Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological: Treatments and Outcome Predictions in High Risk MDS

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  • 319 Efficacy and Safety of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Patients with Treatment-Naive, Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes
  • 320 Preliminary Results of a Phase 2 Study of IMM01 Combined with Azacitidine (AZA) As the First-Line Treatment in Adult Patients with Higher Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS)
  • 321 Venetoclax (VEN) Improves Response Rates but Not Survival in Patients with Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) Treated with Hypomethylating Agents (HMA): A Multicenter, Propensity Score Analysis
  • 322 A Phase II Study of Vibecotamab, a CD3-CD123 Bispecific T-Cell Engaging Antibody, for MDS or CMML after Hypomethylating Failure and in MRD-Positive AML
  • 323 Prognostic Value of Measurable Residual Disease in High-Risk Myelodysplastic Syndromes with Intensive Chemotherapy Treatment: Analysis of HOVON-SAKK Studies
  • 324 Validation of the Composite Complete Response (cCR) Definitions in the International Working Group (IWG) 2023 Criteria in Patients (Pts) with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes/Neoplasms (HR-MDS) Treated with Hypomethylating Agents (HMA) – a Large, Multicenter, Retrospective Analysis from the Validate Database
Jacqueline S. Garcia, Uwe Platzbecker, Olatoyosi Odenike, et al. 

319 Efficacy and Safety of Venetoclax in Combination with Azacitidine for the Treatment of Patients with Treatment-Naive, Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes

Positives Ansprechen bei mehr als 80% der Patienten mit therapienaiver HR-MDS

Azacitidin (Aza) verlängert nachweislich die Überlebenszeit von Hochrisikopatienten mit refraktärem myelodysplastischem Syndrom (HR MDS) im Vergleich zu konventionellen Therapieschemata mit geringerer Intensität. Klinische Daten zur Synergie von Aza mit Venetoclax (Ven) - einem selektiven, potenten BCL-2-Inhibitor - bei der Behandlung von myeloischen Malignomen und der ungedeckte Bedarf bei HR-MDS rechtfertigen die Untersuchung von Ven in Kombination mit Aza bei therapienaiven HR-MDS. Die Autoren berichten über Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten bei Patienten mit therapienaiven HR-MDS, die mit Ven+Aza in der empfohlenen Phase-2-Dosierung (RP2D) im Rahmen der Sicherheitserweiterung der Phase-1b-Studie (NCT02942290) behandelt wurden.

Studiendesign

  • Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit de novo behandlungsnaivem HR MDS, definiert durch einen Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) Score von >3 mit einem ECOG Performance Status von ≤2 und Knochenmarkblasten <20% zu Studienbeginn.
  • Die Patienten erhielten täglich 400 mg Ven oral an den Tagen 1-14 und 75 mg/m2 Aza intravenös oder subkutan an den Tagen 1-7 oder an den Tagen 1-5, 8 und 9 jedes 28-tägigen Zyklus (RP2D).

Baseline

  • Es hatten 107 Patienten Ven+Aza am RP2D erhalten.
  • Die wichtigsten Ausgangscharakteristika aller behandelten Patienten sind in Tabelle 1A im Originalabstract dargestellt.
  • Das mediane Alter betrug 68 Jahre (Bereich 26-87), 64% der Patienten hatten ein mittleres oder schlechtes zytogenetisches Risiko und >89% hatten ≥5% Blasten im Knochenmark.
  • Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen vor Transplantation betrug 3,0 (Bereich 1,0-11,0).

