Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Targeted Therapy

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979 Induction and Maintenance Therapy in Elderly Patients with Mantle Cell Lymphoma: Double-Randomized MCL R2 Elderly Clinical Trial By the European Mantle Cell Lymphoma Network
980 Obinutuzumab Versus Rituximab in Transplant Eligible Untreated MCL Patients, a Matching Comparison between the Lyma and Lyma-101 Trials
981 Pirtobrutinib in Relapsed/Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients with Prior cBTKi: Safety and Efficacy Including High-Risk Subgroup Analyses from the Phase 1/2 BRUIN Study
982 Rituximab and Lenalidomide (R2) Vs Rituximab Alone As Maintenance Treatment after Chemoimmunotherapy for Elderly Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma (FL): Final Analysis of Renoir Phase III Study of the Fondazione Italiana Linfomi (FIL)
983 Addition of Acalabrutinib to Lenalidomide and Rituximab Induces High Complete Response Rates in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: Results of a Phase II Study
984 Limited Duration Loncastuximab Tesirine with Rituximab Induces High Complete Metabolic Response Rate in High-Risk Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma – a Phase 2 Study

Vincent Ribrag, Violaine Safar, Hanneke Kluin-Nelemans, et al.

979 Induction and Maintenance Therapy in Elderly Patients with Mantle Cell Lymphoma: Double-Randomized MCL R2 Elderly Clinical Trial By the European Mantle Cell Lymphoma Network

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Kombinierte R2-Erhaltung verlängerte PFS im Vergleich zu Rituximab allein signifikant

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist nach wie vor laut den Studienautoren eine formal unheilbare Erkrankung. Kürzlich durchgeführte Studien bei jüngeren Patienten haben den Nutzen einer Induktion mit Cytarabin (Hermine, JCO 2022) und Rituximab (Le Gouill, NEJM 2017) sowie einer Erhaltungstherapie mit Lenalidomid (Ladetto, Lancet Haematol 2021) gezeigt. Die MCL-R2-Studie für ältere Patienten untersuchte, ob eine Induktion mit einer intermediären Dosis Cytarabin das Langzeitüberleben bei älteren Patienten (>60 Jahre) im Vergleich zu R-CHOP allein verbessert. Zusätzlich wurden Patienten, die auf die Induktionstherapie ansprachen, in eine zweijährige Erhaltungstherapie mit Rituximab-Lenalidomid (R2) versus Rituximab allein randomisiert. Die Autoren stellen hier die Ergebnisse beider Randomisierungen vor.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden Patienten >60 Jahre mit MCL im Stadium II-IV, die für eine Hochdosistherapie nicht geeignet waren.
Zunächst wurden die Patienten randomisiert zwischen 8 Zyklen R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) alle 3 Wochen oder 6 Zyklen R-CHOP alle 3 Wochen und R-HAD (Rituximab, Cytarabin, Dexamethason) alle 4 Wochen.
Anschließend wurden Patienten in kompletter oder partieller Remission (CR, CRunconfirmed oder PR) einer zweiten Randomisierung zwischen Rituximab-Erhaltung alle 2 Monate oder R2 (Lenalidomid 15 mg d2-22 alle 4 Wochen plus Rituximab) unterzogen.
Die zweite Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Initiierungsschema, Studiengruppe, Alter, internationalem MCL-Prognoseindex (MIPI) und Ansprechen (CR/CRu vs. PR). Beide Erhaltungstherapien wurden über 24 Monate fortgeführt. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben für die Erhaltungstherapie und das Gesamtüberleben für die Induktionstherapie.

Behandlungsergebnisse

Von den 624 Patienten aus 7 Ländern wurden 620 für die Induktionstherapie randomisiert, 492 sprachen an (78% ORR, CR/CRu 41%) und 495 wurden für die Erhaltungstherapie randomisiert. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre, 69% waren männlich, 85% befanden sich im Stadium IV, 47% im intermediären Stadium und 46% im Hochrisiko-Stadium.
Die Ansprechraten am Ende der Induktion waren in beiden Gruppen ähnlich (OR 88% bzw. 86% in der R-CHOP- bzw. R-CHOP/RHAD-Gruppe; CR 33% in beiden Gruppen).
Es wurden keine signifikanten Unterschiede in der Sicherheit zwischen den beiden Induktionsgruppen beobachtet.
PFS und OS unterschieden sich bisher nicht zwischen den beiden Induktionsschemata (70,6% vs. 66,8%; p=0,28 bzw. 83% vs. 83%; p=0,92: vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,2 Jahren ab Randomisierung in die Erhaltungstherapie hatten die Patienten im R2-Erhaltungsarm ein signifikant besseres PFS im Vergleich zu R allein.
Das 4-Jahres-PFS betrug 60,9% im R2-Arm gegenüber 42,9% im R-Arm (p=0,0002, Abbildung 1B).
Das Gesamtüberleben (OS) unterschied sich nicht zwischen den beiden Erhaltungsgruppen (R2: 87,6% vs. R: 85,1% nach 2 Jahren).
Die Mehrheit der rezidivierten/refraktären Patienten wurde mit einem BTK-Inhibitor allein oder in Kombination behandelt (67,5%; 63% nach R-CHOP und 71% nach RHOP/RHAD).

