MGUS, Amyloidosis and Other Non-Myeloma Plasma Cell Dyscrasias: Clinical and Epidemiological: Screening to Vaccines–The Spectrum of Plasma Cell Disorders
Link to Abstracts MGUS, Amyloidosis and Other Non-Myeloma Plasma Cell Dyscrasias: Clinical and Epidemiological: Screening to Vaccines–The Spectrum of Plasma Cell Disorders
- 211 Quantitative MYD88 L265P Analysis Represents a Powerful Tool for Assessing Disease Response and Evaluating Clinical Trial Performance in Waldenstrom’s Macroglobulinemia
- 212 Early Intervention and Favorable Biologic Effects of Personalized Neoantigen Vaccines on the Tumor Immune Microenvironment in Smoldering Waldenstrom Macroglobulinemia
- 213 Prospective Study of Acalabrutinib with Rituximab in Patients with Symptomatic Anti-MAG Mediated IgM Peripheral Neuropathy
- 214 The Early Benefits and Psychological Effects of Screening for Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: Results of the Istopmm Study
- 215 Clinical Utility of Monoclonal Gammopathy Screening in the Evaluation of Anemia
- 216 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and the Risk of Thrombotic Events: Results from Istopmm, a Population-Based Screening Study in Iceland
Nickolas Tsakmaklis, Zachary R Hunter, Xia Liu, et al.
211 Quantitative MYD88 L265P Analysis Represents a Powerful Tool for Assessing Disease Response and Evaluating Clinical Trial Performance in Waldenstrom’s Macroglobulinemia
Sowohl die BM- als auch die PB-L265P-qMYD88-Analyse ermöglichen eine genauere Bewertung der behandlungsbedingten Veränderungen der Krankheitslast
Serum-IgM-Messungen sind laut den Studienautoren der derzeitige Standard für die Beurteilung von Veränderungen der Krankheitslast bei Waldenström-Makroglobulinämie (WM). Viele Wirkstoffe, die zur Behandlung der WM eingesetzt werden, können den Serum-IgM-Spiegel erheblich beeinflussen, ohne die zugrunde liegende Belastung durch klonale Lymphoplasmazellen zu beeinflussen, was zu widersprüchlichen Ergebnissen führt. Solche Wirkstoffe können den IgM-Serumspiegel erhöhen (CD20-gerichtete monoklonale Antikörper, IMiDs) oder senken (BTK-, Proteasom-, MTOR-Inhibitoren) und die kategorische Beurteilung des Ansprechens beeinflussen. Somatische Mutationen in MYD88 werden bei 95-97% der WM-Patienten gefunden und fördern das Tumorwachstum durch Aktivierung mehrerer überlebenswichtiger Signalwege, einschließlich HCK/BTK, SYK und ERK. Fast alle MYD88-Mutationen bei WM treten in der L265P-Variante auf. Frühere Studien der Autoren und von anderen haben gezeigt, dass serielle quantitative Messungen von MYD88 L265P (c.978 T>C) sowohl im Knochenmark (BM) als auch im peripheren Blut (PB) mittels allelspezifischer PCR verwendet werden können, um Veränderungen der zugrundeliegenden Krankheitslast im BM zu beurteilen (Blood 121:2051-2058; Leukemia 28:1698-1704). Der Nutzen einer quantitativen allelspezifischen MYD88 L265P (qMYD88 L265P)-Analyse wurde jedoch noch nicht in prospektiven klinischen Studien untersucht. Aus diesem Grund haben die Autoren eine umfassende Studie zur Evaluierung des qMYD88 L265P-Ansprechens unter Verwendung von CD19-selektiertem Gewebe aus BM und PB in 5 prospektiven klinischen Studien zum WM durchgeführt.
Fazit
In dieser ersten prospektiven Auswertung der qMYD88-L265P-Antwortbewertung von BM und PB zeigen die Autoren, dass sowohl die BM- als auch die PB-L265P-qMYD88-Analyse eine genauere Bewertung der behandlungsbedingten Veränderungen der Krankheitslast ermöglichen als der derzeitige Standard der alleinigen IgM-Antwortbewertung.