Behandlungsergebnisse

  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 31,9 Monaten (95 % KI, 30,4-42,5) betrug die CR-Rate 29,9 % (95 % KI, 21,4-39,5) mit einer medianen CR-Dauer von 16,6 Monaten (95 % KI, 10,0-nicht erreicht [NR], Tabelle 1B).
  • Das mediane OS betrug 26 Monate (95% KI, 18,1-51,5), mit einem geschätzten 12-Monats-OS von 71,2% (95% KI, 61,4-78,9) und einem 24-Monats-OS von 51,3% (95% KI, 41,2-60,5).
  • Das mediane OS für CR war NR. Die mediane TTNT einschließlich Transplantation betrug 6,8 Monate (95% KI, 5,6-8,3).
  • Zweiundsechzig (57,9%) Patienten erhielten eine Folgetherapie, einschließlich Transplantation bei 42 (39,3%) Patienten;
  • die mediane Zeit bis zur Transplantation betrug 4,8 Monate (KI 1,4-16,8).
  • Von den Patienten, die nach der Studie transplantiert wurden, waren 17 zu Studienbeginn nicht für eine Transplantation geeignet.
  • Die TI-Rate zu Studienbeginn betrug 61,7% für Erythrozyten und 72,0% für Thrombozyten.
  • Die mediane maximale Dauer der erreichten TI betrug 5,4 Monate (Spanne 1,8-50,8) für Erythrozyten und 5,4 Monate (Spanne 1,9-56,0) für Thrombozyten.
  • Eine hämatologische Gesamtverbesserung (HI) wurde bei 51 (49,0%) von 104 auswertbaren Patienten erreicht, und die spezifischen Reaktionen umfassten Erythrozyten- (40/93; 43,0%), Thrombozyten- (32/74; 43,2%) und Neutrophilen-Indizes (10/57; 17,5%).

Verträglichkeit

  • Bei allen Patienten traten ≥1 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) auf, wobei 94,4% der Patienten TEAE vom Grad ≥3 berichteten.
  • Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE) traten bei 68,2% der Patienten auf. Die häufigsten TEAEs aller Grade waren Obstipation (53,3%), Übelkeit (49,5%), Neutropenie (48,6%), Thrombozytopenie (44,9%), febrile Neutropenie (42,1%), Diarrhoe (41,1%), Anämie (39,3%), Erbrechen (36,4%) und Hypokaliämie (26,2%).
  • TEAEs ≥3 Grad, die bei ≥20% der Patienten berichtet wurden, waren Neutropenie (48,6%), Thrombozytopenie (43,0%), febrile Neutropenie (42,1%) und Anämie (34,6%).
  • Infektionen wurden bei 57% der Patienten berichtet, darunter SAEs bei 40,2% der Patienten.
  • Von den 59 berichteten Todesfällen (55,1%) waren 23 (21,5%) auf das Fortschreiten der Erkrankung und 7 (6,5%) auf unerwünschte Ereignisse zurückzuführen. Innerhalb von 60 Tagen nach Studienbeginn wurden 7 Todesfälle (6,5%) berichtet.

Fazit

Die Kombination von Ven 400 mg für 14 Tage plus Aza wurde laut den Studienautoren gut vertragen und führte bei mehr als 80% der Patienten mit therapienaiver HR-MDS zu einem positiven Ansprechen (CR+PR+mCR) und bei fast 50% zu einer HI. Eine separate Phase-3-Studie mit dieser Kombination wird derzeit durchgeführt, um den Überlebensvorteil zu bestätigen.

Wei Yang, Sujun Gao, Xiaojing Yan, et al.

320 Preliminary Results of a Phase 2 Study of IMM01 Combined with Azacitidine (AZA) As the First-Line Treatment in Adult Patients with Higher Risk Myelodysplastic Syndromes (MDS)

Interessante Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit behandlungsnaiven MDS mit hohem Risiko

Patienten, bei denen ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) mit hohem Risiko diagnostiziert wurde, haben laut den Studienautoren eine schlechte Prognose. IMM01 ist ein rekombinantes IgG1-Fusionsprotein, das das "Don't eat me"-Signal blockiert und das "Eat me"-Signal aktiviert, um eine starke antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (ADCP) zu induzieren. Darüber hinaus können IMM01 aktivierte Makrophagen Tumorantigene prozessieren und T-Zellen präsentieren und eine langanhaltende tumorspezifische T-Zell-Immunantwort induzieren.

Studiendesign

  • In einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie (NCT05140811) wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von IMM01 in Kombination mit AZA als Erstlinientherapie bei Patienten mit unbehandeltem MDS mit hohem Risiko untersucht.
  • Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit MDS mit mittlerem bis sehr hohem Risiko (IPSS-R >3,5), die nicht für eine Stammzelltransplantation oder intensive Chemotherapie geeignet waren.
  • Patienten mit behandlungsnaiven MDS erhielten IMM01 intravenös in einer Dosierung von 2,0 mg/kg/Woche und AZA subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m2 an D1-7 in 28-tägigen Zyklen.
  • Unerwünschte Ereignisse (UE) wurden gemäß CTCAE v5.0 berichtet. Die Wirksamkeit wurde nach den Kriterien der IWG 2006 (MDS) beurteilt.