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (AEs) traten im R2-Erhaltungsarm häufiger auf.
Wiederkehrende (> 5%) AEs mit einem Grad von >3 traten auf: Neutropenie (50,8 % vs. 19,2 %), Atemwegsinfektionen (6,3 % vs. 0,8 %) und Hautkrebs (5,9 % vs. 3,2 %).
Bei 46% der Patienten in der R2-Gruppe musste die Lenalidomid-Dosis mindestens einmal reduziert werden.

Fazit

Während sich zwischen den beiden Induktionsschemata (8x R-CHOP vs. 6x R-CHOP/HAD) keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Toxizität zeigten, verlängerte die kombinierte R2-Erhaltung laut den Studienautoren das PFS im Vergleich zu Rituximab allein signifikant. Es zeigte sich jedoch kein Unterschied im OS, und die Toxizität war in der R2-Gruppe erhöht.

Clementine Sarkozy, Mary Callanan, Catherine Thieblemont, et al.

980 Obinutuzumab Versus Rituximab in Transplant Eligible Untreated MCL Patients, a Matching Comparison between the Lyma and Lyma-101 Trials

O-basierte Therapie bei MCL mit tieferem Ansprechen und erhöhter MRD-Negativität, scheint R-basierter Therapie hinsichtlich PFS und OS überlegen

Obinutuzumab (O) und Rituximab (R) wurden laut den Studienautoren noch nie in einer prospektiven randomisierten Studie beim Mantelzell-Lymphom (MCL) verglichen. Die LYMA-101 Studie (NCT02896582) untersuchte das Obinutuzumab-DHAP (O-DHAP) Schema gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (O-BEAM, ASCT) plus O-Erhaltung (OM) bei transplantationsfähigen Patienten <66 Jahre mit unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Le Gouill et al, Lancet Hem 2020). Die LYMA-Studie (NCT00921414) verwendete das gleiche Schema mit Rituximab anstelle von Obinutuzumab (Le Gouill et al, NEJM 2017). Die Autoren berichten hier über die Langzeitergebnisse von Patienten, die an der LYMA-101-Studie teilgenommen haben, und verwenden einen Propensity Score Matching-Ansatz (PSM), um einen Vergleich mit Patienten zu ermöglichen, die in der LYMA-Studie behandelt wurden (d. h. einen gematchten Vergleich zwischen der O- und der R-Gruppe).

Studiendesign

LYMA (n=299 Patienten, davon 120 mit R Maintenance, RM) ist eine prospektive Phase-III-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,5 Jahren (7,4-7,7) ab Einschluss (Sarkozy et al., ASCO 2023), in der 240 Patienten nach ASCT zwischen Beobachtung und RM randomisiert wurden.
LYMA-101 (n=86) ist eine prospektive, einarmige Phase-2-Studie mit einer medianen FU von 5,1 Jahren (5-5,25) zum Zeitpunkt der vorliegenden Analyse.
Die Autoren verglichen zunächst die minimale Resterkrankung (MRD) am Ende der Induktion (EOI), die in beiden Studien mittels quantitativer PCR des klonalen Immunglobulingens bestimmt wurde, und verwendeten PSM basierend auf klinischen Merkmalen bei Studieneinschluss (Geschlecht, Ann-Arbor-Stadium, MIPI-Score, B-Symptome, blastoide Variante, voluminöse Erkrankung), um die Unterschiede zwischen LYMA-101 und LYMA bei den Patienten auszugleichen.
Um das PFS und OS von Patienten zu vergleichen, die mit einem R- bzw. O-basierten Schema behandelt wurden, wurde die Hälfte der nicht randomisierten LYMA-Patienten (29 von 58) zufällig dem RM-Arm zugewiesen, um einen Intention-to-Treat-Arm (RM-ITT) mit 149 Patienten (29 nicht randomisiert und 120 randomisiert) zu bilden, der anschließend mit den 86 LYMA-101-Patienten gematcht wurde.

