Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological: Treatment Options and Decision Making in Low Risk MDS - Saturday, December 9, 2023: 2:00 PM-3:30 PM Pacific Ballroom Salons 18-19 (Marriott Marquis San Diego Marina) - Onlineportal für Onkologie und Hämatologie

Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological: Treatment Options and Decision Making in Low Risk MDS

Link to Abstracts Myelodysplastic Syndromes – Clinical and Epidemiological: Treatment Options and Decision Making in Low Risk MDS

193 Efficacy and Safety of Luspatercept Versus Epoetin Alfa in Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)-Naive Patients (Pts) with Transfusion-Dependent (TD) Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR-MDS): Full Analysis of the COMMANDS Trial
194 Efficacy of Imetelstat in Achieving Red Blood Cell Transfusion Independence (RBC-TI) across Different Risk Subgroups in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR-MDS) Relapsed/Refractory (R/R) to Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in IMerge Phase 3 Study
195 Efficacy and Safety of Roxadustat for Treatment of Anemia in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome (LR-MDS) with Low Red Blood Cell (RBC) Transfusion Burden: Results of Phase III Matterhorn Study
196 Durable Clinical Benefit with Ker-050 Treatment: Findings from an Ongoing Phase 2 Study in Participants with Lower-Risk MDS
197 Clinical and Genomic-Based Decision Support System to Define the Optimal Timing of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS)
198 Parallel Genomic Analysis from Paired Bone Marrow and Peripheral Blood Samples of 200 Cytopenic Patients

Guillermo Garcia-Manero, Uwe Platzbecker, Valeria Santini, et al.

193 Efficacy and Safety of Luspatercept Versus Epoetin Alfa in Erythropoiesis-Stimulating Agent (ESA)-Naive Patients (Pts) with Transfusion-Dependent (TD) Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR-MDS): Full Analysis of the COMMANDS Trial

Luspatercept könnte ein neuer Behandlungsstandard für Patienten mit TD LR-MDS sein

ESA sind eine etablierte Behandlung für Patienten mit TD LR-MDS und endogenem Serum-Erythropoietin (sEPO)-Werten ≤ 500 U/L; geeignete Patienten sprechen laut den Studienautoren jedoch häufig nicht darauf an oder die Dauer des Ansprechens ist begrenzt. Luspatercept ist in den USA und der EU zur Behandlung von Anämie bei LR-MDS nach Versagen von ESA zugelassen. Die geplante Zwischenanalyse der Phase-3-Studie COMMANDS (NCT03682536), in der Luspatercept mit Epoetin alfa bei ESA-naiven TD-Patienten mit Anämie aufgrund von LR-MDS (mit oder ohne Ringsideroblasten [RS]) verglichen wurde, zeigte erstmals die Überlegenheit einer anderen Therapie gegenüber ESAs bei der Verbesserung der Unabhängigkeit von Erythrozytentransfusionen (RBC-TI) (Platzbecker U, et al. Lancet 2023). Die Autoren berichten hier über die vollständige Analyse der Wirksamkeit und Sicherheit der COMMANDS-Studie.