Baseline

  • Es wurden insgesamt 54 Patienten in die Studie eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 64 (30-83) Jahre, 39 (72,2%) waren männlich und 52 (96,3%) hatten einen ECOG-Score von ≥1.
  • 13 Patienten (24,1%) wurden nach der IPSS-R Risikoklassifikation als Patienten mit intermediärem Risiko (IR), 25 (46,3%) als Patienten mit hohem Risiko (HR) und 16 (29,6%) als Patienten mit sehr hohem Risiko (vHR) eingestuft.
  • Zu Beginn der Studie betrugen die mittleren Blutwerte 69 (35-95)g/L für Hämoglobin, 39,5 (2-409)×109/L für Thrombozyten und 0,8 (0,1-8,6)×109/L für Neutrophile.

Behandlungsergebnisse

  • Bis zum Datenschnitt betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 5,6 Monate (95%CI: 3,6-7,9).
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) der 22 auswertbaren Patienten mit einer Erstbehandlung von ≥4 Monaten betrug 81,8% (18/22), davon 36,4% (8/22) komplettes Ansprechen (CR), 22,7% (5/22) Knochenmark-CR (mCR) mit hämatologischer Verbesserung (HI), 9,1% (2/22) HI und 13,6% (3/22) mCR allein.
  • Bei den 17 auswertbaren Patienten mit einer Erstbehandlung von ≥6 Monaten betrug die ORR 88,2% (15/17), davon 41,2% (7/17) CR, 29,4% (5/17) mCR mit HI, 5,9% (1/17) HI und 11,8% (2/17) mCR allein.
  • Die mediane Ansprechdauer (DoR) wurde nicht erreicht.
  • Die Biomarker-Daten zeigten, dass die Mutationslast mehrerer Marker, darunter TP53, DNMT3A, ASXL1 und U2AF1, unter der Studienbehandlung drastisch reduziert wurde.

Verträglichkeit

  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TRAEs) (≥20%) waren Leukopenie (85,2%), Thrombozytopenie (72,2%), Neutropenie (66,7%), Lymphopenie (57,4%), Anämie (44. 4%), Erbrechen (44,4%), Pyrexie (33,3%), Infusionsreaktion (33,3%), Obstipation (29,6%), Übelkeit (25,9%), Hypoalbuminämie (22,2%) und Infektionen (20,4%).
  • Die häufigsten ≥G3 TRAEs (≥10%) waren Leukopenie (81,5%), Thrombozytopenie (68,5%), Neutropenie (66,7%), Lymphopenie (57,4%), Anämie (44,4%) und Infektionen (16,7%).
  • Diese Nebenwirkungen entsprachen dem Profil der AZA-Monotherapie bei behandlungsnaiven MDS, wie es häufig in China berichtet wird.
  • Hämolysen des Grades ≥3 traten nicht auf, außer bei Verwendung einer niedrigen Priming-Dosis.

Fazit

Vorläufige Daten von IMM01 (ohne niedrig dosiertes Priming) in Kombination mit AZA waren gut verträglich und zeigten laut den Studienautoren interessante Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit behandlungsnaiven MDS mit hohem Risiko.

Douglas Tremblay, Clifford M Csizmar, Courtney D. DiNardo, et al.

 

321 Venetoclax (VEN) Improves Response Rates but Not Survival in Patients with Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) Treated with Hypomethylating Agents (HMA): A Multicenter, Propensity Score Analysis

Kombination verbessert nach dieser multizentrischen PSM-Analyse das Überleben nicht

HMA ist laut den Studienautoren die einzige zugelassene Therapie der CMML. Um die Ansprechraten und das Überleben zu verbessern, wurde die Zugabe von VEN sowohl bei CMML als auch nach Blastentransformation (CMML-BT) eingesetzt, wobei die Ergebnisse kleinerer Studien an einzelnen Zentren widersprüchlich waren. Um die Rolle von HMA+VEN bei CMML und CMML-BT zu klären, haben die Autoren eine große multizentrische Analyse durchgeführt.