Behandlungsergebnisse:

Fünfundachtzig LYMA-101-Patienten erhielten die erste Behandlung mit O-DHAP (ein Patient zog seine Einwilligung vor der Behandlung zurück), 81 (95,3%) schlossen die vier Zyklen ab und 73 (85,9%) unterzogen sich einer ASCT, gefolgt von einer OM bei 69 (81,2%).
Das geschätzte 5-Jahres-PFS und OS seit Einschluss betrug 83,4% (95%CI: 73,5-89,8%) bzw. 86,9% (95%CI: 77,6-92,5%).
Beim EOI war die ORR in beiden Studien ähnlich (89,6% bzw. 91,8% in LYMA bzw. LYMA-101), aber innerhalb der Responder waren die mit LYMA-101 (O-DHAP) behandelten Patienten häufiger MRD-negativ als die mit LYMA (R-DHAP) behandelten Patienten, sowohl im Knochenmark (BM, 82. 1% vs. 65,3% MRD-Negativität in der O- vs. R-Gruppe, Chi2 p=0,011) als auch im Blut (95,5% vs. 79,2% MRD-Negativität in der O- vs. R-Gruppe, Chi2 p=0,002).
Diese Ergebnisse wurden durch Propensity-Score-adjustierte Populationen bestätigt, mit einer häufigeren MRD-Negativität in der O vs. R-Gruppe in BM (82,1% vs. 63,4%, Chi-2, p=0,01) und Blut (95,5% vs. 72,9%, Chi-2, p<0,001).
Für den Vergleich von PFS und OS seit Behandlungsbeginn wurde eine PSM mit den 149 Patienten der R-Gruppe, die mit RM-ITT behandelt wurden, und den 85 Patienten der O-Gruppe durchgeführt, so dass sich zwei Gruppen von 82 Patienten mit vergleichbaren Charakteristika zum Zeitpunkt des Einschlusses ergaben.
Von Behandlungsbeginn an zeigten die O-behandelten Patienten ein längeres PFS (p=0,029, vgl. Abbildung 1A im Originalabstract) und OS (p=0,039, Abbildung 1B) als die R-behandelten Patienten, mit einem geschätzten 5-Jahres-PFS von 82,8% vs. 66,6% (HR 1,99, IC95 1,05-3,76) und einem OS von 86,4% vs. 71,4% (HR 2,08, IC95 1,01-4,16) mit dem O- bzw. R-basierten Regime.
Schließlich brachen 37/120 (30,8 %) Patienten in der LYMA-Studie und 23/69 (33,3 %) in der LYMA-101-Studie die Behandlung mit R bzw. OM vorzeitig ab (bei einer ähnlichen medianen Erhaltungsdauer von 29 bzw. 29,4 m mit R bzw. OM).
Gründe für den Behandlungsabbruch waren unerwünschte Ereignisse in 15 Fällen in der R-Gruppe (12,5% der Population) gegenüber 14 Fällen in der O-Gruppe (20% der Population), Progression oder Tod in 10 Fällen (8,3%) gegenüber 3 Fällen (4,3%) in der R- bzw. O-Gruppe.
Die Todesursachen waren in den O- und R-Gruppen vergleichbar, wobei Lymphome die häufigste Todesursache waren (42 % in der O-Gruppe und 53 % in der R-Gruppe).
Die infektiösen Todesfälle in der O-Gruppe (N=3) waren alle mit COVID assoziiert (3/12 Todesfälle, 25%), während in der R-Gruppe (LYMA wurde vor der Pandemie durchgeführt) 8 Todesfälle mit Infektionen assoziiert waren (8/97 Todesfälle, 8%, darunter 1 infektiöser Todesfall von 22 Todesfällen während der RM, 5%).

Fazit

O-DHAP gefolgt von OM nach ASCT führt zu einem verlängerten PFS und OS bei jungen Patienten mit MCL. Die O-basierte Therapie bei MCL führt zu einem tieferen Ansprechen mit erhöhter MRD-Negativität und scheint laut den Studienautoren der R-basierten Therapie hinsichtlich PFS und OS überlegen zu sein, ohne dass es zu einer signifikanten Erhöhung der Toxizität kommt.

Jonathon B. Cohen, Nirav N. Shah, Wojciech Jurczak, et al.

981 Pirtobrutinib in Relapsed/Refractory (R/R) Mantle Cell Lymphoma (MCL) Patients with Prior cBTKi: Safety and Efficacy Including High-Risk Subgroup Analyses from the Phase 1/2 BRUIN Study

Pirtobrutinib weiterhin mit anhaltender Wirksamkeit und ein günstigem Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten

Trotz der Wirksamkeit von kovalenten (c) Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) bei R/R MCL treten laut den Studienautoren Rezidive aufgrund der Entwicklung von Resistenzmechanismen oder einer Intoleranz gegenüber cBTKi auf. Pirtobrutinib, ein hochselektiver, nicht-kovalenter (reversibler) BTKi, besitzt eine günstige orale Pharmakologie, die eine kontinuierliche BTK-Hemmung während des täglichen Dosierungsintervalls unabhängig von der intrinsischen BTK-Umsatzrate ermöglicht. Pirtobrutinib ist das erste BTKi, das nach einer vorangegangenen cBTKi-Therapie bei stark vorbehandeltem R/R MCL eine anhaltende Wirksamkeit und gute Verträglichkeit mit nur wenigen Therapieabbrüchen aufgrund von Toxizität gezeigt hat (Wang et al., JCO, 2023). Pirtobrutinib ist in den USA für die Behandlung des rezidivierten oder refraktären MCL nach mindestens zwei systemischen Therapielinien einschließlich einer vorausgegangenen cBTKi zugelassen. Hier berichten die Autoren über aktualisierte Ergebnisse der Pirtobrutinib-Therapie bei allen Patienten (pts), einschließlich Patienten mit biologisch hochriskantem R/R MCL mit einer medianen Überlebenszeit von 24,2 Monaten (Range 18,2-29,8).

Studiendesign

Patienten mit R/R MCL erhielten im Rahmen der multizentrischen Phase 1/2 Studie BRUIN (NCT03740529) eine Monotherapie mit Pirtobrutinib.
Die Wirksamkeit wurde sowohl bei mit cBTKi vorbehandelten als auch bei nicht mit cBTKi vorbehandelten Patienten untersucht.
Die Patienten wurden über den gesamten Bereich der Dosiseskalation und -steigerung (25-300 mg/Tag) eingeschlossen, wobei 93% (n=141) mindestens die von der FDA zugelassene Dosis von 200 mg/Tag erhielten.

Baseline

Von allen 152 Patienten mit R/R MCL, die zuvor ein cBTKi erhalten hatten, lag das mediane Alter bei 70 Jahren (Bereich 46-88),
52% hatten einen mittleren und 28,3% einen hohen sMIPI-Score. Im Median waren 3 Therapielinien vorausgegangen (Range 1-9), darunter Anti-CD20-Antikörper (96,7%), Chemotherapie (90,1%), Immunmodulator (17,1%), Stammzelltransplantation (21,7%), BCL-2-Inhibitor (15,8%), CAR-T-Zelltherapie (8,6%) und PI3K-Inhibitor (3,9%).
Von den Patienten mit verfügbaren Hochrisiko-Biomarkerdaten wiesen 30/60 (50%) TP53-Mutationen und 45/63 (71%) einen Ki-67-Index von ≥30% auf.

Behandlungsergebnisse

Die ORR für mit cBTKi vorbehandelte Patienten betrug 49,3% (95% KI, 41,1-57,6), einschließlich 15,8% kompletter Ansprechraten (n=24) und 33,6% partieller Ansprechraten (n=51), während cBTKi-naive Patienten (n=14) eine ORR von 85,7% (95% KI, 57,2-98,2) aufwiesen.
Die ORR bei 128 Patienten, die ein vorheriges cBTKi wegen Parkinson abgesetzt hatten, und bei 21 Patienten, die die Behandlung wegen Toxizität oder aus anderen Gründen abgebrochen hatten, betrug 43,0% bzw. 90,5%.
Bei den 75 mit cBTKi vorbehandelten Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrug die mediane DOR 21,6 Monate (95% CI, 9,2-27,2) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten.
Die DOR-Raten nach 18 und 24 Monaten betrugen 51,9% (95% KI, 37-64,8) bzw. 38,9% (95% KI, 22,7-54,8).
ORR und DOR nach Hochrisiko-Untergruppen (einschließlich blastoider/pleomorpher Varianten, Ki-67-Index ≥30% und TP53-Mutationen) sind in Tabelle 1 im Originalabstract dargestellt.
Die DOR-Raten nach 18 und 24 Monaten unter den 12 ansprechenden cBTKi-naiven Patienten betrugen jeweils 90,0% (95% CI, 47,3-98,5).
Das mediane PFS und OS der mit cBTKi vorbehandelten Patienten betrug 5,6 Monate (95% CI, 5,3-9,2) bzw. 23,5 Monate (95% CI, 17,1-NE).

Verträglichkeit

In der MCL-Kohorte (n=166) waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) Fatigue (31,9%), Diarrhoe (22,3%) und Dyspnoe (17,5%).
Die häufigsten TEAEs vom Grad ≥3 waren Neutropenie/verminderte Neutrophilenzahl (13,3%) und die Rate der Infektionen vom Grad ≥3 betrug (19,9%). Blutungen/Hämatome Grad ≥3 (2,4%) und Vorhofflimmern/Flattern aller Grade (3,6%) waren selten.
Insgesamt traten bei 8 Patienten (5%) behandlungsbedingte SARs auf, die zu einer Dosisreduktion führten, und bei 5 Patienten (3%) führten behandlungsbedingte SARs zum Absetzen von Pirtobrutinib.