Studiendesign

In Frage kamen Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren mit LR-MDS nach dem Revised International Prognostic Scoring System mit < 5% Knochenmarkblasten, sEPO < 500 U/L und TD (Erhalt von 2-6 Erythrozyteneinheiten/8 Wochen für ≥ 8 Wochen vor der Randomisierung).
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Luspatercept (1,0-1,75 mg/kg) subkutan (SC) Q3W oder Epoetin alfa (450-1050 IU/kg) SC Q1W für ≥ 24 Wochen, stratifiziert nach Ausgangswert der Erythrozyten-Transfusionsbelastung (< 4 vs ≥ 4 Erythrozyten U/8 wk), RS-Status (RS+ vs RS-) und sEPO (≤ 200 vs > 200 U/L).
Der primäre Endpunkt war das Erreichen einer Erythrozyten-TI ≥ 12 Wochen mit einem gleichzeitigen mittleren Hämoglobinanstieg von ≥ 1,5 g/dl (Woche 1-24). Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten (Woche 1-24) gehörten das Erreichen eines RBC-TI ≥ 12 und für 24 Wochen und eine hämatologische Verbesserung - erythroid (HI-E) ≥ 8 Wochen. Weitere Endpunkte waren die Dauer des RBC-TI ≥ 12 Wochen, die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) und die Sicherheit.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 182 Patienten auf Luspatercept und 181 Patienten auf Epoetin alfa randomisiert, mit einer medianen Behandlungsdauer von 51,3 (3-196) bzw. 37,0 (1-202) Wochen und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17,2 (1-46) bzw. 16,9 (0-46) Monaten.
Der primäre Endpunkt wurde bei 110 (60,4%) der Patienten in der Luspatercept-Gruppe im Vergleich zu 63 (34,8%) in der Epoetin alfa-Gruppe erreicht (P < 0,0001).
Die Subgruppenanalyse des primären Endpunkts Ansprechen zeigte, dass die Ansprechraten unter Luspatercept höher waren als unter Epoetin alfa bei SF3B1-mutierten und nicht-mutierten Patienten (vgl. Tabelle im Originalabstract), bei Patienten mit einem Ausgangswert von sEPO ≤ 200 U/L und bei Patienten mit einem Ausgangswert von sEPO > 200 bis < 500 U/L (Tabelle) sowie bei RS+ Patienten (Tabelle).
Bei RS-Patienten waren die Ansprechraten zwischen den Behandlungsarmen vergleichbar (Tabelle).
Eine RBC-TI ≥ 12 Wochen wurde von 124 (68,1 %) bzw. 88 (48,6 %) Patienten in den Luspatercept- und Epoetin alfa-Armen erreicht,
eine RBC-TI für 24 Wochen von 87 (47,8 %) bzw. 56 (30,9 %) Patienten und eine HI-E ≥ 8 Wochen von 135 (74,2 %) bzw. 96 (53,0 %) Patienten.
Die mediane Dauer (95 % KI) einer RBC-TI ≥ 12 Wochen war unter Luspatercept länger als unter Epoetin alfa (128,1 Wochen [108,3 - nicht auswertbar (NE)] vs. 89,7 Wochen [5,9-157,3]; HR, 0,534; Abbildung) und länger in klinisch relevanten Subgruppen, einschließlich RS+ und RS-.
Die mediane Behandlungsdauer war in der Luspatercept-Gruppe länger als in der Epoetin alfa-Gruppe (51,3 versus 37,0 Wochen).
Bei fünf (2,7%) bzw. sechs (3,3%) Patienten in der Luspatercept- bzw. Epoetin alfa-Gruppe trat eine AML auf.

Verträglichkeit

Insgesamt berichteten 178 (97,8 %) bzw. 165 (92,2 %) Patienten, die Luspatercept bzw. Epoetin alfa erhielten, über TEAEs jeden Grades; 107 (58,8 %) bzw. 88 (49,2 %) Patienten berichteten über TEAEs Grad 3/4.
Die häufigsten TEAEs jeglichen Grades in beiden Behandlungsarmen (≥ 10 % der Patienten) waren Diarrhö (17,6 % Luspatercept vs. 14,0 % Epoetin alfa), COVID-19 (14,8 % vs. 15,6 %), Asthenie (13,7 % vs. 16,2 %) und Anämie (12,1 % vs. 10,6 %).
Interessante TEAEs wurden von 105 (57,7 %) bzw. 81 (45,3 %) Patienten berichtet, die Luspatercept bzw. Epoetin alfa erhielten, wobei Asthenie einschließlich Müdigkeit, Unwohlsein und Lethargie (30,8 % vs. 24,6 %), Hypertonie (12,1 % vs. 10,6 %) und Anämie (12,1 % vs. 10,6 %) auftraten. 6 %), Bluthochdruck (15,9 % vs. 9,5 %), maligne und prämaligne Erkrankungen (14,3 % vs. 12,8 %), Nierentoxizität (8,8 % vs. 6,7 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (6,6 % vs. 2,2 %), die bei > 5 % der Patienten auftraten.
Die Raten der Todesfälle während der Behandlung (8,2% für Luspatercept und 7,2% für Epoetin alfa) und nach der Behandlung (13,2% und 13,4%) waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.

Fazit

Die Ergebnisse dieser vollständigen Analyse bestätigen laut den Studienautoren die Ergebnisse der Zwischenanalyse: Die Dauer der Erythrozyten-TI und das erythroide Ansprechen sind unter Luspatercept besser als unter Epoetin alfa. Die Ergebnisse zur Sicherheit von Luspatercept stimmen mit früheren MDS-Studien überein. Diese Daten zeigen, dass Luspatercept ein neuer Behandlungsstandard für Patienten mit TD LR-MDS sein könnte.

