MGUS, Amyloidosis and Other Non-Myeloma Plasma Cell Dyscrasias: Clinical and Epidemiological: From Light Chain to Fibril–Novel Diagnostics to Treatments for Amyloidosis
- 535 Revised Definition of Free Light Chains in Serum and Light Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: Results of the Istopmm Study
- 536 Blood-Based Diagnostic Assay for λ Light Chain Amyloidosis through Quantification of an Amyloidogenicity-Indicating Neo-Epitope
- 537 Limited Utility of Mayo 2012 Cardiac Staging System for Risk Stratification of Patients with Advanced Cardiac AL Amyloidosis – Analysis of a Uniformly Treated Cohort of 1275 Patients
- 538 Feasibility of a Novel Academic Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) (HBI0101) for the Treatment of Relapsed and Refractory AL Amyloidosis
- 539 Efficacy and Safety of Daratumumab Monotherapy in Newly Diagnosed Patients with Stage 3B Light-Chain Amyloidosis: A Phase 2 Study By the European Myeloma Network
- 540 Safety and Tolerability of Cael-101, an Anti-Amyloid Monoclonal Antibody, Combined with Anti-Plasma Cell Dyscrasia Therapy in Patients with Light-Chain Amyloidosis: 24-Month Results of a Phase 2 Study
Thorir Einarsson Long, Sæmundur Rögnvaldsson, Sigrun Thorsteinsdottir, et al.
535 Revised Definition of Free Light Chains in Serum and Light Chain Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance: Results of the Istopmm Study
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Einführung neuer Referenzintervalle wird Rate falsch-positiver LC-MGUS-Diagnosen bei Personen mit erhaltener Nierenfunktion um mehr als 80% reduzieren
Die Messung der freien Leichtketten im Serum (FLC), bestehend aus freiem Serum-Kappa, freiem Serum-Lambda und dem berechneten FLC-Verhältnis (Kappa/Lambda), spielt laut den Studienautoren eine zentrale Rolle bei der Diagnose, Risikostratifizierung und Behandlung von Plasmazellerkrankungen. Die monoklonale Leichtkettengammopathie unbestimmter Signifikanz (LC-MGUS) ist definiert als ein abnormes FLC-Verhältnis mit erhöhten FLC-Werten ohne Nachweis von schweren M-Kettenproteinen oder Endorganschäden, die auf die Plasmazellerkrankung zurückzuführen sind. Vor einigen Jahren wurden in einer kleinen retrospektiven Kohorte (N = 282) gesunder Personen Referenzintervalle für Serum-FLC (3,3-19,4 mg/L) und -Lambda (5,7-26,3 mg/L) und das FLC-Verhältnis (0,26-1,65) festgelegt. Zu den Einschränkungen dieser Referenzintervalle gehören ungenaue Verteilungen bei Personen mit eingeschränkter Nierenfunktion. Dieses Problem wurde kürzlich in einer großen bevölkerungsbasierten Studie untersucht, die sich auf Personen mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 konzentrierte. Die Ergebnisse dieser Studie führten zu neu definierten Referenzintervallen für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Long et al., Blood Cancer J. 2022).
Anhand einer großen Kohorte (N=41.882) von untersuchten Personen wollten die Autoren die FLC-Referenzintervalle bei Personen mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2) bestimmen.
Fazit
Basierend auf einem prospektiven Screening von mehr als 40.000 Personen und einer Nachbeobachtungszeit von 3,5 Jahren zeigen die Autoren, dass die Standard-Referenzintervalle für Serum-FLC und FLC-Ratio bei Personen mit erhaltener Nierenfunktion ungenau zu sein scheinen. Sie schlagen eine Überarbeitung der Referenzintervalle für Serum-FLC und FLC-Ratio sowie eine neue Definition von LC MGUS vor (vgl. Abbildung im Originalabstract). Die Einführung neuer Referenzintervalle wird die Rate falsch-positiver LC-MGUS-Diagnosen bei Personen mit erhaltener Nierenfunktion um mehr als 80% reduzieren. Dies wiederum wird die unnötige psychologische und finanzielle Belastung durch die klinische Beurteilung und lebenslange Überwachung dieser Personen verringern.
