MPS and CML: Basic and Translational: Lineage Tracing and Novel Target Discovery

Link to Abstracts MPS and CML: Basic and Translational: Lineage Tracing and Novel Target Discovery

 

  • 859 Cellular Barcoding of JAK2-V617F Hematopoietic Stem Cells Reveals No Substantial Preferences in the Contribution of Individual Stem Cell Clones to Erythroid Versus Megakaryocytic Lineages
  • 860 Preclinical Evaluation of INCB160058 – a Novel and Potentially Disease-Modifying Therapy for JAK2V617F Mutant Myeloproliferative Neoplasms
  • 861 Cooperation between SF3B1 and JAK2V617F Mutations Accelerates Fibrotic Progression in Myeloproliferative Neoplasms By Enhancing STAT1 Signaling
  • 862 Nutrient-Sensitising Drug Repurposing Screen Identifies Lomerizine As a Mitochondrial Metabolism Inhibitor in Chronic Myeloid Leukaemia
  • 863 Polygenic Germline Risk of Common Haematological Traits Drives Clonal Selection on JAK2V617F and Development of Myeloproliferative Neoplasms
  • 864 TYK2 Is Essential for IFNα-Induced Resolution of MPN Features in a Murine Jak2V617F PMF Model
Marc Usart, Tiago Almeida, Julien Roux, et al. 

859 Cellular Barcoding of JAK2-V617F Hematopoietic Stem Cells Reveals No Substantial Preferences in the Contribution of Individual Stem Cell Clones to Erythroid Versus Megakaryocytic Lineages

Polycythaemia vera und essentielle Thrombozythämie nicht durch Erwerb von JAK2-V617F in HSZ vermittelt

JAK2-V617F ist laut den Studienautoren die häufigste Treibergenmutation bei Patienten mit myeloproliferativen Neoplasien (MPN), aber die phänotypische Manifestation ist heterogen: Einige Patienten zeigen eine Polycythaemia vera (PV), während andere eine essentielle Thrombozythämie (ET) oder eine Myelofibrose (MF) entwickeln. JAK2-V617F wird in hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) erworben und führt zu einer klonalen Expansion von HSCs und Vorläuferzellen, die die nicht mutierten hämatopoetischen Zellen dominieren. Die Autoren untersuchten die Hypothese, dass die bevorzugte Expansion der Megakaryopoese bei ET gegenüber der Erythropoese bei PV durch den Erwerb von JAK2-V617F in verschiedenen Untergruppen von HSCs mit einer inhärenten Tendenz zur Megakaryopoese oder Erythropoese bedingt sein könnte. Darüber hinaus haben sie untersucht, ob die Sensitivität oder Resistenz gegenüber Interferon-α(IFNα), der derzeit einzigen Therapie, die bei einigen MPN-Patienten eine tiefe molekulare Remission induzieren kann, ebenfalls auf die Heterogenität der HSZ-Subpopulationen zurückzuführen sein könnte.

Fazit

Die Barcoding-Analysen einzelner HSZ zeigten laut den Studienautoren, dass während der Erholung nach BM-Transplantation einige wenige VF-Klone dominierten, während die Induktion der VF-Expression in situ ohne Transplantation zu einer polyklonalen Erkrankung führte, die eine ähnliche Anzahl von HSZ zeigte, die aktiv zur Hämatopoese beitrugen, wie in einem Kontroll-Experiment mit WT-Mäusen. Das Fehlen einer signifikanten Bevorzugung des klonalen Beitrags einzelner HSZ zur Erythropoese gegenüber der Megakaryopoese in VF-Mäusen deutet darauf hin, dass PV und ET nicht durch den Erwerb von JAK2-V617F in HSZ vermittelt werden.

Matthew C. Stubbs, Hamza Celik, Yanran Ai, et al.

