Myelodysplastic Syndromes – Basic and Translational: Molecular Drivers and Therapeutic Implications
Link to Abstracts Myelodysplastic Syndromes – Basic and Translational: Molecular Drivers and Therapeutic Implications
- 313 Mitotic Dysregulation Sensitizes Malignant Stem Cells to CHK1 Inhibition in SF3B1-Mutant Myeloid Neoplasms
- 314 Isocitrate Dehydrogenase 2 Mutation Allows Myeloid Differentiation but Impairs Bone Marrow Macrophage Polarization and Function Via Metabolic Dysregulation
- 315 Forward Genetic Screen Implicates Drivers of Leukemic Progression in a Novel Model of Trp53R270H myelodysplastic Syndrome
- 316 Outcome Prediction in DDX41-Mutant Myelodysplastic Syndromes Is Not Possible with General Disease Schemes and Requires a Dedicated Risk Scoring System
- 317 Aberrant Splicing of MBD1 Reshapes the Epigenome to Drive Convergent Myeloerythroid Defects in MDS
- 318 GDF11/SMAD Regulated Splicing of GATA1 Is Associated with Response to Luspatercept in Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR‑MDS)
Martina Sarchi, Courtnee A. Clough, Edie I. Crosse, et al.
313 Mitotic Dysregulation Sensitizes Malignant Stem Cells to CHK1 Inhibition in SF3B1-Mutant Myeloid Neoplasms
Prexasertib als vielversprechende Therapie für SF3B1m-myeloische Neoplasmen identifiziert
Myelodysplastische Syndrome (MDS) entstehen durch den Erwerb von Treibermutationen in hämatopoetischen Stammzellen (HSC). Mutationen des Spleißfaktors SF3B1 sind laut den Studienautoren wiederkehrende auslösende Läsionen, die bei bis zu 30% der Patienten mit MDS gefunden werden. SF3B1-Mutationen sind mit aberrantem Spleißen verbunden, das durch die Erkennung alternativer 3'-Spleißstellen (a3'ss) charakterisiert ist. Die ursächliche Rolle fehlerhaft gespleißter Gene bei der Krankheitsentstehung ist jedoch noch weitgehend unerforscht. Obwohl SF3B1-Mutationen und nachgeschaltete fehlerhaft gespleißte Gene attraktive therapeutische Ziele darstellen, sind zielgerichtete Therapien noch nicht verfügbar.
Vor diesem Hintergrund haben die Autoren eine neuartige Methode des präzisen Gene Editings von CD34+ hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) entwickelt, um eine SF3B1 K700E Mutation am endogenen Locus einzuführen, die eine stöchiometrische Expression des mutierten Proteins ermöglicht.
Fazit
Die Autoren haben eine präzise Geneditierungsstrategie für humane HSZ entwickelt, um Prexasertib als vielversprechende Therapie für SF3B1m-myeloische Neoplasmen zu identifizieren, und sie konnten die mitotische Funktion von CHK1 als SF3B1m-Sensitivität identifizieren. Die Sicherheits- und Toxizitätsprofile, die in frühen klinischen Studien gezeigt wurden, machen Prexasertib zu einem geeigneten Wirkstoff für weitere klinische Studien bei SF3B1m-MDS und deren fortgeschrittenen Stadien.
Noah A Salama, Emily R Quarato, Olivia Lynch, et al.
314 Isocitrate Dehydrogenase 2 Mutation Allows Myeloid Differentiation but Impairs Bone Marrow Macrophage Polarization and Function Via Metabolic Dysregulation
Auf Hypermethylierung abzielende Ansätze: Nur begrenzte Wirksamkeit in klinischen Situationen
Mutationen der Isocitratdehydrogenase 2 (IDH2) sind zwar weniger häufig als andere Mutationen, die mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) in Verbindung gebracht werden, kommen jedoch auch bei der klonalen Hämatopoese vor und sind laut den Studienautoren mit einem erhöhten Risiko für die Transformation in Leukämie verbunden. IDH2-Mutationen führen zu Stoffwechselstörungen und DNA-Hypermethylierung durch Anhäufung von D-2-Hydroxyglutarat (2HG), einem von alpha-Ketoglutarat (aKG) abgeleiteten Onkometaboliten, der die Hämatopoese stört. Die Mechanismen der klonalen Progression und Transformation sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Auch die intrinsischen und extrinsischen Auswirkungen von IDH-Mutationen auf die Funktionen reifer myeloischer Zellen und das Knochenmark-Mikromilieu müssen noch geklärt werden. In der Literatur wurde bereits darauf hingewiesen, dass die durch diese Mutation verursachte Hypermethylierung zu einer unvollständigen Differenzierung und einem Versagen bei der Bildung reifer myeloischer Zellen führt.