Rami S. Komrokji, Valeria Santini, Pierre Fenaux, et al.

194 Efficacy of Imetelstat in Achieving Red Blood Cell Transfusion Independence (RBC-TI) across Different Risk Subgroups in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR-MDS) Relapsed/Refractory (R/R) to Erythropoiesis-Stimulating Agents (ESAs) in IMerge Phase 3 Study

Verbesserung der RBC-TI-Raten in verschiedenen Risiko-Untergruppen

Bei IMerge (NCT02598661) handelt es sich um eine globale Phase-2/3-Studie mit Imetelstat, einem Telomerase-Inhibitor der ersten Generation, bei Patienten mit Erythrozyten-Transfusions-abhängigem, nicht-del(5q)-LR-MDS, die auf eine ESA ansprechen oder für eine ESA nicht in Frage kommen. Phase-3-Ergebnisse zeigten laut den Studienautoren , dass die Rate an RBC-TI nach ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und 1 Jahr unter Imetelstat höher war als unter Placebo (Zeidan et al. ASCO 2023. Abstr 7004; Platzbecker et al. EHA 2023. Abstr S165).

Studiendesign

Um die klinische Wirksamkeit von Imetelstat in den verschiedenen Risikokategorien des International Prognostic Scoring System (IPSS), dem revidierten IPSS (IPSS-R), dem zytogenetischen IPSS-R oder dem molekularen IPSS (IPSS-M) zu untersuchen, wurde die zytogenetische Analyse zentral an Knochenmarkaspiraten mittels Karyotypisierung durchgeführt und das Mutationsprofil aus peripheren Blutproben mittels Next-Generation-Sequenzierung an einem Panel von 36 bei MDS häufig mutierten Genen analysiert.
Die IPSS-, IPSS-R-, zytogenetische IPSS-R- oder IPSS-M-Risikokategorien wurden für die Patienten im Phase-3-Teil von IMerge auf der Grundlage spezifischer Klassifizierungskriterien abgeleitet, und die Raten von RBC-TI ≥8 Wochen, ≥24 Wochen, ≥1 Jahr wurden für jede Risikosubgruppe ausgewertet