Studiendesign

  • Eingeschlossen wurden Patienten mit HMA-naiver CMML und CMML-BT, die in 4 akademischen Zentren mit einer Kombination aus HMA und VEN behandelt wurden.
  • Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) nach den MDS/MPN-IWG-Kriterien von 2015 für CMML und den ELN-Kriterien von 2022 für CMML-BT.
  • Um den Nutzen einer zusätzlichen Behandlung mit VEN zu HMA besser einschätzen zu können, führten die Autoren auch eine 1:1 Propensity Score Matching (PSM)-Analyse von Patienten durch, die mit HMA allein als Vortherapie für CMML oder CMML-BT behandelt wurden. Das Matching basierte auf Alter, Geschlecht, ECOG-Performance-Status, CPSS-Mol, Blutbild, peripheren und Knochenmark-Blasten.

Baseline

  • Es wurden 89 Patienten mit HMA+VEN in der Primärtherapie behandelt, 51 mit CMML und 38 mit CMML-BT (5 Patienten hatten zuvor HMA allein für CMML erhalten).
  • Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 70% der Patienten waren männlich und 83% hatten einen ECOG-Score von 0-1.
  • Von den CMML-Patienten hatten 55% den Subtyp MP-CMML, 65% CMML-2 und 12%, 30% bzw. 58% CPSS-mol intermediate-1, intermediate-2 bzw. high-risk.
  • In der gesamten Kohorte waren ASXL1 (63%), TET2 (47%), SRSF2 (39%) und RUNX1 (27%) die am häufigsten mutierten Gene, und 55% der Patienten hatten eine RAS-Mutation (KRAS [20%], NRAS [18%], CBL [13%], NF1 [11%], PTPN11 [9%]).

Behandlungsergebnisse

  • Von den HMA-Kombinationspartnern wurden 46 (52%) mit Azacitidin, 35 (39%) mit Decitabin und 8 (9%) mit beidem während ihres VEN-Kurses behandelt.
  • Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,8 Monaten (mos) starben 52 Patienten (58%): 23 (45%) mit CMML und 29 (76%) mit CMML-BT.
  • Bei den CMML-Patienten lag die ORR bei 90%, darunter eine komplette Remission (CR) bei 22%, eine komplette zytogene Remission (CCR) bei 4%, ein optimales Knochenmarkansprechen (CMR) bei 50% und ein partielles Knochenmarkansprechen (PMR) bei 6%.
  • Das OS der CMML-Patienten betrug 25,1 Monate (95% CI 15,7 - NR).

Eine PSM-Population von HMA-Patienten wurde mit HMA+VEN-behandelten Patienten mit ähnlichen Ausgangscharakteristika verglichen.

  • Die ORR war mit HMA+VEN signifikant höher (95%) als bei den mit HMA allein behandelten Patienten (46%), p < 0,001.
  • Es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied im OS zwischen HMA+VEN und HMA allein (19,1 mos vs. 19,1 mos, p = 0,85, Abbildung 1).
  • Bei CMML-BT-Patienten betrug die ORR von HMA+VEN 81%, einschließlich CR in 17%, CR mit partieller hämatologischer Erholung (CRh) in 3%, CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung (CRi) in 28%, morphologisch leukämiefreier Zustand (MLFS) in 22% und partielles Ansprechen (PR) in 11%.
  • Das OS der CMML-BT-Patienten betrug 8 Monate (95% CI 4,6 - 26,2).
  • Eine PSM-Population von CMML-BT-Patienten, die mit HMA allein behandelt wurden, zeigte eine signifikant höhere ORR mit HMA+VEN (82% vs. 40%, p = 0,039). Es gab jedoch keinen Unterschied im OS (7,49 vs. 9,26 Monate, p = 0,83, Abbildung 2).
  • Bei den mit HMA-VEN behandelten Patienten war das Erreichen einer CR mit einem verbesserten OS bei CMML (HR 0,31, 95% CI 0,13 - 0,75) und CMML-BT (HR 0,37, 95% CI 0,19 - 0,74) assoziiert.
  • Es wurden keine Prädiktoren für das Ansprechen identifiziert, auch nicht das Vorhandensein einer RAS-Mutation.
  • Bezüglich der Sicherheit traten während der Behandlung mit HMA+VEN bei 7 Patienten (7,9%) eine neutropenische Infektion Grad 3/4 (G3/4) und bei 2 Patienten (2,2%) ein hämorrhagisches Ereignis Grad G3/4 auf.
  • Insgesamt 29 Patienten erhielten anschließend eine allogene Transplantation (alloSCT): 22 (43%) mit CMML und 7 (18%) mit CMML-BT.
  • CMML-Patienten, die sich einer allogenen Transplantation nach HMA+VEN unterzogen, waren im Vergleich zu den nicht transplantierten Patienten jünger (64 vs. 74 Jahre, p < 0,0001), wiesen aber ansonsten ähnliche Ausgangscharakteristika auf, einschließlich Stadium, CPSS-mol-Kategorie und Prävalenz von RAS-Mutationen.
  • Außerdem waren die CMML-BT-Patienten, die eine alloSCT erhielten, jünger (66 vs. 74 Jahre, p < 0,002) und hatten einen besseren ECOG-Performance-Status (p = 0,047).
  • Von den Patienten, die alloSCT erhielten, starben 10 Patienten (34%), 5 mit CMML und 5 mit CMML-BT. Das mediane OS nach alloSCT betrug 26,7 Monate.