Fazit
Zusammenfassend finden die Autoren bei ihren Untersuchungen in IDH2-mutierten Makrophagen Defekte in der efferozytären Funktion und der oxidativen Phosphorylierung. Dies stellt einen neuen Mechanismus dar, der die Mikroumgebung des Knochenmarks verändern und das Fortschreiten von MDS und leukämischer Transformation beeinflussen könnte. Darüber hinaus deuten ihre Daten darauf hin, dass die durch IDH-Mutationen induzierte Stoffwechselstörung in reifen myeloischen Zellen mit IDH2-Mutation eine größere Rolle spielen könnte als die epigenetische Beeinträchtigung. Dies könnte erklären, warum Ansätze, die auf Hypermethylierung abzielen, in klinischen Situationen nur begrenzte Wirksamkeit gezeigt haben.
Daniel Chang, Klara E Noble-Orcutt, Wendy Hudson, et al.
315 Forward Genetic Screen Implicates Drivers of Leukemic Progression in a Novel Model of Trp53R270H myelodysplastic Syndrome
ERG trägt bei p53-Mutation wesentlich zur Progression von MDS zur sekundären AML bei
Das myelodysplastische Syndrom (MDS) ist durch ein Versagen des Knochenmarks und einen sehr variablen klinischen Verlauf gekennzeichnet. Die schwerwiegendste Komplikation des MDS ist laut den Studienautoren die Umwandlung in eine sekundäre akute myeloische Leukämie (sAML). Insbesondere TP53-Mutationen sind mit dem höchsten Risiko für die Umwandlung in eine sAML und den Tod verbunden. Einige Patienten mit TP53-mutiertem MDS entwickeln jedoch keine sAML, was darauf hindeutet, dass zusätzliche genetische Ereignisse mit TP53-Mutationen interagieren, um MDS in sAML umzuwandeln. Das Verständnis der Mechanismen der Umwandlung von MDS in sAML könnte für die Autoren Ansatzpunkte für therapeutische Interventionen liefern.
Fazit
Zusammenfassend stellen die Autoren ein neues Mausmodell für Trp53/del(5q) MDS vor. In diesem Modell ist die Hochregulation von Erg mit der Progression zur AML und der Hochregulation des Genexpressionsprofils von Leukämiestammzellen assoziiert. Diese Daten deuten darauf hin, dass ERG bei p53-Mutation wesentlich zur Progression von MDS zur sekundären AML beiträgt. Das Verständnis der Mechanismen der Krankheitsprogression und Selbsterneuerung bei myeloischen Malignomen mit p53-Mutationen ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer therapeutischer Strategien bei diesen schnell tödlich verlaufenden, therapieresistenten Erkrankungen.
Carmelo Gurnari, Hideki Makishima, Arda Durmaz, et al.
316 Outcome Prediction in DDX41-Mutant Myelodysplastic Syndromes Is Not Possible with General Disease Schemes and Requires a Dedicated Risk Scoring System
IPSS-R/M kann leukämische Entwicklung und Überlebensaussichten bei DDX41-mutierten MDS nicht adäquat beurteilen – bessere Prädiktoren vorhanden
Hypomorphe DDX41-Mutationen sind prototypische Läsionen für eine Keimbahnprädisposition für spätmanifestierende myeloische Neoplasien (MN), insbesondere MDS. In einer kürzlich durchgeführten Studie konnten die Autoren zeigen, dass Keimbahnmutationen in diesem Gen in bis zu 5% der MDS-Fälle vorkommen und fast 80% des ätiologischen Anteils der bekannten erblichen MN-Prädisposition erklären. Träger der DDX41-Mutation haben ein Lebenszeitrisiko von etwa 50 %, an MN zu erkranken, was häufig mit dem Erwerb einer sekundären somatischen DDX41-Mutation im kontralateralen Allel (meist p.R525H) einhergeht, wobei Männer stark überwiegen. Aufgrund dieser Besonderheiten wurde auch die Risikoklassifizierung durch derzeit verfügbare Schemata wie das revidierte/molekulare International Prognostic Scoring System (IPSS-R/M) in Frage gestellt, das DDX41-mutierte MDS als eigenständige nosologische Subentität ausweist, da die derzeitigen Prognoseinstrumente nicht in der Lage sind, unveränderliche biologische Merkmale zu erfassen, die für die Ergebnisvorhersage entscheidend sind. Insbesondere wurde der Einfluss somatischer DDX41-Mutationen auf den Krankheitsverlauf nicht untersucht.
In dieser Studie untersuchten die Autoren die Anwendbarkeit aktueller Schemata für die Prognose von MDS, indem sie eine internationale Zusammenarbeit zwischen 6 akademischen Zentren nutzten.