Studienergebnisse

Von 105 Patienten mit niedrigem IPSS erreichten 95 (90,5%) weiterhin einen sehr niedrigen/niedrigen/moderat niedrigen IPSS-M-Score und 10 Patienten (9,5%) einen moderat hohen oder hohen IPSS-M-Score.
Von 50 IPSS-intermediate-1-Patienten blieben 39 (78%) bei IPSS-M sehr niedrig/niedrig/mäßig niedrig, und 11 Patienten (22%) stuften auf IPSS-M mäßig hoch/hoch um.
Von den 129 IPSS-R-Patienten mit niedrigem/sehr niedrigem IPSS-R blieben 118 (91,5 %) bei IPSS-M sehr niedrig/niedrig/moderat niedrig, und 11 (8,5 %) Patienten stuften auf IPSS-M moderat hoch/sehr hoch um.
Von 25 IPSS-R-intermediate Patienten blieben 16 (64%) bei IPSS-M niedrig/moderat niedrig, und 9 Patienten (36%) stiegen auf IPSS-M moderat hoch/hoch/sehr hoch auf. Ein IPSS-R Hochrisikopatient blieb bei IPSS-M hoch.
Insgesamt wurden signifikant höhere Raten von ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und ≥1 Jahr RBC-TI bei den mit Imetelstat behandelten Patienten (39,8%, 28% und 13,6%) im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten (15%, 3,3% und 1,7%) erreicht.
Weitere Subgruppenanalysen zeigten, dass Imetelstat in den verschiedenen Risikosubgruppen unabhängig vom Klassifikationssystem durchweg höhere TI-Ansprechraten aufwies als Placebo.
Für die IPSS-Risikogruppen lagen die TI-Raten für ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und ≥1 Jahr mit Imetelstat gegenüber Placebo bei 40,0% vs. 20,5% (p = 0,034), 28,8% vs. 5,1% (p = 0,003) bzw. 12,5% vs. 2,6% (p = 0,003). 12,5% vs. 2,6% (p = 0,082) bei Patienten mit niedrigem Risiko und 39,5% vs. 4,8% (p = 0,004), 26,3% vs. 0% (p = 0,009) bzw. 15,8% vs. 0% (p = 0,048) bei Patienten mit intermediärem Risiko-1.
In den IPSS-R-Risikogruppen betrugen die TI-Raten von ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und ≥1 Jahr mit Imetelstat im Vergleich zu Placebo 42,5% vs. 19,6%, 29,9% vs. 4,3% bzw. 11,5% vs. 2,2% in der Untergruppe mit niedrigem Risiko.
Die TI-Raten von ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und ≥1 Jahr TI mit Imetelstat betrugen 35%, 25% bzw. 20% in der Subgruppe mit mittlerem Risiko, während Placebo kein Ansprechen zeigte.
Die Anzahl der Patienten in den beiden Armen der Untergruppen mit sehr niedrigem bzw. hohem IPSS-R war zu gering, um Unterschiede im Ansprechen auf die TI zu erkennen.
In den zytogenetischen IPSS-R-Risikogruppen betrugen die TI-Raten von ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und ≥1 Jahr mit Imetelstat im Vergleich zu Placebo 37,1% bzw. 17,0%, 24,7% bzw. 4,3% und 10,1% bzw. 2,1% in den Gruppen mit sehr gutem/gutem Risiko und 54,5% bzw. 11,1%, 40,9% bzw. 0% und 22,7% bzw. 0% in der Gruppe mit mittlerem Risiko.
In den IPSS-M-Risikogruppen betrugen die TI-Raten von ≥8 Wochen, ≥24 Wochen und ≥1 Jahr mit Imetelstat im Vergleich zu Placebo 47,8% vs. 21,2%, 34,8% vs. 3% bzw. 14,5% vs. 0% bei Patienten mit sehr niedrigem/niedrigem Risiko und 20,7% vs. 6,3%, 10,3% vs. 0% bzw. 6,9% vs. 0% bei Patienten mit mäßig niedrigem/mäßig hohem Risiko.
Bei Patienten mit hohem/sehr hohem Risiko betrugen die Raten für ≥8 Wochen TI unter Imetelstat im Vergleich zu Placebo 40% bzw. 0%, wobei in keiner der beiden Gruppen ≥24 Wochen oder ≥1 Jahr TI beobachtet wurden. Die Ergebnisse sind in der Tabelle im Originalabstract zusammengefasst.

Fazit

Bei Patienten, die mit Imetelstat im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, wurde eine Verbesserung der RBC-TI-Raten in verschiedenen Risiko-Untergruppen beobachtet, die durch IPSS-, IPSS-R-, IPSS-R-zytogenetische oder IPSS-M-Risikoprofile definiert waren. Bemerkenswerterweise für die Autoren wurde mit Placebo in den Hochrisikogruppen kein dauerhaftes (≥24 Wochen und ≥1 Jahr) Ansprechen auf Imetelstat erzielt, unabhängig von dem für die Risikoklassifizierung verwendeten Bewertungsmodell, während die Imetelstat-Ansprechraten in den Untergruppen mit höherem Risiko und schlechter Prognose ähnlich hoch waren wie die Imetelstat-Ansprechraten in den Untergruppen mit niedrigerem Risiko bei stark transfundierten R/R ESA LR-MDS.

Moshe Mittelman, David H. Henry, John Glaspy, et al.

195 Efficacy and Safety of Roxadustat for Treatment of Anemia in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndrome (LR-MDS) with Low Red Blood Cell (RBC) Transfusion Burden: Results of Phase III Matterhorn Study

Ergebnisse der MATTERHORN-Studie unterstreichen den nach wie vor ungedeckten Bedarf an wirksamen und sicheren Therapien

Um die Häufigkeit von Erythrozytentransfusionen zu reduzieren, werden laut den Studienautoren Anämietherapien mit neuartigen Wirkmechanismen benötigt, die eine Transfusionsunabhängigkeit (TI) ermöglichen. Roxadustat ist der erste Hemmer des Hypoxie-induzierbaren Faktors Prolylhydroxylase zur Behandlung von Anämie bei chronischen Nierenerkrankungen. In der Dosisfindungsstudie MATTERHORN (NCT03263091) wurde Roxadustat gut vertragen, und 37,5% der Patienten (9/24) mit LR-MDS und niedriger Erythrozyten-Transfusionsbelastung ([LTB] 1 Erythrozyten-Einheit Q8W in zwei aufeinanderfolgenden 8-Wochen-Zeiträumen oder 2-4 Erythrozyten-Einheiten Q8W) erreichten eine TI. In der MATTERHORN-Doppelblindphase wurden die TI-Ansprechrate und die Sicherheit von Roxadustat weiter untersucht.