Fazit

Pirtobrutinib zeigt laut den Studienautoren weiterhin eine anhaltende Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit R/R MCL, die zuvor mit cBTKi behandelt wurden. Hohe ORRs wurden bei Patienten mit PD unter vorheriger cBTKi-Therapie und bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen wie blastoiden/pleomorphen Varianten, erhöhtem Ki-67-Index und TP53-Mutationen beobachtet.

Carola Boccomini, Barbara Botto, Andrea Evangelista, et al.

982 Rituximab and Lenalidomide (R²) Vs Rituximab Alone As Maintenance Treatment after Chemoimmunotherapy for Elderly Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma (FL): Final Analysis of Renoir Phase III Study of the Fondazione Italiana Linfomi (FIL)

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Hinzunahme von Lenalidomid zu Rituximab als Erhaltungstherapie mit klinischem Nutzen, aber nur begrenztem Einfluss auf das Gesamtergebnis

Ältere Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) FL haben laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Lenalidomid wirkt direkt tumorizid und antiangiogenetisch auf die Tumorzellen und ist in der Lage, das Mikromilieu der Tumorzellen zu verändern. Lenalidomid in Kombination mit Rituximab (R2) als Induktionstherapie hat sowohl bei unbehandelten als auch bei R/R FL-Patienten eine gute klinische Wirksamkeit bei geringer Toxizität gezeigt. R2 als Erhaltungstherapie wurde bisher weniger untersucht.

Studiendesign

RENOIR (NCT02390869) ist eine italienische, multizentrische, offene Phase-III-Studie der FIL für ältere Patienten mit fortgeschrittenem R/R FL Grad 1-3a, die eine oder zwei vorherige Anti-Lymphom-Therapien erhalten haben und eine Behandlung benötigen. Die Induktionstherapie bestand aus 4 Zyklen einer Standard-Chemotherapie mit Rituximab (Bendamustin oder CHOP oder CVP), je nach Wahl des Arztes oder der vorherigen Therapielinien.
Patienten mit partieller Remission (PR) oder stabiler Erkrankung (SD) erhielten zwei weitere Zyklen R-Chemotherapie.
Patienten mit stabiler Erkrankung (SD) oder besser nach Induktion wurden im Verhältnis 1:1 in den
- Standardarm (ARM A) mit Rituximab-Erhaltung (Rituximab IV 375 mg/m² alle 12 Wochen für 8 Dosen) oder in den
- experimentellen Arm (ARM B) mit R2-Erhaltung (Rituximab IV 375 mg/m² alle 12 Wochen für 8 Dosen und Lenalidomid 10 mg/Tag, Tag 1-21 pro 28-Tage-Zyklus für 24 Zyklen) randomisiert.

Baseline

Es wurden 152 Patienten in die Studie eingeschlossen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre (Bereich 67-77 Jahre), 55% waren männlich,
82% hatten eine Erkrankung im Stadium III/IV, 41% und 39% hatten ein mittleres oder hohes FLIPI-Risiko,
25% hatten einen LDH-Wert über dem Normalwert, 78% hatten ein Rezidiv und 22% waren refraktär gegenüber der letzten Therapie.
71% bzw. 29% hatten eine oder zwei vorangegangene Therapielinien erhalten, wobei R-Bendamustin die bevorzugte Induktionstherapie war (83%).
Alle Patienten hatten zuvor Rituximab erhalten.

Behandlungsergebnisse

Am Ende der Induktion lag die ORR bei 84% (n = 128) mit einer CR von 57% (n = 87).
108 Patienten (84%) beendeten die Induktionsphase und 24 (16%) brachen die Behandlung aus folgenden Gründen ab: 9 Krankheitsprogression, 6 Rücknahme der Einverständniserklärung, 6 unerwünschte Ereignisse, 1 Todesfall, 2 sonstige.
128 Patienten wurden randomisiert (ARM A 64 und ARM B 64) und wiesen ausgewogene klinische Merkmale auf.
Während der Nachbeobachtungszeit brachen 34 Patienten in ARM A und 38 Patienten in ARM B die Behandlung ab oder setzten sie fort.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 58 Monaten war die 2-Jahres-PFS-Rate im R2-Arm höher, wenn auch nicht statistisch signifikant: ARM B vs. ARM A 2-Jahres-PFS 72% vs. 60% (HR 0,69, 95%CI 0,42-1,14, p=0,149 vgl. Abb. 1 im Originalabstract).
Eine Subgruppenanalyse zeigte einen größeren Nutzen von R2 in Bezug auf das PFS bei Patienten <70 Jahre (R 2 vs. R HR=0,34 vs. HR=1,00, p-Interaktion=0,066 für Patienten <70 bzw. >=70).
Die 2-Jahres-OS-Raten für ARM B vs. ARM A waren: 80% vs. 89% (HR 0,91, 95%CI 0,48-1,73, p=0,777).
Drei Jahre nach Randomisierung benötigten 14% der Patienten in ARM B vs. 28% in ARM A eine weitere Behandlung: 14% in ARM B vs. 28% in ARM A (HR 0,64, 95%CI 0,31-1,32, p=0,225).
Die 2-Jahres-Gesamtraten für PFS und OS ab Studieneinschluss waren: 66% (95%CI 57-73) und 83% (95%CI 75-89).