Fazit

Obwohl der Einsatz von VEN in Kombination mit HMA in der Primärtherapie der CMML und der sekundären CMML-AML im Vergleich zu HMA allein zu höheren Ansprechraten führt, verbessert diese Kombination nach dieser multizentrischen PSM-Analyse laut den Studienautoren das Überleben nicht. Die derzeitige Stichprobengröße der CMML-BT könnte die Erkennung von Unterschieden im OS zwischen den Behandlungsgruppen einschränken. Die Rolle von VEN bei der Blastenreduktion und als Überbrückung bis zur AlloSCT, insbesondere nach Versagen von HMA, muss in größeren Studien sowohl in der CMML- als auch in der CMML-BT-Population weiter untersucht werden.

Daniel Nguyen, Farhad Ravandi, Sa A. Wang, et al.

 

322 A Phase II Study of Vibecotamab, a CD3-CD123 Bispecific T-Cell Engaging Antibody, for MDS or CMML after Hypomethylating Failure and in MRD-Positive AML

Klinische Aktivität von Vibecotamab, rechtfertigt Kombination mit anderen Wirkstoffen bei AML, MDS und CMML

Leukämische Stammzellen weisen laut den Studienautoren im Vergleich zu normalen hämatopoetischen Stammzellen eine hohe Expression von CD123 auf und sind daher ein therapeutisches Ziel bei verschiedenen Leukämien, darunter die akute myeloische Leukämie (AML), das myelodysplastische Syndrom (MDS) und die chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML). Vibecotamab (vormals XmAb14045) ist ein bispezifischer CD3-CD123-Antikörper, der klinische Wirksamkeit bei rezidivierter/refraktärer AML gezeigt hat, insbesondere bei Erkrankungen mit niedriger Blastenzahl. Wir haben daher versucht, Vibecotamab bei anderen Erkrankungen mit niedriger Blastenzahl zu untersuchen, einschließlich MDS oder CMML nach Versagen einer hypomethylierenden Therapie und MRD-positiver AML.

Studiendesign

  • In diese zweiarmige, offene Phase-II-Studie wurden Erwachsene mit MDS (IPSS-R mittleres oder hohes Risiko) oder CMML (CMML-1 oder CMML-2) nach Versagen einer Hypomethylierung oder AML in erster oder zweiter morphologischer Remission mit einer durchflusszytometrisch nachweisbaren MRD von ≥0,1% eingeschlossen.
  • Eine CD123-Expression von ≥20% auf aberranten myeloischen Blasten war Voraussetzung für die Aufnahme in die Gruppe.
  • Vibecotamab wurde intravenös an den Tagen 1 (0,43µg/kg), 3 (0,75µg/kg), 5 (1,1µg/kg) und 8 (1,7µg/kg) des ersten Zyklus verabreicht, gefolgt von wöchentlichen Dosen von 1,7µg/kg.
  • Die Patienten (pts) erhielten bis zu 4 Zyklen Vibecotamab in 28-tägigen Zyklen. Der primäre Endpunkt der MDS/CMML-Kohorte war die Ansprechrate (CR + mCR + PR + HI + klinischer Nutzen) innerhalb von 4 Zyklen. Der primäre Endpunkt der AML-MRD-Kohorte war die MRD-Negativitätsrate innerhalb von 4 Zyklen.