Xin Jiang, Jianying Wang, Yao-Cheng Li, et al.
536 Blood-Based Diagnostic Assay for λ Light Chain Amyloidosis through Quantification of an Amyloidogenicity-Indicating Neo-Epitope
Quantitativer blutbasierter Immunoassay entwickelt
Die Autoren haben einen quantitativen blutbasierten Immunoassay entwickelt, der unabhängig von Proteinsequenzen sensitiv und hochspezifisch für λ aFLC ist. Vorläufige Daten zeigen das Potential des Assays für die AL-Diagnostik. Weitere klinische Anwendungen, die in Zukunft erforscht werden sollen, sind (i) die Überwachung und Früherkennung von AL-Amyloidose bei Plasmazell-Dyskrasien (monoklonale Gammopathie unbekannter Signifikanz, MM und latente MM) und lymphoproliferativen Erkrankungen, einschließlich LPL; und (ii) die klinische Behandlung von Patienten mit AL-Amyloidose durch Bewertung und Überwachung der minimalen Resterkrankung und des Therapieansprechens. Der Nutzen des dLCCD-Assays für die Quantifizierung von λ aFLCs in bi-klonalen AL-Fällen muss weiter untersucht werden.
Jahanzaib Khwaja, Sriram Ravichandran, Joshua Bomsztyk, et al.
537 Limited Utility of Mayo 2012 Cardiac Staging System for Risk Stratification of Patients with Advanced Cardiac AL Amyloidosis – Analysis of a Uniformly Treated Cohort of 1275 Patients
Fortgeschrittene kardiale Beteiligung bleibt laut den Studienautoren ein prognostischer Prädiktor für ein ungünstiges Behandlungsergebnis
Die systemische Leichtketten-Amyloidose (AL) ist laut den Studienautoren eine seltene, unheilbare Erkrankung, die durch extrazelluläre Ablagerungen fehlgefalteter Leichtketten-Proteinfibrillen verursacht wird und zu Organfunktionsstörungen führt. Das Überleben hängt maßgeblich vom Schweregrad der Herzbeteiligung sowie vom hämatologischen Ansprechen auf die Therapie ab. Zwei validierte kardiale Stadieneinteilungen, Mayo 2012 (Stadium I-IV) (Kumar, Dispenzieri et al. 2012) und die europäische Modifikation des Standard-Mayo-Stadiensystems 2004 (Stadium I-IIIb) (Wechalekar, Schonland et al. 2013, Palladini, Sachchithanantham et al.2015) stratifizieren die Patienten nach verschiedenen Schwellenwerten von Biomarkern, die eine Beteiligung der Erkrankung anzeigen (NTproBNP, Troponin T und zusätzlich für Mayo 2012 die Differenz zwischen beteiligter und nicht beteiligter freier leichter Kette [dFLC]). Die Patienten in diesen ursprünglichen Modellen wurden nicht nach einem einheitlichen Induktionsprotokoll behandelt, sondern mit Therapien wie oralem Melphalan-Dexamethason, die heute nur noch selten eingesetzt werden.
Die Autoren berichten über den Vergleich des kardialen Stagings in einer großen Kohorte von Patienten mit AL-Amyloidose, die einheitlich mit Bortezomib-haltigen Erstlinientherapien aus der ALChemy-Studie behandelt wurden.
Fazit
Eine fortgeschrittene kardiale Beteiligung bleibt laut den Studienautoren ein prognostischer Prädiktor für ein ungünstiges Behandlungsergebnis. In einer Kohorte von Patienten, die mit Bortezomib behandelt werden, hat die europäische Modifikation einen stärkeren prädiktiven Wert für ein schlechteres Outcome. Das Mayo-Staging von 2012, das zusätzlich dFLC verwendet, unterscheidet nicht so gut zwischen den am weitesten fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, was darauf hindeutet, dass die Behandlung die Vorhersagekraft der kardialen Staging-Systeme deutlich beeinflusst. Daratumumab-basierte Therapien könnten die negative prognostische Bedeutung eines hohen dFLC-Wertes noch stärker beeinflussen. Bis das kardiale Staging für die moderne Behandlungsära der AL-Amyloidose revalidiert ist, sollten unsere Daten bei der Anwendung kardialer Staging-Systeme in der Klinik und bei der Planung klinischer Studien berücksichtigt werden.