Studiendesign

MATTERHORN ist eine laufende, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie.
In Frage kamen erwachsene Patienten (≥18 Jahre) mit primärem MDS mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko gemäß der Klassifikation des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) (<5% Knochenmarkblasten), Hämoglobin (Hb) ≤10,0 g/dl bei Studienbeginn (BL) und LTB.
Die vorherige Einnahme von ESA (>8 Wochen vor Randomisierung) war erlaubt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 3:2 auf Roxadustat oder PBO randomisiert und dann nach Serum-EPO-Konzentration (≤200 oder 200-400 mIU/ml), IPSS-R-Risiko und Transfusionsbelastung stratifiziert.
Die Patienten erhielten orales Roxadustat (Anfangsdosis: 2,5 mg/kg dreimal wöchentlich, abhängig von der gewählten Dosierung) oder PBO mit bestmöglicher Unterstützung (BSC; nach institutionellen Kriterien, einschließlich Erythrozytentransfusion) über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen, gefolgt von einer 4-wöchigen Nachbeobachtungszeit.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Prozentsatz der Patienten mit TI (ohne Erythrozytentransfusion) an ≥56 aufeinander folgenden Tagen während der ersten 28 Behandlungswochen (TI-Responder).
Der Anteil der Patienten mit TI und einem mittleren Hb-Anstieg von ≥1,0 und ≥1,5 g/dl (gemittelt über 8 Wochen) im Vergleich zum BL-Hb vor Transfusion wurde ebenfalls ausgewertet (wird separat berichtet). Die Sicherheit (einschließlich behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse [TEAEs] und schwerwiegender TEAEs) wurde während der gesamten Studie untersucht.

Baseline

Zum Zeitpunkt der abschließenden 28-wöchigen Zwischenanalyse der Doppelblindphase (Datenschnitt: 24. April 2023) waren 140 Patienten (82 Roxadustat, 58 PBO) randomisiert und behandelt worden.
In allen Studienarmen betrug das Durchschnittsalter 71,5 Jahre (26-96 Jahre), 59,3% (83/140) waren männlich und 80,0% (112/140) waren weiß.
Die meisten Patienten (72,1% [101/140]) hatten eine IPSS-R-Erkrankung mit niedrigem Risiko und eine Transfusionsbelastung von 2-4 pRBC-Einheiten Q8W (92,1% [129/140]).
Der Median (Bereich) der BL-Transfusionsbelastung betrug 2,5 (1-10) pRBC-Einheiten.
Siebzig Patienten (50,0%) hatten zuvor ESAs erhalten (98,6% [69/70] waren ESA-refraktär).

Behandlungsergebnisse

Vierundachtzig Patienten (41/82 [50,0%] Roxadustat, 43/58 [74,1%] PBO) beendeten die 28-wöchige Behandlung und 15 Patienten (6/82 [7,3%] Roxadustat, 9/58 [15,5%] PBO) setzten die Behandlung fort.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 24,1 (1,1-28,0) Wochen in der Roxadustat-Gruppe und 28,0 (0,1-28,0) Wochen in der PBO-Gruppe.
Ein größerer Anteil der Patienten im Roxadustat-Arm als im PBO-Arm sprach auf die TI an (47,5% vs. 33,3%).
Dieser Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p=0,22; vgl. Abbildung im Originalabstract).

Verträglichkeit

Der Anteil der Patienten mit TEAEs aller Schweregrade, schweren TEAEs und TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, war in beiden Studienarmen ähnlich (Tabelle).
Im Verlauf der Studie traten sechs Todesfälle auf (Roxadustat: Pneumonie [n=2], akuter Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall [n=1], Multiorganversagen [n=1]; PBO: Urosepsis [n=1], Krankheitsprogression [n=1]). Bei drei Patienten (alle im Roxadustat-Arm) trat eine akute myeloische Leukämie auf.
Die Studie wurde vom Sponsor abgebrochen und wird derzeit beendet.