Baseline (Daten sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt)

  • Es wurden 23 Patienten behandelt (11 MDS/CMML, 12 AML MRD).
  • In der MDS/CMML-Kohorte hatten 7 Patienten (63%) zwei oder mehr vorherige Therapielinien erhalten, 8 Patienten (73%) hatten zuvor Venetoclax erhalten und 2 Patienten (18%) hatten zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.
  • Sechs MDS-Patienten (66%) hatten ein hohes oder sehr hohes IPSS-R-Risiko.
  • In der AML-Kohorte hatten 6 Patienten (50%) zwei oder mehr vorangegangene Therapielinien erhalten, 11 Patienten (92%) waren zuvor mit Venetoclax behandelt worden und 5 Patienten (42%) hatten zuvor eine HSZT erhalten.
  • Zehn Patienten (83%) hatten ein ELN 2022-Risiko.
  • Der Ausgangswert der CD123-Expression lag bei 72% (Bereich 43%-99%) in der MDS/CMML-Kohorte und bei 89% (Bereich 55%-99%) in der AML-MRD-Kohorte.
  • Die initiale MRD mittels Durchflusszytometrie betrug in der AML-MRD-Kohorte 1,1 % (Bereich 0,1 %-3,9 %).

Behandlungsergebnisse (die Ansprechraten sind in Tabelle 2 dargestellt)

  • In der MDS/CMML-Kohorte sprachen 7 Patienten (64%) an, wobei 6 Patienten (56%) eine komplette Remission im Knochenmark (mCR) und 1 Patient (9%) eine hämatologische Verbesserung (HI) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) 2006 erreichten.
  • Von den 9 MDS-Patienten erreichten 4 (44%) eine mCR + HI (2 HI-N, 1 HI-P und 1 HI-P + HI-N) und 1 (11%) eine HI (HI-N + HI-P).
  • Gemäß den überarbeiteten MDS-Ansprechkriterien der IWG 2023 erreichten 5 der 9 MDS-Patienten (56%) eine komplette Remission mit begrenzter Erholung der Blutkörperchen (CRL).
  • Zwei von 4 MDS-Patienten (50%) mit TP53-Mutationen erreichten eine CRL. Beide CMML-Patienten erreichten eine mCR, wobei ein Patient auch eine HI-N erreichte.
  • Von den 9 Patienten mit =>5% Blasten im Knochenmark bei Studieneintritt erreichten 6 (67%) eine mCR mit oder ohne HI.
  • Das beste Ansprechen wurde bei allen Patienten nach dem ersten Zyklus erreicht.
  • Die CD123-Expression war nicht mit der Ansprechwahrscheinlichkeit assoziiert.
  • Von den 7 Respondern hatten 5 weiterhin ein Ansprechen (Spanne 0,3-6,9 Monate), einer starb während der CR an nicht-hämatologischen Komplikationen (Herzinsuffizienz) und einer erlitt 5 Monate nach Erreichen der CR ein Rezidiv.
  • Von den 12 Patienten in der AML-MRD-Kohorte erreichten 3 (25%) MRD-Negativität, alle nach einem Zyklus Vibecotamab.
  • Von den 3 Respondern waren alle ELN-positiv und hatten zuvor Venetoclax erhalten, 2 hatten zuvor eine HSCT erhalten und 1 hatte Inv(3).
  • Die mediane MRD- und CD123-Expression betrug bei den Respondern 0,2% (Spanne 0,1%-0,2%) und 98% (Spanne 95%-99%) im Vergleich zu 1,8% (Spanne 0,5%-3,9%) und 87% (Spanne 66%-96%) bei den Non-Respondern. Bei der letzten Nachuntersuchung waren alle 3 Responder noch in MRD-negativer Remission (Spanne 3,2-12,8 Monate).

Verträglichkeit

  • Vibecotamab wurde gut vertragen und kein Patient musste aufgrund unerwünschter Ereignisse die Dosis reduzieren oder aus der Studie ausscheiden.
  • Bei zehn Patienten (44%) traten Infusionsreaktionen vom Grad 2 und bei einem Patienten (4%) Infusionsreaktionen vom Grad 3 auf.
  • Die Myelosuppression war minimal, was mit früheren Studien zu Vibecotamab übereinstimmt.

Fazit

Vibecotamab erwies sich als sicher und aktiv bei myeloischen Erkrankungen mit niedrigem Blastenanteil und hohem Risiko, mit einer Ansprechrate von 64% bei MDS/CMML nach HMA-Versagen und 25% bei MRD-positiver AML. Die klinische Aktivität von Vibecotamab, auch bei Patienten, die zuvor mit Venetoclax und/oder HSCT behandelt wurden, und das Fehlen einer klinisch signifikanten Myelosuppression rechtfertigen laut den Studienautoren die Kombination mit anderen Wirkstoffen bei AML, MDS und CMML.