Eyal Lebel, Shlomit Kfir-Erenfeld, Nathalie Asherie, et al.
538 Feasibility of a Novel Academic Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T-Cell (CART) (HBI0101) for the Treatment of Relapsed and Refractory AL Amyloidosis
Anti-BCMA-CART-Therapie ein wirksames klinisches Instrument zur Verbesserung der Organfunktion und des Überlebens selbst bei fortgeschrittener AL
Während sich die chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CART) gegen BCMA beim Multiplen Myelom (MM) als sicher und wirksam erwiesen hat, war ihr Einsatz bei der AL-Amyloidose (AL) laut den Studienautoren bisher aufgrund der Anfälligkeit dieser Patientengruppe und der Seltenheit der Erkrankung begrenzt. Die HBI0101-Therapie ist eine neuartige Anti-BCMA-Therapie auf CART-Basis, die am Hadassah Medical Center und an der Bar-Ilan-Universität für die Behandlung von MM entwickelt wurde. In einer Phase-Ia-b/2-Studie (NCT04720313) zeigte HBI0101 eine überschaubare Sicherheit und therapeutische Wirksamkeit bei über 70 MM-Patienten. Obwohl der Einsatz von BCMA bei AL aufgrund der relativ geringen Expression dieses Antigens auf AL-Plasmazellen (PC) in Frage gestellt wurde, haben die Autoren bereits berichtet, dass diese Expression ausreichend ist, um eine ex vivo PC-Eradikation durch HBI0101 CART zu ermöglichen. Basierend auf dieser Beobachtung haben die Autoren in ihrer Studie 9 AL-Patienten behandelt, die die größte bisher berichtete Kohorte von AL-Patienten darstellen, die mit Anti-BCMA CART behandelt wurden.
Fazit
In der bisher größten Kohorte von AL-Patienten, die mit CART behandelt wurden, konnten die Autoren eine akzeptable Toxizität und eine bemerkenswerte hämatologische Wirksamkeit in dieser gebrechlichen Patientengruppe nachweisen, die bei den meisten Teilnehmern zu einem Organansprechen führte. Die Daten deuten darauf hin, dass die Anti-BCMA-CART-Therapie laut den Studienautoren ein wirksames klinisches Instrument zur Verbesserung der Organfunktion und des Überlebens selbst bei Patienten mit fortgeschrittener AL sein könnte.
Efstathios Kastritis, Monique C Minnema, Meletios A. Dimopoulos, et al.
539 Efficacy and Safety of Daratumumab Monotherapy in Newly Diagnosed Patients with Stage 3B Light-Chain Amyloidosis: A Phase 2 Study By the European Myeloma Network
GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE
Dara-Monotherapie als aktive und relativ untoxische Behandlungsoption sollte für Patienten mit AL-Amyloidose im Stadium 3B in Betracht gezogen werden
Patienten mit Leichtketten-Amyloidose (AL) im Mayo-Stadium 3B haben laut den Studienautoren ein hohes Risiko, vorzeitig zu versterben, hauptsächlich aufgrund einer schweren Herzinsuffizienz.
Die ANDROMEDA-Studie hat gezeigt, dass Daratumumab (Dara) in Kombination mit Bortezomib-Cyclophosphamid-Dexamethason (D-VCd) bei Patienten mit neu diagnostizierter AL-Amyloidose (ND) zu hohen Raten eines kompletten hämatologischen Ansprechens (CR) führte. Die hohe Aktivität von Dara als Monotherapie und sein günstiges Toxizitätsprofil machen Dara zu einer attraktiven Option für Patienten mit AL-Amyloidose im Stadium 3B.Diese prospektive Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Dara als Monotherapie bei Patienten mit AL-Amyloidose im Stadium 3B.