Fazit

Obwohl der primäre Endpunkt nicht erreicht wurde, war Roxadustat plus BSC gut verträglich und ein hoher Prozentsatz der Patienten mit LR-MDS und LTB sprach auf die TI an. Die hohe TI-Ansprechrate im PBO-Arm, die historisch schlechten Ergebnisse bei Patienten mit ESA-refraktärer Erkrankung und der Einschluss von Patienten, die nicht transfusionsabhängig waren (1 pRBC-Einheit Q8W), könnten dazu beigetragen haben, dass es keinen statistisch signifikanten Unterschied in der TI-Ansprechrate zwischen den Armen gab. Die Ergebnisse der MATTERHORN-Studie unterstreichen laut den Studienautoren den nach wie vor ungedeckten Bedarf an wirksamen und sicheren Therapien, die die Belastung durch Erythrozytentransfusionen bei LR-MDS reduzieren.

Maria Diez-Campelo, David M. Ross, Aristoteles Giagounidis, et al.

196 Durable Clinical Benefit with Ker-050 Treatment: Findings from an Ongoing Phase 2 Study in Participants with Lower-Risk MDS

KER-050 mit Potenzial für nachhaltige hämatologische Verbesserungen bei einer breiten Patientenpopulation mit LR MDS, einschließlich HTB

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind durch Defekte in mehreren Phasen der Hämatopoese gekennzeichnet. Die verfügbaren Substanzen zur Stimulierung der Erythropoese oder Erythrozytenreifung (ES/EMA) zielen laut den Studienautoren auf die frühen bzw. späten Stadien der Erythropoese ab und sind nur bei einer Untergruppe von Patienten wirksam. Bei Patienten mit hoher Transfusionsbelastung (HTB), verminderter erythropoetischer Kapazität und schlechter Prognose zeigen ES/EMAs eine begrenzte Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens (DOR).

KER-050 ist eine modifizierte Aktivin-Rezeptor Typ IIA Ligandenfalle zur Hemmung ausgewählter Liganden der TGF-β-Superfamilie (Aktivine A, B, GDFs 8, 11), die bei Erkrankungen mit ineffektiver Hämatopoese (IH), einschließlich MDS und Myelofibrose, untersucht wird. Präklinische Studien haben gezeigt, dass KER-050 die Erythropoese und Thrombopoese steigert und auf erythropoetische und megakaryozytische Vorläuferzellen im frühen und späten Stadium wirkt. Durch die Beeinflussung der Hämatopoese über mehrere Differenzierungsstadien und Zelllinien hinweg hat KER-050 das Potenzial, die komplexe Natur der IH zu adressieren und eine robuste und nachhaltige hämatologische Verbesserung bei MDS-Patienten zu bewirken, für die es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt, einschließlich Patienten mit HTB oder RS-MDS (Non-Ring Sideroblast).

Studiendesign

Die Analysen zur Bewertung von KER-050 in der empfohlenen Teil-2-Dosierung (RP2D; 3,75 - 5 mg/kg q4w) bei Patienten mit MDS mit niedrigem Risiko (LR), RS+ oder Nicht-RS-MDS aus einer laufenden Phase-2-Studie (NCT04419649) werden ab dem Stichtag 3. April 2023 präsentiert.
Der primäre Endpunkt bewertet die Sicherheit und Verträglichkeit von KER-050. Die sekundären Endpunkte der modifizierten IWG 2006 Hämatologische Verbesserung - Erythrozyten (HI-E) und Transfusionsunabhängigkeit (TI) ≥8 Wochen werden für Teilnehmer, die ≥24 Wochen behandelt wurden oder die Behandlung abgebrochen haben, vorgestellt.
DOR und Veränderungen der hämatologischen Parameter für Teilnehmer mit fortgesetzter TI werden erstmals dargestellt.

Baseline

Zu Studienbeginn benötigten die meisten Teilnehmer, die KER-050 in der RP2D erhielten (74,6%), regelmäßige Transfusionen (≥2 Erythrozyteneinheiten/8 Wochen);
52,5% der Teilnehmer in der RP2D hatten eine HTB (≥4 Erythrozyteneinheiten/8 Wochen) und 20,3% hatten ≥8 Erythrozyteneinheiten/8 Wochen (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 166 Tage (6 bis 649 Tage).