Verträglichkeit

Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 während der Erhaltungstherapie in ARM A im Vergleich zu ARM B waren Neutropenie (15% vs. 41%, p=0,002), gastrointestinale Störungen (2% vs. 9%, p=0,116), Infektionen (3% vs. 11%, p=0,166).
Es gab 49 Todesfälle: 10 Patienten nicht randomisiert (5 progrediente Erkrankungen, 1 COVID, 2 Infektionen, 1 sekundäre Neoplasie, 1 Kachexie); 20 in ARM A (4 sekundäre Neoplasien, 4 COVID, 4 andere Infektionen, 4 unbekannt, 2 progrediente Erkrankungen, 1 Autounfall, 1 Kachexie) und 19 in Arm B (3 sekundäre Neoplasien, 5 COVID, 2 Infektionen, 2 Herzinfarkte, 2 unbekannt, 3 progrediente Erkrankungen, 2 Kachexie).

Fazit

Die Hinzunahme von Lenalidomid zu Rituximab als Erhaltungstherapie hatte laut den Studienautoren einen klinischen Nutzen, aber nur einen begrenzten Einfluss auf das Gesamtergebnis in dieser Kohorte von älteren R/R FL. Die R2-Erhaltungstherapie verringerte das Risiko der Krankheitsprogression, insbesondere bei Patienten unter 70 Jahren, jedoch ohne statistisch signifikanten Unterschied und mit einer höheren Anzahl unerwünschter Ereignisse, die häufiger zum Abbruch der R2-Therapie führten. Tatsächlich war das Gesamtergebnis dieser älteren R/R-Kohorte von FL-Patienten mit einer kurzen Chemoimmuntherapie, gefolgt von zwei Jahren Rituximab ± Lenalidomid, ausgezeichnet. Andere Behandlungsstrategien oder ein anderes R2-Schema könnten das Ergebnis verbessern.

Paolo Strati, Lei Feng, Jason Westin, et al.

983 Addition of Acalabrutinib to Lenalidomide and Rituximab Induces High Complete Response Rates in Patients with Previously Untreated Follicular Lymphoma: Results of a Phase II Study

Zugabe von Acalabrutinib zu R2, sichere und wirksame Erstlinientherapie ohne Chemotherapie

Die Autoren haben bereits berichtet, dass pro-tumorale Makrophagen mit der Resistenz gegen Lenalidomid und Rituximab (R2) beim follikulären Lymphom (FL) in Verbindung gebracht werden können (Marques-Piubelli, Blood Adv 2022). Da präklinische Studien darauf hindeuten, dass eine BTK-Inhibition den Crosstalk zwischen Monozyten/Makrophagen und FL-B-Zellen abschwächen kann, stellten die Autoren die Hypothese auf, dass Acalabrutinib, ein spezifischer BTK-Inhibitor, eine Synergie mit R2 erzeugen könnte, ohne die Toxizität zu erhöhen. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese hat sich die Kombination von Acalabrutinib und R2 (aR2) bei Patienten mit rezidiviertem FL als sicher und wirksam erwiesen (Strati P et al, ASH 2022). In dieser Studie untersuchten die Autoren die Sicherheit und Wirksamkeit von aR2 bei zuvor unbehandelten FL-Patienten und analysierten die biologischen Effekte dieser Kombination auf Immunzellen im peripheren Blut.

Studiendesign

Diese einarmige Phase-2-Studie (NCT04404088) wurde zwischen 09/2020 und 09/2021 durchgeführt. Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem FL, Grad 1 bis 3A, Stadium 3-4, die gemäß den GELF-Kriterien für eine Behandlung geeignet waren.
Die Behandlung bestand aus Acalabrutinib in einer Anfangsdosis von 100 mg PO zweimal täglich über einen 28-tägigen Zyklus und wurde über insgesamt 13 Zyklen fortgesetzt, Lenalidomid 20 mg PO täglich an den Tagen 1-21 während der Zyklen 2-13 und Rituximab 375 mg/m² IV einmal wöchentlich während Zyklus 2 und an Tag 1 der Zyklen 3-13.