Lok Lam Ngai, Coen R. Veenstra, Patrycja Gradowska, et al.

323 Prognostic Value of Measurable Residual Disease in High-Risk Myelodysplastic Syndromes with Intensive Chemotherapy Treatment: Analysis of HOVON-SAKK Studies

Nachweis von MRD in den HOVON-SAKK-Studien zeigt Potenzial von MRD als prognostischen Wert bei MDS-Patienten

Die Diagnose von myelodysplastischen Syndromen (MDS) und die genaue Risikoeinschätzung für eine maßgeschneiderte Behandlung sind laut den Studienautoren nach wie vor schwierig. Patienten mit Hochrisiko-MDS (hrMDS), die fit genug sind, können nach einer Remission von einer intensiven Chemotherapie mit anschließender Konsolidierung profitieren. An den HOVON-SAKK (HO)-Studien zur akuten myeloischen Leukämie (AML), in denen neue Medikamentenkombinationen mit einem intensiven Behandlungsschema getestet wurden, nahmen auch hrMDS-Patienten teil (RAEB und RAEB-T). Da diese HO-Studien seit vielen Jahren mit großen Patientenkohorten durchgeführt werden, bieten sie die einzigartige Möglichkeit, das Outcome, die Risikoklassifizierung und die Bedeutung der messbaren Resterkrankung (MRD) bei hrMDS zu untersuchen. Aus HOVON-SAKK liegt eine gepoolte Datenbank von Patienten vor, die mit intensiver Chemotherapie behandelt wurden (Studien mit MDS-Patienten mit IPSS ≥ 1,5 HO42A, HO81, HO92, HO102 und IPSS-R > 4,5 HO103, HO132).

  • Die Datenbank enthielt 3268 Patienten, von denen 11% (364/3268) ein hrMDS nach IPSS und IPPS-R aufwiesen.
  • Das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OS) für hrMDS betrug 32% (Standardfehler; SE 2%) im Vergleich zu 46% (SE 1%) für AML.
  • Insgesamt erreichten 1074 AML-Patienten und 75 hrMDS-Patienten eine komplette Remission (CR/CRi) und erhielten einen zweiten Induktionszyklus (C2).
  • Zur Beurteilung des MRD-Status wurde die MRD nach C2 mittels Multiparameter-Durchflusszytometrie (Cloos et al., 2018, J. Vis.) mit einem Cut-off von ≥0,1% für MRD-Positivität beurteilt.
  • Es zeigte sich ein Trend zu einer höheren MRD-Positivitätsrate bei MDS-Patienten im Vergleich zu AML-Patienten (MDS vs. AML: 32 % (23/73) vs. 22 % (232/1064), p = 0,055).
  • Die Kaplan-Meier-OS-Analyse zeigte einen signifikanten prognostischen Wert der MRD für MDS, jedoch nicht für die kumulative Inzidenz von Rezidiven (CIR) (Log-Rank-Test 0,011, Gray's Test P = 0,124).
  • Da die MDS-Klassifikation geändert wurde, haben die Autoren die MDS auf der Basis der ICC-Klassifikation 2022 in AML, AML/MDS und MDS neu klassifiziert.
  • Sie reklassifizierten 3035 Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose, davon 2605 AML, 258 MDS/AML und 172 MDS.
  • Die 3-Jahres-OS betrug 47% (SE 1%) für AML, 29% (SE 3%) für MDS/AML und 33% (SE 4%) für MDS.
  • Nach C2 hatten 2215 Patienten CR/CRi erreicht.
  • In die MRD-Analyse wurden insgesamt 1074 Patienten eingeschlossen, darunter 984 AML-, 57 AML/MDS- und 33 Hochrisiko-MDS-Patienten mit CR/CRi nach C2, die über eine geeignete Knochenmarkprobe verfügten.
  • Die meisten Patienten wurden mit HO132 behandelt (40-48%).
  • Wie erwartet waren die MDS-Patienten älter (mittleres Alter, Spanne: 60 Jahre, 32-74 Jahre), hatten niedrigere Blastenzahlen im Knochenmark und waren überwiegend negativ.
  • In der MDS-Gruppe wurde tendenziell ein höherer Anteil an MRD-Positivität nach C2 (33%; 11/33) im Vergleich zu AML (22%; 215/984) oder MDS/AML (18%; 10/57) beobachtet.
  • Das 3-Jahres-OS betrug 61% für AML (SE 1,6%), 42% (SE 6,6%) und 49% (8,7%) für AML/MDS oder MDS (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
  • Die Kaplan-Meier-OS-Analyse und die CIR zeigten einen signifikanten prognostischen Wert der MRD für MDS (Log-Rank-Test P<0,001, Gray's Test P=0,015) und AML (P<0,001; P<0,001), aber nicht für MDS/AML-Patienten (P=0,5, P=0,342) (Abbildung 1B).
  • Bemerkenswert für die Autoren ist, dass die 3-Jahres-OS für MRDpos bei MDS 18% (SE 12%) betrug, verglichen mit 40% (SE 16%) für MRDpos bei AML.