860 Preclinical Evaluation of INCB160058 – a Novel and Potentially Disease-Modifying Therapy for JAK2V617F Mutant Myeloproliferative Neoplasms

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Klinische Erprobung von INCB160058 könnte es MPN-Patienten ermöglichen, eine molekulare Remission zu erreichen

Die Januskinase-2 (JAK2) Mutation JAK2V617F ist der häufigste onkogene Treiber bei myeloproliferativen Neoplasien (MPN), wobei laut den Studienautoren fast alle Fälle von Polycythaemia vera (PV) und mehr als die Hälfte der Patienten mit primärer Myelofibrose (MF) und essentieller Thrombozythämie (ET) positiv für diese somatische Mutation sind. Zugelassene Therapien für MPN wie Ruxolitinib, die durch direkte Hemmung der Aktivität der Kinasedomäne (JH1) von JAK2 wirken, haben eine beeindruckende klinische Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit MPN gezeigt. Ein zielgerichteter, selektiver JAK2V617F-Wirkstoff, der die Wildtyp-JAK2-Aktivität verschont, hat das Potenzial, mutierte Zellen zu eliminieren, eine molekulare Remission zu induzieren und theoretisch zu einer funktionellen Heilung von MPN zu führen. Die Autoren berichten hier über die präklinische Entwicklung des Pseudokinase (JH2)-Targets INCB160058, eines oral bioverfügbaren kleinen Moleküls, das als erstes seiner Klasse in der Lage ist, selektiv auf JAK2V617F+-Zellpopulationen von Patienten mit JAK-mutierten MPN zu wirken.

Fazit

Die Ergebnisse deuten auf einen neuartigen Wirkmechanismus von INCB160058 hin, einem hochaffinen Pseudokinase (JH2)-Bindungsinhibitor von JAK2V617F, der die zytokinunabhängige Aktivität von JAK2V617F blockiert, während die zytokinabhängige Signaltransduktion erhalten bleibt. Eine verlängerte Behandlung mit INCB160058 in niedrigen therapeutischen Dosen führt zur spezifischen Eliminierung von mutierten JAK2V617F-tragenden Zellen in Mausmodellen und menschlichen Krebszellen mit minimalen Auswirkungen auf WT-Gegenzellen. Die klinische Erprobung von INCB160058 könnte es laut den Studienautoren MPN-Patienten ermöglichen, eine molekulare Remission zu erreichen, indem Zellen mit der wichtigsten genetischen Aberration eliminiert werden, und damit eine Chance zur Überwindung der Krankheit bieten.

Jennifer O Sullivan, Sean Wen, Affaf Aliouat, et al.

861 Cooperation between SF3B1 and JAK2V617F Mutations Accelerates Fibrotic Progression in Myeloproliferative Neoplasms By Enhancing STAT1 Signaling

Klonale Architektur und hämatopoetische Zellzusammensetzung von JS+ MPN aufgeklärt

Myeloproliferative Neoplasien (MPN) sind heterogene klonale hämatologische Neoplasien, bei denen die derzeitigen Therapien laut den Studienautoren nur eine begrenzte Krankheitsmodifikation bewirken. Die Autoren haben bereits berichtet, dass der Spleißfaktor SF3B1 bei 5-10% der MPN mutiert ist und mit der myelofibrotischen Progression bei essentieller Thrombozythämie korreliert. Dieser ungünstige Phänotyp steht im Gegensatz zu SF3B1-Mutationen bei Myelodysplasien, wo sie mit einer milderen Erkrankung einhergehen. Außerdem ist SF3B1 K666 der dominante Hotspot bei MPN im Gegensatz zu K700E bei MDS (Abstract #185043). Der Mechanismus, durch den SF3B1-Mutationen die myelofibrotische Progression bei JAK2V617F-mutierten MPN beschleunigen, ist noch nicht geklärt und wird ein wichtiger Schritt in der Entwicklung krankheitsmodifizierender Therapien sein.

Fazit

Zusammenfassend hat die Analyse der Autoren die klonale Architektur und die hämatopoetische Zellzusammensetzung von JS+ MPN aufgeklärt und abnormal expandierte und transkriptional geprimte HSPC-Populationen mit abnormalem STAT1-Spleißen identifiziert, die die JAK-STAT-Signalgebung verstärken.

Ahmed Khalaf, Lucie de Beauchamp, Eric Kalkman, et al.

