Myeloproliferative Syndromes and Chronic Myeloid Leukemia: Basic and Translational: Stromal-Immune and Signaling Context

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  • 739 Genetic Deletion or Pharmacologic Inhibition of PTPN11 Impedes the Development and Progression of Myeloproliferative Neoplasms Induced By JAK2V617F and MPLW515L Mutants
  • 740 Interaction between JAK2-Mutated Neutrophils and Platelets Initiates Thrombosis Via Neutrophil Extracellular Traps
  • 741 Preclinical Studies Demonstrating Efficacy of Tasquinimod in Models of Advanced Myeloproliferative Neoplasm (MPN) in Blastic Phase
  • 742 Interferon-Alpha Impairs Neoplastic Vasculogenesis in a 3D iPSC-Based Model of JAK2V617F+ Myeloproliferative Neoplasms
  • 743 MSC Reprogramming and Aberrant Inflammatory Signaling in Myelofibrosis: Insights from Single-Cell RNA-Sequencing of Trephine Bone Marrow Cells
  • 744 TGFβ1 Secretion in Megakaryocytes Is Autophagy-Dependent and Its Inhibition Ameliorates Myelofibrosis in Mice
Golam Mohi, Yue Yang, Mohammad A. Sayem, et al. 

739 Genetic Deletion or Pharmacologic Inhibition of PTPN11 Impedes the Development and Progression of Myeloproliferative Neoplasms Induced By JAK2V617F and MPLW515L Mutants

Hemmung von PTPN11 allein oder in Kombination mit einer JAK2-Hemmung könnte für Behandlung von PV und MF nützlich sein

Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) wie Polycythaemia vera (PV), essentielle Thrombozythämie (ET) und Myelofibrose (MF) sind klonale myeloische Malignome, die von mutierten hämatopoetischen Stammzellen ausgehen. Die JAK2V617F-Mutation wurde bei ~95% der Patienten mit PV und bei 50-60% der Patienten mit ET und MF gefunden. Mutationen in MPL und CALR wurden ebenfalls bei ET und MF gefunden. Die JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Fedratinib können laut den Studienautoren die Splenomegalie reduzieren und die konstitutionellen Symptome lindern, reichen aber nicht aus, um eine Remission der MPN zu erreichen. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf an neuen therapeutischen Ansatzpunkten und Therapien für MPN/MF. Die Nicht-Rezeptor-Protein-Tyrosin-Phosphatase 11 (PTPN11), die die Signaltransduktion in hämatopoetischen Zellen positiv reguliert, ist in MPN-Patientenzellen und in hämatopoetischen Zelllinien, die MPN-Treibermutanten exprimieren, konstitutiv hyperphosphoryliert. Die Autoren vermuten daher, dass PTPN11 eine wichtige Rolle bei MPN spielt.

Fazit

Um Einblicke in den Mechanismus der Hemmung von MPN/MF durch PTPN11-Deletion oder -Inhibition zu erhalten, führten die Autoren eine RNA-Seq-Analyse an gereinigten LSK-Zellen von JAK2VF/+ und PTPN11-deletierten JAK2VF/+ Mäusen sowie von JAK2VF/VF Mäusen, die mit Ruxolitinib und SHP099/Ruxolitinib behandelt wurden, durch. Die Analyse der RNA-Seq-Daten zeigte, dass Gene, die mit MYC-Zielen, der Ribosomenbiogenese und der Translation assoziiert sind, durch die PTPN11-Deletion oder die SHP099/Ruxolitinib-Kombinationsbehandlung signifikant herunterreguliert wurden. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die Hemmung von PTPN11 allein oder in Kombination mit einer JAK2-Hemmung für die Behandlung von PV und MF nützlich sein könnte.

Koki Ueda, Saori Miura, Tomofumi Misaka, et al.

740 Interaction between JAK2-Mutated Neutrophils and Platelets Initiates Thrombosis Via Neutrophil Extracellular Traps

PODXL könnte auf JAK2-V617F Thrombozyten eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Thrombose spielen, die mit der Bildung von NETs mit JAK2-V617F Neutrophilen in myeloproliferativen Neoplasien assoziiert ist

Thrombose ist eine der häufigsten Komplikationen bei myeloproliferativen Neoplasien mit JAK2-V617F-Mutation. Kürzlich wurde laut den Studienautoren gezeigt, dass Personen mit klonaler Hämatopoese (CH) und einer JAK2-V617F-Mutation ein 12-fach erhöhtes Thromboserisiko im Vergleich zu Personen ohne JAK2-Mutation haben (N Engl J Med. 2017;377:111-121). Die Beobachtung, dass Personen mit JAK2-V617F CH kein verändertes Blutbild aufweisen, deutet darauf hin, dass es andere Mechanismen als die Vermehrung blutbildender Zellen gibt, die Thrombosen im Zusammenhang mit der JAK2-V617F-Blutbildung auslösen.