Fazit

Zusammenfassend zeigt laut den Studienautoren der Nachweis von MRD in den HOVON-SAKK-Studien das Potenzial von MRD als prognostischen Wert bei MDS-Patienten, die mit intensiven Induktionsschemata und einem klinisch validierten und standardisierten Assay behandelt werden.

Jan Philipp Bewersdorf, Tariq Kewan, Ondrej Blaha, et al.

324 Validation of the Composite Complete Response (cCR) Definitions in the International Working Group (IWG) 2023 Criteria in Patients (Pts) with Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes/Neoplasms (HR-MDS) Treated with Hypomethylating Agents (HMA) – a Large, Multicenter, Retrospective Analysis from the Validate Database

Real-World-Analyse von HR-MDS-Patienten: cCR gemäß IWG 2023 mit einem verbesserten OS assoziiert

Die Wirksamkeit von Therapien für HR-MDS-Patienten wird seit langem anhand der IWG-MDS-Kriterien von 2006 beurteilt, aber es wurden erhebliche Einschränkungen hinsichtlich des klinischen Nutzens und der praktischen Anwendung dieser Kriterien festgestellt. Die überarbeiteten IWG-Response-Kriterien für HR-MDS wurden 2023 vorgeschlagen (Zeidan et al., Blood 2023), um diese Lücken zu schließen.

  • Die IWG 2023 definierte CR neu, indem der Schwellenwert für Hämoglobin (Hb) von 11 auf 10 g/dl und für Blasten im Knochenmark (BM) von ≤5 % auf <5 % gesenkt wurde.
  • Darüber hinaus wurde CR mit einer partiellen hämatologischen Erholung (CRh; <5% BM-Blasten, kein Hb-Schwellenwert, Thrombozyten ≥50 × 109/L; Neutrophile ≥0. 5 × 109/L; periphere Blut [PB]-Blasten 0%), CR mit begrenzter Erholung der Blutzellen (CR-L; <5% BM und 0% PB-Blasten + PB-Parameter für CR erfüllt in 1 [CRuni] oder 2 Linien [CRbi]) und CR-Äquivalent (CRequ; definiert für Patienten mit einer BM-Baseline von <5%) wurden alle als vorläufige Endpunkte vorgeschlagen.

Gemäß der hierarchischen Responsebewertung der IWG 2023 würde ein Patient, der sowohl die Kriterien für CR-L als auch für CRh erfüllt, als CR-L eingestuft werden. Die Autoren haben versucht, die IWG 2023-Definitionen von cCR (CR+CR-L+CRh+CRequ) in einem großen multizentrischen Datensatz von HR-MDS-Patienten, die HMAs erhalten haben, zu validieren.

Fazit

In dieser Real-World-Analyse von HR-MDS-Patienten, die mit einer HMA-basierten Therapie behandelt wurden, war eine cCR gemäß IWG 2023 laut den Studienautoren mit einem verbesserten OS assoziiert. Insbesondere CR und CRL (einschließlich CRbi und CR uni) waren mit einem verbesserten OS assoziiert, was ihre Einbeziehung in die Gesamtansprechrate in klinischen Studien unterstützt. Die Anzahl der Patienten, die CRh und CRequ erreichten, war zu gering, um deren spezifische Assoziation mit dem OS zuverlässig beurteilen zu können. Weitere Patienten werden derzeit in die Datenbank aufgenommen und detaillierte Analysen werden auf der Tagung vorgestellt.

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