Studiendesign
- In EMN22, einer offenen, multinationalen Phase-2-Studie (NCT04131309), wurden 40 NDAL-Patienten im Stadium 3B eingeschlossen. Die in Frage kommenden erwachsenen Patienten wiesen Serumspiegel von N-terminalem pro-brain natriuretischem Peptid (NT-proBNP) ≥8500 pg/mL und hochsensitivem Troponin T (hsTnT) >54 pg/mL auf.
- Die Dara-Monotherapie wurde zunächst intravenös (16 mg/ml) und ab Februar 2020 subkutan in einer festen Dosis von 1800 mg wöchentlich (QW) während der Zyklen (C)1-2, Q2W für C3-6 und Q4W danach verabreicht.
- Patienten, die bis C4 kein ≥sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) erreichen, können zusätzlich Bortezomib QW und niedrig dosiertes Dexamethason (Vd) erhalten.Die Behandlung wird bis zu 2 Jahre nach Therapiebeginn oder bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Beginn einer erneuten Therapie fortgesetzt.
Baseline
- Die Studie hat die Rekrutierung abgeschlossen und 40 Patienten eingeschlossen (mittleres Alter: 70,5 Jahre [Spanne 45,0-86,0]; männlich: 22 [55,0%]).
- Bis zum Stichtag (31.05.2023) setzten 6 (15,0%) der Patienten die Behandlung fort, 26 (65,0%) hatten die Behandlung abgebrochen und 8 (20,0%) hatten die Behandlung beendet.
- Zum Zeitpunkt des Screenings hatten 25 (62,5%) der Patienten einen ECOG-Status ≥2 und 16 (40,0%) bzw. 24 (60,0%) der Patienten Symptome der New York Heart Association Klasse II bzw. IIIA.
- Der Median (Bereich) von NT-proBNP, hsTnT und der Unterschied zwischen involvierten und nicht involvierten freien Leichtketten betrug 14.353 (8.516-72.522) pg/ml, 136 pg/ml (55-692) bzw. 430 mg/L (40-2820).
- Zu Studienbeginn (C1, Tag 1) war bei 33 (82,5%) der Patienten ≥1 Organ neben dem Herzen betroffen, am häufigsten die Nieren (20/40 Patienten, 50%) und periphere Nerven (12/40 Patienten, 30%).
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,1 Monaten (<0,1-43,6) betrug die mediane Anzahl der Dara-Gaben 18 (1-36) und die Behandlungsdauer 6,6 Monate (<0,1-25,3).
- Die 6-Monats-OS-Rate (primärer Endpunkt) betrug 65,0% (95% CI) (48,2-77,6), die 3-Monats-OS-Rate 72,5% (55,9-83,7) und das mediane OS 10,3 Monate (4,1-32,1) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Nach 6 Monaten hatten 31 (77,50%) Patienten ein hämatologisches Ansprechen (≥ partielles Ansprechen [PR]) erreicht (CR: 5 [12,5%]; VGPR: 15 [37,5%]; PR: 11 [27,5%]) (vgl. Tabelle im Originalabstract).
- Innerhalb von 3 Monaten nach Therapiebeginn hatten 28 (70,0%) Patienten ein Ansprechen erreicht.
- Die mediane Dauer des hämatologischen Ansprechens wurde nicht erreicht.
- Patienten mit ≥PR nach 3 Monaten hatten ein höheres medianes (95% CI) OS nach 3 Monaten im Vergleich zu Patienten mit <PR (29,10 [8,34-NR]; 5,8 [0,38-NR]).
- Ein Organansprechen nach 3 bzw. 6 Monaten erreichten 10 (25,0%) bzw. 13 (32,5%) Patienten; ein kardiales Ansprechen nach 3 bzw. 6 Monaten erreichten 9 (22,5%) bzw. 11 (27,5%) Patienten (Tabelle).
Verträglichkeit
- Bei allen Patienten trat ≥1 unerwünschtes Ereignis auf, entweder schwerwiegend (SAE) oder nicht schwerwiegend (NSAE).
- Achtunddreißig (95,0%) Patienten hatten ≥1 NSAR. NSAR vom Grad (Gr) 3/4 traten bei 21 (52,5%) Patienten auf, am häufigsten Dyspnoe und periphere Ödeme (jeweils 4 [10,0%] Patienten).