JAK2-V617F-Neutrophile neigen zur Bildung von neutrophilen extrazellulären Fallen (NETs), die Thrombosen begünstigen können (Sci Transl Med. 2018;10: eaan8292). NETs wurden ursprünglich als immunologische Antwort auf Infektionen beschrieben. NETs spielen jedoch auch in nicht-infektiösen (sterilen) Situationen verschiedene Rollen und der Mechanismus, wie sterile NETs in vivo initiiert werden, ist weitgehend unbekannt. In diesem Projekt untersuchten die Autoren die Mechanismen, durch die NETs in Anwesenheit von JAK2-V617F Hämatopoese initiiert werden und Thrombose fördern.

Fazit

PODXL könnte auf JAK2-V617F Thrombozyten laut den Studienautoren eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der Thrombose spielen, die mit der Bildung von NETs mit JAK2-V617F Neutrophilen in myeloproliferativen Neoplasien assoziiert ist.

Warren C. Fiskus, Lucia Masarova, Christopher Peter Mill, et al.

741 Preclinical Studies Demonstrating Efficacy of Tasquinimod in Models of Advanced Myeloproliferative Neoplasm (MPN) in Blastic Phase

Präklinische Wirksamkeit von Tasquinimod in fortgeschrittenen MPN-BP-Zellmodellen

Die Alarmine S100A8 (A8) und S100A9 (A9) sind laut den Studienautoren niedermolekulare Proteine, die zur Familie der S100-Proteine gehören.

  • A8 und A9, auch Calprotectine genannt, können Homodimere oder Heterodimere bilden und Ca++ binden.
  • A8 und A9 werden in den extrazellulären Raum und ins Plasma sezerniert, wo sie mit TLR4 (Toll like receptor 4), RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products) und CD33 interagieren.
  • Intrazellulär wirken sie als Ca++-Biosensoren und aktivieren die NADPH-Oxidase, wodurch die ROS-Produktion angeregt wird, die wiederum das NLRP3-Inflammasom aktiviert.
  • A8 und A9 verstärken auch die Entzündungsreaktion über TLR4 und induzieren entzündliche Zytokine, einschließlich TNFα und IL-6, indem sie NFkB- und MAP-Kinase-Signalwege aktivieren.
  • A8 und A9 werden in der AML, insbesondere in der myelomonozytären und monozytären AML, stark exprimiert und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert.
  • Mittels scRNA-Seq-Analyse konnte gezeigt werden, dass der A8/A9-Heterokomplex in myeloischen und stromalen Zellen stark exprimiert wird und das Fortschreiten der Knochenmarkfibrose bei PMF (primäre Myelofibrose) markiert.

 Im JAK2-V617F-getriebenen PMF-Modell der Maus konnte gezeigt werden, dass Tasquinimod (TM, Active Biotech), ein oral aktiver, Chinolin-3-carboxamid-Linomid-ähnlicher Immunmodulator, an A9 bindet und dessen Interaktion mit TLR- und RAGE-Rezeptoren hemmt. Insbesondere reduzierte die Behandlung mit TM die Myeloproliferation, Splenomegalie und MF in JAK2-V617F Mäusen. Basierend auf diesen Ergebnissen haben die Autoren in den vorliegenden Studien die in vitro- und in vivo-Wirksamkeit von TM gegen Zellmodelle von fortgeschrittenen MPN-Zelllinien und von Patienten (PD) CD34+ blastische Phase (BP, > 5% Blasten im PB) MPN-Zellen bestimmt.

Fazit

Die Ergebnisse belegen laut den Studienautoren eindeutig die präklinische Wirksamkeit von TM in fortgeschrittenen MPN-BP-Zellmodellen und bilden die Grundlage für weitere Untersuchungen zur Wirksamkeit von TM allein und in Kombination mit aktuellen Erstlinientherapien für fortgeschrittene MPN mit Blastenexzess.

Madeline J. Caduc, Martin Grasshoff, Sabrina Ernst, et al.

742 Interferon-Alpha Impairs Neoplastic Vasculogenesis in a 3D iPSC-Based Model of JAK2V617F+ Myeloproliferative Neoplasms

Wertvolles Werkzeug, um die bisher wenig untersuchten Effekte von IFNa auf die Mikroumgebung des Knochenmarks zu entschlüsseln

Die offene Myelofibrose (MF) ist ein Subtyp der BCR-ABL1-negativen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) im Endstadium, der durch eine progressive Fibrose des Knochenmarks (BM) gekennzeichnet ist, was zum Verlust der normalen hämatopoetischen Unterstützung und zu entzündlichen und vaskulären Komplikationen führt. Es ist laut den Studienautoren bekannt, dass eine aberrante Neoangiogenese an der Pathogenese der MF beteiligt ist, und Erba et al. (Am J Pathol, 2017) wiesen auf das Auftreten einer endothelial-to-mesenchymalen Transition (EndMT) im BM und in der Milz von MF-Patienten (pts) hin. Angesichts der Bedeutung von Endothelzellen (EC) für die Entstehung von MF und des Auftretens von JAK2V617F-mutierten EC bei MPN-Patienten erscheint die gezielte Beeinflussung der vaskulären Nische als vielversprechende therapeutische Strategie. Um die Auswirkungen der JAK2V617F Mutation auf die menschliche Vaskulogenese zu entschlüsseln, haben die Autoren hochreine und klonale patientenspezifische induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) verwendet, die entweder heterozygot (JAK2V617FHET) oder homozygot (JAK2V617FHOM) die JAK2V617F Mutation tragen. JAK2 WT und CRISPR-repariertes isogenes JAK2 WT (beide als JAK2WT bezeichnet) wurden als Kontrollen verwendet.