862 Nutrient-Sensitising Drug Repurposing Screen Identifies Lomerizine As a Mitochondrial Metabolism Inhibitor in Chronic Myeloid Leukaemia

CML-Stammzellen empfindlich gegenüber Lomerizin

Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) kann die Persistenz leukämischer Stammzellen (LSC) nach einer Erstlinientherapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) wie Imatinib laut den Studienautoren zu einem Rückfall der Erkrankung führen. Sie haben bereits gezeigt, dass therapieresistente CML-LSC auf oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) angewiesen sind, um zu überleben, und dass eine gezielte Beeinflussung des mitochondrialen Stoffwechsels CML-LSC für die Behandlung mit Imatinib sensibilisiert. Bisherige OXPHOS-Inhibitoren haben jedoch nur eine begrenzte Wirksamkeit gezeigt oder sind in klinischen Studien mit unerwünschten Nebenwirkungen assoziiert, so dass die Identifizierung klinisch sicherer Inhibitoren des oxidativen Stoffwechsels gerechtfertigt ist.

Fazit

Die Autoren zeigen zum ersten Mal, dass die Ca2+-Regulation in CML-Stammzellen gestört ist und dass der Einstrom über CACNA1D und TRPC6 für die Aufrechterhaltung eines hohen mitochondrialen Ca2+-Spiegels und einer erhöhten mitochondrialen OXPHOS entscheidend ist. Dies macht CML-Stammzellen laut den Studienautoren empfindlich gegenüber Lomerizin, einem von der FDA zugelassenen Ca2+-Inhibitor, der durch ein metabolismus-spezifisches Drug-Repurposing-Screening identifiziert wurde.

Jyoti Nangalia, Jing Guo, Klaudia Walter, et al.

863 Polygenic Germline Risk of Common Haematological Traits Drives Clonal Selection on JAK2V617Fand Development of Myeloproliferative Neoplasms

Neue, unabhängige und kausale Komponente der Gesamtanfälligkeit für klonale Erkrankungen

Im Vergleich zu Myeloproliferativen Neoplasmen (MPN) ist die JAK2-Mutation in der Bevölkerung sehr viel häufiger, wobei die überwiegende Mehrheit der Betroffenen nicht die krankheitsdefinierenden Merkmale der MPN aufweist oder nicht weiter fortschreitet. Es ist wenig darüber bekannt, warum nur eine Minderheit der Menschen mit mutiertem JAK2 schwere hämatologische Manifestationen entwickelt, die die klinischen Kriterien einer MPN erfüllen, und welche Faktoren die Heterogenität des Blutbildes bei MPN beeinflussen.

Fazit

Die Autoren haben durch die Analyse zweier großer MPN-Kohorten und des UKBB neue Einblicke in die Interaktion zwischen polygener Keimbahnvariation, die an der grundlegenden Hämatopoese beteiligt ist, und klonaler Selektion auf somatische Treibermutationen im Blut gewonnen. Sie zeigen, dass genetisch vorhergesagte hämatologische Merkmale die klonale Selektion auf mutiertes JAK2 kausal beeinflussen können und dass die polygene Prädisposition von Blutzellmerkmalen den Phänotyp des späteren Blutkrebses beeinflusst. Ihre Ergebnisse weisen auf eine neue, unabhängige und kausale Komponente der Gesamtanfälligkeit für klonale Erkrankungen hin und bieten einen neuen Rahmen für die Berücksichtigung des genetischen Hintergrunds eines Individuums im Zusammenhang mit seiner klinischen Präsentation.

Yuki Tahira, Kotaro Shide, Takuro Kameda, et al.

864 TYK2 Is Essential for IFNα-Induced Resolution of MPN Features in a Murine Jak2V617F PMF Model

TYK2 für die Wirkung von IFN-α auf die Verbesserung der MPN-Eigenschaften essentiell

Die intrazelluläre Signaltransduktion von IFN-α wird durch die Bindung von IFN-α an seine spezifischen Rezeptoren auf der Zelloberfläche ausgelöst, gefolgt von der Aktivierung von Tyrosinkinase-2 (TYK2) und Januskinase-1 (JAK1), die rezeptorassoziierte Januskinasen (JAKs) sind. Die antiproliferative Wirkung ist eine weitere wichtige Aktivität von IFN-α. Der genaue antiproliferative Mechanismus von IFN-α ist jedoch noch nicht vollständig verstanden. Die Autoren untersuchten die Wirkung von Ropeginterferon-α-2b, einem monopegylierten IFN-α-2b, auf MPN-Modellmäuse (Jak2V617F-Mäuse) und die Rolle von TYK2 bei der antiproliferativen Wirkung von IFN-α.

Fazit

Ergebnisse deuten darauf hin, dass TYK2 für die Wirkung von IFN-α auf die Verbesserung der MPN-Eigenschaften essentiell ist.

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