Verträglichkeit

Die meisten Teilnehmenden (89,8%) hatten mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) und 32,2% hatten TEAE, die als behandlungsbedingt eingestuft wurden (Tabelle 1).
Die am häufigsten beobachteten TEAE bei ≥15 % der Teilnehmer waren Müdigkeit (22,0 %), Übelkeit und Durchfall (jeweils 18,6 %), Epistaxis (16,9 %) sowie COVID-19 und Dyspnoe (jeweils 15,3 %).
Bei einer Minderheit der Teilnehmer (10,2%) traten TEAEs auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.

Studienergebnisse

In Übereinstimmung mit früheren Daten waren die TI-Raten für ≥8 Wochen unabhängig von Transfusionsbelastung oder RS-Status ähnlich (Tabelle 1).
Von denjenigen, die auf die TI ansprachen, hielten 72,7% die TI für ≥24 Wochen aufrecht (Daten nicht gezeigt), und die mediane DOR war noch nicht interpretierbar, da mehr als die Hälfte (6/11) am Stichtag eine laufende TI hatten (Abbildung 1).
Fünf der sechs Teilnehmer (83,3%) mit anhaltender TI hatten zu Studienbeginn eine HTB, darunter ein Teilnehmer mit einer Transfusionsbelastung von 11 Erythrozyteneinheiten/8 Wochen zu Studienbeginn und alle drei Responder mit anhaltender TI seit >60 Wochen.
Ein Teilnehmer mit HTB und nicht-RS MDS hatte eine kontinuierliche TI für >72 Wochen mit einem kontinuierlichen Anstieg des Hämoglobins von 8,4 auf 11,8 g/dl.
Die Erythrozytenreaktion ging nicht auf Kosten anderer Zelllinien, da die Anzahl der Thrombozyten und Neutrophilen im Allgemeinen nicht abnahm (Abbildung 1).
Bei insgesamt 44,1 % der Teilnehmer kam es in den ersten 24 Wochen zu einem anhaltenden (≥8 Wochen) mittleren Anstieg der Thrombozytenzahl um ≥30 x 10⁹.
Eine anhaltende Abnahme des Ferritins wurde parallel zu einem Anstieg des löslichen Transferrinrezeptors beobachtet (Tabelle 1), und bei 3 Teilnehmern konnte die Eisenchelationstherapie (ICT) abgesetzt werden.
Die Untersuchung der Veränderungen des Serumferritins und der ICT unter der Behandlung mit KER-050 wird fortgesetzt, sobald weitere Patienten mit MDS und Eisenüberladung in die Studie aufgenommen werden.

Fazit

Die aktualisierten Ergebnisse dieser laufenden Phase-2-Studie bei LR MDS zeigen laut den Studienautoren weiterhin, dass KER-050 im Allgemeinen gut verträglich ist und das Potenzial hat, nachhaltige hämatologische Verbesserungen bei einer breiten Patientenpopulation mit LR MDS, einschließlich Patienten mit HTB, zu bewirken. Neue Daten zeigen eine ermutigende DOR mit beobachteter Aufrechterhaltung oder Verbesserung der mehrschichtigen Hämatopoese und einer anhaltenden Ferritinsenkung, die sich klinisch mit dem Absetzen der ICT manifestiert. Die Studie ist noch nicht abgeschlossen und ein Update mit den neuesten Daten wird zum Zeitpunkt der Präsentation verfügbar sein.

Cristina Astrid Tentori, Caterina Gregorio, Marie Robin, et al.

197 Clinical and Genomic-Based Decision Support System to Define the Optimal Timing of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS)

Evidenz für die klinische Relevanz der Einbeziehung genomischer Charakteristika in den Transplantationsentscheidungsprozess erbracht

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist laut den Studienautoren die einzige potenziell kurative Behandlung für Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS). Bei der Abwägung von Nutzen und Risiken einer HSZT bei MDS-Patienten müssen verschiedene Aspekte berücksichtigt werden, wobei der Zeitpunkt der Transplantation im Krankheitsverlauf eine entscheidende Rolle spielt.