Behandlungsergebnisse

Die Autoren rekrutierten und behandelten 24 Patienten. Die Ausgangsdaten sind in der Tabelle im Originalabstract dargestellt.
Die durchschnittliche Anzahl der Zyklen betrug 13 (Bereich 6-13), und bei 15 (62,5%) Patienten kam es zu einer Zyklusverzögerung, in 11 (46%) Fällen aufgrund von COVID19; 6 (25%) Patienten benötigten eine Dosisreduktion von Lenalidomid, aber keiner brach die Behandlung ab, und 2 (8%) Patienten benötigten eine Dosisreduktion von Acalabrutinib, und einer brach die Behandlung ab.
Die häufigsten (>5% der Patienten) unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 waren Neutropenie (58%), erhöhte Leberfunktionstests (17%), Infektionen (12,5%; 2 von 3 standen im Zusammenhang mit COVID19), Anämie (8%) und Hautausschlag (8%).
Die beste ORR betrug 100%, die beste CR 92% und die mediane Zeit bis zur CR 3 Monate (Abbildung).
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,8 Monaten (95% KI 24,6-29,6 Monate) trat bei 6 (25%) Patienten eine Krankheitsprogression auf, von denen 2 nach 5 und 7 Monaten eine Transformation zeigten.
Die 2-Jahres-PFS-Rate betrug 79,2% (95% CI 64,5-97,2%). Zum Zeitpunkt der Berichtserstellung waren 2 Patienten verstorben, 1 an COVID19 (während CR, nach 14 Monaten) und 1 an einem transformierten Lymphom (nach 10 Monaten). Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 91,7% (95% CI, 81,3-100%).
Während die Anzahl der zirkulierenden Immunzellen nach einmaliger Gabe von Acalabrutinib unverändert blieb, ging die Behandlung mit Acalabrutinib mit einer signifikanten Abnahme der Expression von VMO1 (FDR 0. 001), einem Gen, das für ein Protein kodiert, das auf extrazellulären Exosomen exprimiert wird, die von nicht-klassischen Monozyten stammen, und einem signifikanten Anstieg von Gensignaturen für Monozytenproliferation (p=0,01), TNF-Antwort (p=0,01), antivirale (p=0,006) und antitumorale Aktivität (p=0,009) einher, was dem erwarteten Effekt der BTK-Hemmung in Monozyten entspricht.
Nach 5 Zyklen aR2 beobachteten wir eine Abnahme der Anzahl zirkulierender B-Zellen (p=0,003) und regulatorischer NK-Zellen (p=0,01) und eine Zunahme der Anzahl zirkulierender naiver T-Zellen (p=0,004), CD4+ T-Zellen (p=0,005) und klassischer Monozyten (p=0,003).

FazitU

Die Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die Zugabe von Acalabrutinib zu R2 eine sichere und wirksame Erstlinientherapie ohne Chemotherapie für FL-Patienten darstellt, die zu hohen CR-Raten führt und günstige biologische Veränderungen in mehreren zirkulierenden Immunzellen induziert. Aufgrund der frühen Heilungsraten wurde die Studie auf 26 weitere Patienten ausgedehnt, die mit nur 6 Zyklen aR2 behandelt werden.

Juan Pablo Alderuccio, Alvaro J. Alencar, Jonathan H. Schatz, et al.

984 Limited Duration Loncastuximab Tesirine with Rituximab Induces High Complete Metabolic Response Rate in High-Risk Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma – a Phase 2 Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Zeitlich begrenztes Kombinationsprogramm aus Loncastuximab und Rituximab bei Patienten mit rel/ref FL gut verträglich und hochwirksam

Es gibt laut den Studienautoren keinen Therapiestandard für die Behandlung des rezidivierten/refraktären (rel/ref) follikulären Lymphoms (FL) mit schlechter Prognose für Patienten, die innerhalb von 24 Monaten (POD24) nach einer Erstlinien-Immunchemotherapie eine Krankheitsprogression aufweisen. Loncastuximab-Tesirin (Loncastuximab) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das einen gegen CD19 gerichteten monoklonalen Antikörper und ein DNA-vernetzendes Pyrrolobenzodiazepin enthält. Präklinische Daten zeigten einen synergistischen Effekt zwischen Rituximab-induzierter Zytotoxizität und Loncastuximab. Die Autoren berichten hier über die ersten vordefinierten Ergebnisse einer von einem einzelnen Prüfarzt initiierten Studie, in der diese Kombination erstmals bei FL untersucht wurde (NCT04998669).