Fazit
Die Autoren zeigen, dass IPSS-R/M nicht in der Lage ist, die leukämische Entwicklung und die Überlebensaussichten bei DDX41-mutierten MDS adäquat zu beurteilen. Tatsächlich sind Keimbahnrestriktion und somatische p.R525H-Mutationen bessere Prädiktoren für eine schnellere leukämische Entwicklung und Überlebensrate. Zusätzliche Risikofaktoren, die dieser MDS-Subgruppe eigen sind, haben eine prognostische Bedeutung, die über die Berücksichtigung traditioneller krankheitsspezifischer Variablen hinausgeht, was die Notwendigkeit eines speziellen Risiko-Scoring-Systems unterstreicht. Dieser verfeinerte prognostische Ansatz ist auch für andere bekannte Keimbahnmutationen mit Prädisposition für MN von Bedeutung.
He Tian (Tony) Tony Chen, Pratik Joshi, Emily Tsao, et al.
317 Aberrant Splicing of MBD1 Reshapes the Epigenome to Drive Convergent Myeloerythroid Defects in MDS
Mutationsunabhängige Spleißveränderungen können zu hämatopoetischen Dysfunktionen bei MDS führen
Spleißdefekte sind ein charakteristisches Merkmal von myelodysplastischen Syndromen (MDS) und sind in der Regel mit spezifischen rekurrenten Mutationen des Spleißfaktors assoziiert. Eine Untergruppe von Transkripten zeigt laut den Studienautoren jedoch unabhängig vom Mutationshintergrund ein abnormes Spleißen, das auch ohne spleißrelevante Mutationen auftritt. Diese gemeinsamen Spleißereignisse sind wahrscheinlich gemeinsame Ursachen für hämatopoetische Defekte bei MDS, aber die Funktionen der resultierenden Transkripte sind unbekannt. Die Autoren haben eine lange Isoform der Methyl-CpG-Bindungsdomäne 1 (MBD1) als Produkt eines solchen mutationsunabhängigen Spleißereignisses identifiziert. Um zu verstehen, ob ein verändertes Spleißen von MBD1 zu einer hämatopoetischen Dysfunktion beiträgt, haben sie Isoformen von MBD1 in CD34+ Zellen aus Nabelschnurblut überexprimiert und festgestellt, dass die MDS-assoziierte Volllängen-Isoform (MBD1-L), die die dritte CXXC-Domäne von MBD1 enthält, die erythroide Differenzierung beeinträchtigt, indem sie den Zellzyklus stoppt und die Apoptose fördert. Im Gegensatz dazu verursachte die MBD1-ΔCXXC3-Isoform (MBD1-S), die bevorzugt in gesunden Zellen produziert wird, diese Defekte nicht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die MBD1-L-Isoform in vivo die Rekonstitutionsfähigkeit, insbesondere in den erythroiden und myeloiden Linien, deutlich beeinträchtigt und darüber hinaus zu einer Anreicherung der MDS-Transkriptom-Signatur bei der RNA-Seq-Profilierung führt.
Fazit
Die weiteren Ergebnisse zeigen, dass MBD1-Isoformen in verschiedenen Bereichen der Genomsequenz unterschiedliche Funktionen in hämatopoetischen Zellen ausüben und dass die krankheitsbedingte Überproduktion von MBD1-L die hämatopoetische Produktion und Differenzierung von Zelllinien beeinträchtigt. Diese Ergebnisse liefern laut den Studienautoren den ersten Beweis dafür, dass mutationsunabhängige Spleißveränderungen zu hämatopoetischen Dysfunktionen bei MDS führen können.
Srinivas Aluri, Ellen Frain, Samarpana Chakraborty, et al.
318 GDF11/SMAD Regulated Splicing of GATA1 Is Associated with Response to Luspatercept in Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR‑MDS)
Regulation einer GATA1-Spleißisoform durch GDF11/SMAD2 mit klinischem Ansprechen auf Luspatercept assoziiert
Luspatercept ist ein Erythropoiese stimulierender Wirkstoff, der die Erythropoiese im Spätstadium bei Patienten mit LR-MDS fördert. Obwohl laut den Studienautoren bekannt ist, dass Luspatercept, ein modifizierter Aktivin-Rezeptor-Ligand, an GDF11 und Activin B bindet, ist der Mechanismus, über den diese Liganden die verminderte Bildung roter Blutkörperchen (Erythrozyten) auslösen, unbekannt. Luspatercept wurde nach der Phase-3-Studie MEDALIST von der FDA zugelassen, aber Biomarker für das Ansprechen sind derzeit nicht bekannt.
FazitD
Die Studienergebnisse der Autoren zeigen, dass MDS-Fälle, die auf Luspatercept ansprechen, mit einer relativ hohen Expression der funktionell defekten kurzen GATA1-Isoform assoziiert sind. Die Ergebnisse zeigen auch, dass GDF11 die Produktion der kurzen GATA1-Isoform über die Bindung von SMAD2 an das Intron 2 des GATA1-Gens stimuliert. Die Regulation einer GATA1-Spleißisoform durch GDF11/SMAD2 ist nach diesen neuen Erkenntnissen mit dem klinischen Ansprechen auf Luspatercept assoziiert.