Szymon Szymur, Soungchul Cha, Lin Wang, et al.
212 Early Intervention and Favorable Biologic Effects of Personalized Neoantigen Vaccines on the Tumor Immune Microenvironment in Smoldering Waldenstrom Macroglobulinemia
Kombination von Impfstoffen mit Checkpoint-Blockade der myeloischen Zellen könnte sinnvoll sein
Das lymphoplasmazelluläre Lymphom (LPL) ist ein unheilbares niedriggradiges B-Zell-Lymphom, das durch das Vorhandensein klonaler Tumorzellen gekennzeichnet ist, die das Knochenmark infiltrieren. Trotz des kumulativen Progressionsrisikos gibt es laut den Studienautoren keine zugelassene Therapie für Patienten in der asymptomatischen Phase. Die Autoren haben eine erste klinische Studie am Menschen mit einem neuartigen individualisierten therapeutischen DNA-Idiotyp-Neoantigen-Impfstoff als Frühintervention bei neun Patienten mit unbehandelter asymptomatischer LPL durchgeführt.
Fazit
Zusammengenommen deuten die Studienergebnisse laut den Studienautoren darauf hin, dass dieser Prototyp eines Neoantigen-Impfstoffs das Immunmilieu des Tumors günstig beeinflusst, was zu einer Reduktion der klonalen reifen B-Zellen des Tumors, nicht aber der Plasmazell-Subpopulationen führt. Zukünftige funktionelle Studien der beteiligten Signalwege sind notwendig, um die aufgeklärten Resistenzmechanismen zu bestätigen und kombinierte Strategien zu ihrer Umgehung zu entwickeln. Solche Strategien könnten die Zugabe von IFN-gamma oder epigenetischen Medikamenten beinhalten, die darauf abzielen, die Expression von HLA-Molekülen auf Plasmazell-ähnlichen LPL-Subpopulationen zu erhöhen, sowie die Kombination von Neoantigen-Impfstoffen mit Substanzen, die spezifisch auf Plasmazellen oder Signalwege abzielen, die bekanntermaßen deren Wachstum fördern, wie z.B. IGF-1-Rezeptor-Inhibitoren. Schließlich legen die Daten der Autoren Daten nahe, dass eine Kombination dieser Impfstoffe mit einer Checkpoint-Blockade der myeloischen Zellen sinnvoll sein könnte.
Shayna R Sarosiek, Andrew R. Branagan, Christopher Doughty, et al.
213 Prospective Study of Acalabrutinib with Rituximab in Patients with Symptomatic Anti-MAG Mediated IgM Peripheral Neuropathy
Acalabrutinib plus Rituximab in dieser ersten prospektiven Studie zur BTK-Hemmung mit einer CD20-gerichteten Therapie bei Patienten mit IgM-vermitteltem Anti-MAG-PN wirksam
Periphere Neuropathie (PN) tritt bei 20-25% der Patienten mit IgM-Paraprotein auf, und bis zu 50% dieser Patienten haben laut den Studienautoren einen Anti-Myelin-assoziierten Glykoprotein (MAG)-Antikörper, der häufig mit sensorischer Ataxie und Schwäche der distalen Gliedmaßen einhergeht und die Funktion und Lebensqualität beeinträchtigt. Rituximab ist wirksam, hat aber als Monotherapie nur eine begrenzte Wirksamkeit und wird häufig von einem IgM-Flare begleitet, der die PN verstärken kann. BTK-Inhibitoren können den Rituximab-assoziierten IgM-Flare blockieren und haben gezeigt, dass sie das Serum-IgM bei Waldenström-Makroglobulinämie (WM) signifikant reduzieren. Daher haben dienAutoren diese Studie initiiert, um eine neuartige Behandlung mit Anti-MAG-PN zu untersuchen.