- Von allen Patienten traten 6 (15,0%) behandlungsbedingte Gr3/4-NSA auf, darunter eine Gr3-Neutropenie und eine Lymphopenie (jeweils 1 [2,5%]) im Zusammenhang mit Dara und ein Gr3-Troponinanstieg (1 [2,5%]) im Zusammenhang mit Bortezomib.
- Einunddreißig (77,5%) Patienten hatten ≥1 SAE, darunter 17 (42,5%) Patienten mit kardialen Störungen.
- Siebzehn (42,5%) Patienten hatten tödliche SAEs, die meisten davon mit kardialer Beteiligung (9 [22,5%]);
- 14 (35,0%) waren noch in Behandlung und 3 (7,5%) hatten die Behandlung abgebrochen. Bei 6 (15,0 %) Patienten traten therapiebedingte und bei 4 (10,0 %) Patienten therapiebedingte SUEs auf.
Fazit
Bei Hochrisikopatienten (Stadium 3B) mit AL-Amyloidose führte die Dara-Monotherapie zu einem frühen und tiefgreifenden hämatologischen Ansprechen über 6 Monate, wobei 77,5% der Patienten eine ≥PR und 50% VGPR/CR erreichten und bei 27,5% der Patienten ein kardiales Ansprechen beobachtet wurde. Es wurden keine neuen (kardialen) Sicherheitsprobleme beobachtet und das primäre Studienziel wurde erreicht. Basierend auf diesen Ergebnissen sollte laut den Studienautoren die Dara-Monotherapie als aktive und relativ untoxische Behandlungsoption für Patienten mit AL-Amyloidose im Stadium 3B in Betracht gezogen werden.
Jason Valent, Michaela Liedtke, Jeffrey A. Zonder, et al.
540 Safety and Tolerability of Cael-101, an Anti-Amyloid Monoclonal Antibody, Combined with Anti-Plasma Cell Dyscrasia Therapy in Patients with Light-Chain Amyloidosis: 24-Month Results of a Phase 2 Study
CAEL-101 wurde im Allgemeinen gut vertragen ohne Anzeichen von Organtoxizität
Die Leichtketten-Amyloidose (AL) ist laut den Studienautoren eine seltene systemische Erkrankung, die durch eine Plasmazell-Dyskrasie (PCD) verursacht wird. Leichte Ketten von Immunglobulinen falten sich falsch und lagern sich als unlösliche Amyloidfibrillen in den Organen ab. Das Ausmaß der durch die Amyloidablagerungen verursachten Kardiomyopathie bestimmt das Überleben der Patienten.
Gegenwärtige Therapien zielen auf die PCD ab, um die Amyloidbildung zu stoppen, behandeln aber nicht die bereits vorhandenen Amyloidablagerungen in den Organen. CAEL-101 ist eine neuartige Therapie, die sich in der Erprobung befindet und möglicherweise die erste Therapie ihrer Klasse zur Entfernung von Amyloid-Fibrillen aus Organen ist.
Vorliegend die Präsentation von Daten zu Sicherheit, Verträglichkeit und Biomarkern nach 110-wöchiger Behandlung mit CAEL-101 in Kombination mit Cyclophosphamid-Bortezomib-Dexamethason (CyBorD) ± Daratumumab. Erwachsene Patienten mit AL-Amyloidose (European Modification of Mayo Stage I-IIIa) und messbarer hämatologischer Erkrankung kamen für diese laufende, offene Phase-2-Studie (NCT04304144) in Frage.
Fazit
Die Patienten in dieser Analyse wurden ≥24 Monate behandelt und CAEL-101 wurde laut den Studienautoren im Allgemeinen gut vertragen ohne Anzeichen von Organtoxizität. Die Langzeit-Sicherheitsanalyse von CAEL-101 wird in dieser Studie fortgesetzt. Die meisten TEAEs (85%) waren mild bis moderat. Derzeit laufen zwei Phase-3-Studien (NCT04504825 und NCT04512235) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von CAEL-101 bei kardialer AL-Amyloidose in den europäischen Modifikationsstufen IIIa und IIIb nach Mayo.