Studiendesign

Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten mit rel/ref FL, die zuvor mit ≥1 Linie einer systemischen Therapie behandelt worden waren und bei Studieneinschluss die GELF-Kriterien oder POD24 erfüllten.
Primärer Studienendpunkt war ein komplettes Ansprechen (CR) bis Woche 12 PET/CT basierend auf den Lugano 2014 Kriterien.
Das Screening beinhaltete eine Knochenmarkbiopsie, die bei initialem Ansprechen in Woche 12 wiederholt wurde.
Die initiale 21-wöchige Therapie bestand aus 4 wöchentlichen Dosen Rituximab i.v. 375 mg/m², gefolgt von einer Dosis alle 8 Wochen für insgesamt 5 Dosen in Kombination mit Loncastuximab i.v. 0,15 mg/kg alle 3 Wochen für 2 Dosen, gefolgt von 0,075 mg/kg alle 3 Wochen für insgesamt 7 Dosen.
Bei Patienten, die bis Woche 21 PET/CT eine CR erreichten, wurde Loncastuximab abgesetzt und sie erhielten weitere 2 Dosen Rituximab alle 8 Wochen.
Bei Loncastuximab war eine Prämedikation mit Dexamethason 4 mg zweimal täglich für 3 Tage erforderlich.
Eine Prophylaxe mit Antibiotika oder Wachstumsfaktoren war laut Studienprotokoll nicht vorgeschrieben.

Baseline

Es wurden 26 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen 25 auf Toxizität (1 Patient hat die Behandlung noch nicht begonnen) und 21 auf Ansprechen untersucht wurden.
Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren (zwischen 47 und 89 Jahren).
Die meisten Patienten waren weiblich (n=14; 54%), im fortgeschrittenen Stadium (n=20; 77%), mit hohem FLIPI-Score (n=13; 50%) und 12 (46%) mit POD24 nach Immunochemotherapie.
Der Median der bisherigen Therapielinien lag bei 1 (Bereich 1 bis 6). R-CHOP war die häufigste Erstlinientherapie (n=14; 54%), gefolgt von Bendamustin mit Rituximab und Rituximab als Monotherapie (n=6; jeweils 23%).

Verträglichkeit

Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen (UE) vom Grad 1 gehörten Erhöhungen der alkalischen Phosphatase (48%), der ALT (44%) und der AST (36%), makulopapulöser Hautausschlag (44%), Fatigue (28%), Thrombozytopenie (28%), Photosensibilisierung (28%), Beinödeme (24%) und Anasarka (20%).
Zu den Nebenwirkungen vom Grad 2 gehörten erhöhte alkalische Phosphatase (12 %), Anasarka (8 %) und Beinödeme (4 %).
Zu den Nebenwirkungen des Grades 3 gehörten Neutropenie (n=2; 8%) und jeweils ein Fall (4%) von Zellulitis und Pleuraerguss.
Neutropenie war die einzige Nebenwirkung vom Grad 4 bei einem Patienten, der nach der T-Zell-Behandlung mit CAR behandelt wurde.
Alle Toxizitäten verschwanden mit supportivem Management und Dosisverzögerungen (n=4); während des Studienzeitraums traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Behandlungsergebnisse

Bei 7 der ursprünglich 10 Patienten, die die vordefinierten Kriterien für den Übergang in das Stadium II erfüllten, wurde eine CR beobachtet.
Bei 21 Patienten, bei denen ein Ansprechen beobachtet wurde, betrug die Gesamtansprechrate in Woche 12 95,2% [CR-Rate 66,7% (n=14), partielle Ansprechrate (PR) 28,6% (n=6)].
Alle CRs wurden aufrechterhalten und 4 der 6 PRs (2 Patienten wurden noch nicht nachuntersucht) wurden in Woche 21 zu CRs, was einer besten CR-Rate von 86% (n=18) entspricht.
Die Baseline-Knochenmarkbeteiligung durch FL war bei der Nachuntersuchung in Woche 12 bei allen Patienten (n=5) verschwunden.
Zwei Patienten wurden von der Studie ausgeschlossen. Ein Patient mit einem bioptisch nachgewiesenen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom in einer Nierenmasse und ein Patient mit einem Cholangiokarzinom, bei dem eine CR in Bezug auf die bekannte Lymphombeteiligung erreicht wurde, schieden aus der Studie aus, da die Erkrankung in Woche 12 im PET/CT progredient war.
Beide Läsionen waren bereits vor Studieneinschluss vorhanden, wurden aber radiologisch als FL klassifiziert.
Alle sieben Patienten, die die Studie beendeten, blieben im Median 4,8 Monate (3,2 bis 6,7 Monate) nach Abschluss der Behandlung in CR (Abbildung 1). Eine aktualisierte Analyse wird auf dem Meeting vorgestellt.

Fazit

Ein zeitlich begrenztes Kombinationsprogramm aus Loncastuximab und Rituximab bei Patienten mit rel/ref FL ist laut den Studienautoren gut verträglich und hochwirksam mit einer metabolischen CR-Rate von 86%, auch bei Hochrisikopatienten mit POD24 und/oder hoher Krankheitslast.