Studiendesign
- Es wurde eine prospektive, einarmige Phase-II-Studie mit Acalabrutinib und Rituximab initiiert (NCT05065554). Eingeschlossen werden Patienten mit Anti-MAG-Antikörper, monoklonaler IgM-Gammopathie oder WM und vorwiegend sensorisch demyelinisierender PN mit einem modifizierten Rankin-Score von ≥1 mit progredienten Symptomen oder einem Score von ≥2.
- Die Behandlung besteht aus der kontinuierlichen oralen Gabe von Acalabrutinib (100 mg zweimal täglich) mit Rituximab wöchentlich in den Zyklen 1 und 4. Jeder Zyklus dauert 28 Tage.
Baseline
- Acht Patienten, davon 4 Frauen, haben sich bis zum 1. Juli 2023 eingeschrieben. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Range 65-76), der mediane ECOG-Score 1 und der mediane I-RODS-Score 41 zu Studienbeginn (Range 23-48; 48 = keine Behinderung).
- Alle Patienten hatten ein kappa-IgM-Paraprotein mit einem medianen Ausgangswert des Serum-IgM von 975 mg/dL (Bereich 226-2137), einer freien kappa-Leichtkette von 28 mg/dL (Bereich 16-47) und einem M-Spike von 0,6 g/dL (Bereich 0,17-1,1).
- Die Anti-MAG-Antikörpertiter lagen zwischen 1:70.000 und 1:819.200 IU/L.
- Die Knochenmarksbiopsie zeigte bei 4 Patienten keine Erkrankung, bei einem Patienten eine klonale Plasmazellpopulation und bei 3 Patienten ein lymphoplasmatisches Infiltrat.
- Die CT-Basisuntersuchungen zeigten keine Adenopathie oder Splenomegalie.
- Sechs Patienten (75%) hatten eine MYD88-Mutation und keiner eine CXCR4-Mutation.
- Fünf Patienten hatten zuvor eine Rituximab-Therapie und zwei eine IVIG-Therapie erhalten.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Behandlungsdauer von 175 Tagen (Spanne 28-510) betrug die Gesamtansprechrate nach IWWM-11-Kriterien bei 7 auswertbaren Patienten 86%.
- Zu den kategorischen Ansprechern zählten 2 sehr gute Teilansprechen (≥90% IgM-Reduktion oder IgM-Normalisierung mit persistierendem monoklonalem IgM-Protein), 1 Teilansprechen (≥50%, aber <90% IgM-Reduktion), 3 moderate Ansprechen (≥25%, aber <50% IgM-Reduktion) und 1 stabiler Zustand.
- Vier von 7 Patienten (57%) zeigten eine Verbesserung des I-RODS-Scores.
- Die mediane Verbesserung betrug 0,5 Punkte (Bereich -4 bis 11).
Verträglichkeit
- Ein Patient wurde nach 28 Tagen aufgrund eines ALT-Anstiegs vom Grad 3 aus der Studie ausgeschlossen.
- Zwei weitere reversible unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 traten auf, darunter eine Infusionsreaktion auf Rituximab und eine nicht behandlungsbedingte Synkope.
Fazit
Die Kombination von Acalabrutinib und Rituximab erwies sich laut den Studienautoren in dieser ersten prospektiven Studie zur BTK-Hemmung mit einer CD20-gerichteten Therapie bei Patienten mit IgM-vermitteltem Anti-MAG-PN als wirksam. Bei 86% der Patienten kam es zu einem hämatologischen Ansprechen und bei 57% zu einer Verbesserung des I-RODS-Scores. Die Behandlung wurde gut vertragen. Weitere Daten aus detaillierteren neurologischen Untersuchungen werden in Kürze vorliegen. Die Studie wird weiter Patienten aufnehmen. Unsere Ergebnisse bilden die Grundlage für die Entwicklung neuer, wirksamerer Behandlungsmöglichkeiten für Anti-MAG-PN.