Fazit

Die Autoren zeigen, dass IFNa die neoplastische Vaskulogenese in einem robusten in vitro 3D-Kultursystem beeinflusst, das eine präzise Kontrolle der Zellularität und des Genotyps erlaubt. Unser Modell ist ein wertvolles Werkzeug, um die bisher wenig untersuchten Effekte von IFNa auf die Mikroumgebung des Knochenmarks zu entschlüsseln. Darüber hinaus werden seine translationalen und skalierbaren Eigenschaften (z.B. durch die Integration von primären oder iPSC-abgeleiteten hämatopoetischen Zellen) es uns ermöglichen, die Auswirkungen zusätzlicher Medikamente auf die MPN-assoziierte fibrotische Transformation des BM zu untersuchen.

Naseer J Basma, Alexia J Strickson, Kristian Gurashi, et al.

743 MSC Reprogramming and Aberrant Inflammatory Signaling in Myelofibrosis: Insights from Single-Cell RNA-Sequencing of Trephine Bone Marrow Cells

Vergleichende scRNA-Analyse von BM-Zellen von MF-Patienten und Kontrollpersonen

Myelofibrose (MF) entsteht durch eine mutationsbedingte Aktivierung des JAK/STAT-Signalwegs in hämatopoetischen Stamm-, Vorläufer- und reifen Zellen und ist durch eine progressive fibrosierende Stromareaktion, Splenomegalie, konstitutionelle Symptome und eine verkürzte Lebenserwartung gekennzeichnet. Die Identifizierung gestörter zellulärer Signalwege im Knochenmark ist für einen therapeutischen Durchbruch laut den Studienautoren von entscheidender Bedeutung, jedoch schränkt die Fibrose den Zugang zu Stromaelementen für Einzelzellanalysen erheblich ein. Um dieses Problem zu überwinden, haben die Autoren frisches Trepanationsmaterial aus dem Knochenmark, das für diagnostische Zwecke nicht benötigt wurde, mit Kollagenase aufgeschlossen und die isolierten Zellen mit scRNAseq profiliert.

Fazit

Die Studie zeigt eine vergleichende scRNA-Analyse von BM-Zellen von MF-Patienten und Kontrollpersonen - die umfangreichste, die bisher berichtet wurde - (i) eine transkriptionelle Reprogrammierung von MSZ, die zu einer verminderten Expression hämatopoetischer Supportfaktoren und einer erhöhten Expression von ECM-Genen führt, und (ii) eine erhöhte Expression von Interferon- und NFkB-basierten Entzündungswegen in myeloischen Zellen.

Isabelle C. Becker, Maria N. Barrachina, Virginia Camacho, et al.

744 TGFβ1 Secretion in Megakaryocytes Is Autophagy-Dependent and Its Inhibition Ameliorates Myelofibrosis in Mice

Neues potentielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von MF

Ein Merkmal der primären und sekundären Myelofibrose (MF), einer Untergruppe der myeloproliferativen Neoplasien, ist die Anhäufung abnormer, unreifer Megakaryozyten (MKs) im Knochenmark. Diese setzen pro-fibrotische Zytokine wie den transformierenden Wachstumsfaktor β1 (TGFβ1) und Interleukin 1β (IL1β) im Knochenmark frei und induzieren so fibrotische Veränderungen, die schließlich zu einer Panzytopenie führen - der Hauptursache für die Mortalität bei Patienten mit MF. Während die derzeitigen Behandlungsstrategien bei MF laut den Studienautoren darauf abzielen, die Proliferation von MK zu verhindern und Differenzierungsdefekte zu korrigieren, wurde eine direkte Beeinflussung der Zytokinfreisetzung von MK bisher nicht untersucht. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass die unkonventionelle Sekretion von TGFβ1 und IL1βdurch sekretorische Autophagie, ein Sekretionsweg, der durch die Fusion von Autophagosomen mit der Plasmamembran angetrieben wird, auch in anderen Zelltypen auftritt. Die Autoren stellen daher die Hypothese auf, dass MKs die sekretorische Autophagie bevorzugt für die Freisetzung von Zytokinen nutzen und dass daher die Hemmung der Autophagosomenbildung das Fortschreiten der Fibrose in vivo verlangsamen könnte.

Fazit

Insgesamt deuten die Daten der Autoren darauf hin, dass die TGFβ1-Sekretion in MKs von der konventionellen Granulosa-Sekretion entkoppelt ist und stattdessen von RhoA/Autophagie-Signalwegen abhängt. Die Beeinflussung dieser Signalwege in aberranten MKs stellt ein neues potentielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von MF dar.

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