signifikanten Blutungen. Beide Behandlungsschemata führten zu einer frühen und tiefen SVR in Woche 12, die sich bis Woche 24 und darüber hinaus fortsetzte und vertiefte. Die beobachteten Verringerungen der JAK2-VAF lieferten vielversprechende vorläufige Daten über einen möglichen Krankheitsverlauf. Die Dosissteigerung mit BMS-986158+RUX bei 1L MF hat begonnen und Patienten werden aktiv rekrutiert.

Sanjay Mohan, Stephen Oh, Jean-Jacques Kiladjian, et al.

624 Phase 1/2 Study of the Activin Receptor-like Kinase-2 Inhibitor Zilurgisertib (INCB000928, LIMBER-104) As Monotherapy or with Ruxolitinib in Patients with Anemia Due to Myelofibrosis

Vorübergehende Verbesserungen der Anämie wurden bei nicht transfusionsabhängigen Patienten

Erhöhte Spiegel des Eisenregulators Hepcidin können eine funktionelle Eisenmangelanämie verursachen. Die Dysregulation von Hepcidin spielt laut den Studienautoren eine zentrale Rolle bei der chronisch entzündlichen Anämie, die bei verschiedenen malignen Erkrankungen, einschließlich der Myelofibrose (MF), beobachtet wird. Die Activin-Rezeptor-ähnliche Kinase 2 (ALK2 [d.h. ACVR1]) trägt über die Hochregulation von Hepcidin zur MF-assoziierten Anämie bei. Die Autoren untersuchten die Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) von Zilurgisertib, einem potenten und selektiven oralen ALK2-Inhibitor, bei Patienten mit MF-assoziierter Anämie.

Studiendesign

In der laufenden offenen, multizentrischen Phase 1/2 Eskalations-/Erweiterungsstudie INCB 00928-104 (NCT04455841) wird Zilurgisertib allein (Behandlungsgruppe A [TGA]) oder in Kombination mit Ruxolitinib (RUX; Behandlungsgruppe B [TGB]) untersucht.

Fazit

Die Behandlung mit Zilurgisertib als Monotherapie oder in Kombination mit RUX wurde in dieser Patientenpopulation laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen, mit überwiegend TEAEs vom Grad 1/2. Sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit RUX wurde in allen Dosisstufen eine Abnahme der Hepcidinspiegel beobachtet, wobei höhere Zilurgisertib-Dosierungen eine bessere Kontrolle der Hepcidinspiegel über die Zeit zeigten. Vorübergehende Verbesserungen der Anämie wurden bei nicht transfusionsabhängigen Patienten während der Dosiseskalation beobachtet, was auf eine mögliche therapeutische Wirkung hindeutet.