Sæmundur Rögnvaldsson, Sigrun Thorsteinsdottir, Jon Oskarsson, et al.
214 The Early Benefits and Psychological Effects of Screening for Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: Results of the Istopmm Study
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Ergebnisse sind ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Etablierung des MGUS-Screenings
Das Multiple Myelom (MM) entwickelt sich über Jahre aus asymptomatischen Vorstufen, der monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) und dem latenten Multiplen Myelom (SMM). Neuere Erkenntnisse zeigen laut den Studienautoren , dass der Behandlungsbeginn in einem asymptomatischen Stadium die Behandlungsergebnisse beim MM verbessert. Die überwiegende Mehrheit der MM-Patienten wird jedoch erst im Stadium der symptomatischen Malignität diagnostiziert und hat nie die Möglichkeit, eine frühzeitige Behandlung zu erhalten. Unser Ziel war es, ein systematisches Screening auf MGUS zu evaluieren, um die Verfügbarkeit einer frühzeitigen Behandlung deutlich zu erhöhen und die Gesamtergebnisse zu verbessern. Trotz der weiten Verbreitung der Krebsfrüherkennung gibt es nur wenig Literatur über mögliche Schäden der Früherkennung, insbesondere psychologische Schäden. Es besteht daher ein dringender Bedarf an Studien über die psychologischen Auswirkungen der Früherkennung. Die isländische Screens, Treats, or Prevents Multiple Myeloma Study (iStopMM) ist eine bevölkerungsbezogene Screening-Studie und eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) zu Follow-up-Strategien, die den potenziellen Nutzen und Schaden des MGUS-Screenings evaluieren soll.
Fazit
In dieser ersten großen bevölkerungsbasierten Screening-Studie für MGUS und der anschließenden RCT konnten die Autoren zeigen, dass das Screening durchführbar ist und zu einer frühen Diagnose und Behandlung von MM und verwandten Erkrankungen führt. Wichtig für die Autoren ist, dass das MGUS-Screening nicht mit einem nachweisbaren psychologischen Schaden verbunden war. Dies zeigt zum ersten Mal, dass die Bereitstellung detaillierter und ausgewogener Informationen zum Zeitpunkt der Diagnose und Pläne für die Nachsorge psychologische Schäden durch die Diagnose dieser Krebsvorstufe verhindern können. Diese Ergebnisse sind laut den Studienautoren ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Etablierung des MGUS-Screenings. Wenn sie sich in der Verhinderung symptomatischer maligner Erkrankungen und in einer Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit niederschlagen, könnte das MGUS-Screening einen Paradigmenwechsel auf dem Gebiet der Plasmazellerkrankungen einleiten, hin zu einer Zukunft der Früherkennung, Frühbehandlung, Prävention und vielleicht sogar Heilung.
Mackenzie Maberry, Caleb Smith, and Ronald S. Go
215 Clinical Utility of Monoclonal Gammopathy Screening in the Evaluation of Anemia
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Routinemäßiges MG-Screening hat einen geringen klinischen Nutzen bei der Abklärung von Anämien
Das Screening auf monoklonale Gammopathien (MG) wird laut den Studienautoren häufig im Rahmen der Anämiediagnostik durchgeführt. Obwohl einige MG mit Anämie assoziiert sein können, sind diese Erkrankungen selten. Monoklonale Gammopathien unbestimmter Signifikanz (MGUS; Prävalenz von 8 % bei über 50-Jährigen) sind häufig, verursachen aber selten eine isolierte Anämie. Daher können auffällige Ergebnisse des MG-Screenings in keinem Zusammenhang mit den Symptomen des Patienten stehen und sowohl finanziellen als auch psychologischen Schaden verursachen. Es gibt nur wenige Daten, die Ärzten eine Orientierung über den Nutzen von MG-Screenings bei Anämie geben können.