Kürzlich hat die Integration des genomischen Screenings (durch das Molecular International Prognostic Scoring System, IPSS-M) in die Patientenbeurteilung zu einer signifikanten Verbesserung der Vorhersage des klinischen Ergebnisses im Vergleich zum traditionellen prognostischen Score (Revised IPSS, IPSS-R) geführt, einschließlich einer besseren Stratifizierung der Ergebnisse nach HSCT.

Ziel dieser Studie war die Entwicklung und Validierung eines Entscheidungsunterstützungssystems zur Bestimmung des optimalen Zeitpunkts für eine HSCT bei MDS-Patienten auf der Basis der klinischen und genomischen Informationen des IPSS-M im Vergleich zum herkömmlichen IPSS-R.

Fazit

Die Autoren haben Evidenz für die klinische Relevanz der Einbeziehung genomischer Charakteristika in den Transplantationsentscheidungsprozess erbracht, insbesondere im Hinblick auf den optimalen Zeitpunkt der HSCT, was eine Personalisierung der Risiken und der Wirksamkeit der HSCT bei Patienten mit MDS ermöglicht.

Sandra Huber, Natalie Wossidlo, Torsten Haferlach, et al.

198 Parallel Genomic Analysis from Paired Bone Marrow and Peripheral Blood Samples of 200 Cytopenic Patients

Autoren empfehlen peripheres Blut als zuverlässiges Surrogat

Die Analyse des Knochenmarks ist laut den Studienautoren der Goldstandard bei Patienten mit unklarer Zytopenie zur Diagnose (oder zum Ausschluss) von myelodysplastischen Neoplasien (MDS). Neben der Morphologie werden derzeit auch molekulargenetische und zytogenetische Daten aus dem Knochenmark gewonnen, da beide für die Diagnose und Risikostratifizierung erforderlich sind. Der Ersatz der Knochenmarkanalyse durch eine Analyse des peripheren Blutes (PB) wäre ein wesentlicher Fortschritt, insbesondere bei älteren Menschen, und würde eine weniger invasive Strategie ermöglichen.

Ziele Es soll untersucht werden, ob PB molekulare und zytogenetische Aberrationen des BM zuverlässig widerspiegelt, indem somatische Mutationen und Kopienzahlvariationen (CNVs) in gleichzeitigen PB- und BM-Proben analysiert werden.

Studiendesign

Die Autoren analysierten gepaarte BM- und PB-Proben (Zeitunterschied der Probenentnahme: <15 Tage) von 200 zytopenischen Patienten.
Alle Proben wurden einer gezielten Panel-Sequenzierung unterzogen, bei der Mutationen (positiv bewertet für Allelfrequenzen/VAFs >1%) in 40 mit myeloischen Neoplasmen assoziierten Genen analysiert wurden (Abdeckung: 1500x).
Sofern verfügbar, wurden die Chromosomenanalyse (CA) und die FISH-Analyse des BM mit der NGS-CNV-Analyse des PB unter Verwendung eines humanen CNV-Backbone-Hybridisierungspanels (Abdeckung: 50x) verglichen.

Fazit

Bei zytopenischen Patienten können Mutationen im PB laut den Studienautoren zuverlässig detektiert werden, mit einer Übereinstimmung von 95% für einzelne Mutationen und einer Übereinstimmung von 99,5% für die Gesamtmutationserkennung zwischen PB und BM. Die zytogenetische Risikogruppenzuordnung auf Basis der NGS-CNV-Analyse aus dem PB im Vergleich zur Chromosomenanalyse aus dem BM ergab bei 80 % der Patienten die gleiche Risikogruppe. Um die Anzahl der abweichenden Fälle weiter zu reduzieren, könnten jedoch die technischen Limitationen (Sensitivität, Unfähigkeit, balancierte CNVs zu erkennen) der CNV-Backbone-Methode überwunden werden, indem die Sequenzierungstiefe erhöht und/oder CD34-angereicherte PB-Proben verwendet und Sondensets hinzugefügt werden. Alternativ könnte auch FISH an PB-Abstrichen zum Nachweis von CNV eingesetzt werden. Insgesamt zeigen unsere Daten einen hohen Grad an Überlappung zwischen PB und BM für Mutations- und zytogenetische Analysen bei Patienten mit unklarer Zytopenie und empfehlen PB als zuverlässiges Surrogat, insbesondere bei Patienten ohne genetische Aberrationen.