Ziel der vorliegenden Studie ist es, sowohl den klinischen Nutzen des MG-Screenings bei der Abklärung einer Anämie als auch die häufigsten Ursachen einer Anämie bei Patienten, bei denen ein MG-Screening durchgeführt wurde, zu beschreiben.
Fazit
Das routinemäßige MG-Screening hat laut den Studienautoren einen geringen klinischen Nutzen bei der Abklärung von Anämien. Bei weniger als 1 von 100 Patienten wurde eine Anämie diagnostiziert, die auf eine MG zurückzuführen war. Außerdem erhielten nur 0,4 von 100 Patienten eine gezielte MG-Therapie. Bei den meisten Patienten, die mittels SPEP auf undifferenzierte Anämie untersucht wurden, wurde eine Anämie festgestellt, die auf häufige Ursachen wie Eisen-/Nahrungsmangel, entzündliche Prozesse und CKD zurückzuführen war. Die meisten Patienten mit undifferenzierter Anämie würden von einem Anämie-Screening profitieren, das sich von vornherein auf die häufigsten Ursachen konzentriert. In Anbetracht der Kosten für das Gesundheitswesen und der möglichen psychologischen Beeinträchtigung der Patienten durch eine zufällige Diagnose von MG sind weitere Studien gerechtfertigt, um die Kliniker zu beraten und die Anordnung von MG-Tests auf die Personen zu beschränken, die am ehesten davon profitieren.
Sæmundur Rögnvaldsson, Alessandro Gasparini, Sigrun Thorsteinsdottir, et al.
216 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance and the Risk of Thrombotic Events: Results from Istopmm, a Population-Based Screening Study in Iceland
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
MGUS, insbesondere nicht-IgM MGUS, mit venösen thrombotischen Ereignissen assoziiert
Das Multiple Myelom (MM), die Waldenström-Makroglobulinämie (WM) und verwandte Erkrankungen wurden laut den Studienautoren mit einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht. Darüber hinaus wurden Medikamente zur Behandlung dieser Erkrankungen, insbesondere immunmodulatorische Wirkstoffe, mit einem erhöhten Thromboserisiko in Verbindung gebracht. Die monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS), die asymptomatische Vorstufe von MM, WM und verwandten Erkrankungen, wurde ebenfalls mit arteriellen und venösen Thrombosen in Verbindung gebracht. Frühere Studien basierten jedoch auf Kohorten, bei denen MGUS im Rahmen der Untersuchung anderer, nicht mit der Erkrankung in Zusammenhang stehender Erkrankungen diagnostiziert wurde. Die Autoren haben gezeigt, dass diese Kohorten eine verzerrte Auswahl von Personen mit chronischen Erkrankungen, einschließlich Autoimmunerkrankungen, Herzinsuffizienz, endokrinen Störungen und anderen, enthalten. Dieser Selektionsfehler könnte zu falschen Assoziationen oder einer Überschätzung des Zusammenhangs zwischen MGUS und thrombotischen Ereignissen geführt haben. Ziel der vorliegenden Studie war die Evaluierung des Zusammenhangs zwischen MGUS und Thrombose in einer untersuchten Kohorte von Personen mit MGUS.
Fazit
In dieser großen populationsbasierten Studie mit mehr als 75.000 Personen, bei denen ein MGUS-Screening durchgeführt wurde, fanden die Autoren, dass MGUS, insbesondere nicht-IgM MGUS, mit venösen thrombotischen Ereignissen assoziiert sind. Interessanterweise war die Größe des M-Protein-Spikes nicht mit einem erhöhten Risiko für thromboembolische Ereignisse assoziiert. Weitere Studien sind laut den Studienautoren erforderlich, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu ermitteln, mit dem Ziel, Untergruppen der MGUS-Population zu identifizieren, die möglicherweise Interventionen zur Verhinderung thrombotischer Ereignisse benötigen, die das Überleben und die Lebensqualität von Menschen mit MGUS verbessern könnten.