Craig A. Portell, Opeyemi Jegede, N. Nora Bennani, et al. 

733 Primary Analysis and Results of Bendamustine, Rituximab, and Venetoclax (BR-VEN) for Initial Treatment of Mantle Cell Lymphoma in Subjects over 60 Years of Age (PrE0405)

Vielversprechende Kombination  mit PET-negativer CR-Rate von 85%

Das Mantelzell-Lymphom (MCL) ist laut den Studienautoren eine unheilbare Form des aggressiven Non-Hodgkin-Lymphoms. Die Wahl der Behandlung zum Zeitpunkt der Diagnose hängt von der Verträglichkeit von Cytarabin und einer Hochdosis-Chemotherapie ab. Mit einem Durchschnittsalter von 60-70 Jahren kommen viele Patienten für eine aggressive Behandlung nicht in Frage. Bendamustin und Rituximab (BR) ist eine sinnvolle Behandlungsoption (E1411, Smith MR et al. ASH 2022) für diese Patientengruppe, und Venetoclax (VEN) hat präklinische Hinweise auf Synergien mit der Chemoimmuntherapie gezeigt. In der Studie PrECOG 0405 wurde die zusätzliche Gabe von VEN zu BR bei zuvor unbehandelten Patienten mit MCL im Alter von über 60 Jahren untersucht.

Studiendesign

• Einschlusskriterien waren zuvor unbehandelte Patienten mit diagnostiziertem MCL, definiert durch das Vorhandensein von t(11;14) mittels FISH oder Cyclin D1-Expression mittels IHC.
• Die Patienten mussten mindestens 60 Jahre alt sein, eine D1C1-Therapie erhalten haben und einen guten Performance-Status (ECOG 0-2) aufweisen.
• Eine adäquate Knochenmark- und Organfunktion war erforderlich, insbesondere eine Kreatinin-Clearance von ≥ 40 ml/min.
• Der Ablauf der Behandlung ist in Abbildung 1 im Originalabstract zusammengefasst.
• Die Bendamustindosis betrug nach Ermessen des Prüfarztes entweder 90 mg/m² D1&2 oder 70 mg/m² bei Patienten über 75 Jahren.
• Die VEN-Dosis wurde in Zyklus 1 auf 200 mg erhöht. Bei C2 wurde BR wiederholt und VEN ebenfalls auf 400 mg erhöht. Von C2-6 wurde VEN 400 mg PO täglich nur D1-10 verabreicht.
• Es handelte sich um eine einarmige Studie, in die ursprünglich 53 Patienten eingeschlossen werden sollten, um eine Verbesserung der CR-Rate um 15% im Vergleich zu früheren Daten zu erreichen.
• Aufgrund der langsamen Rekrutierung während der COVID-Pandemie und vorläufiger Wirksamkeitsdaten aus der E1411-Studie wurden die statistischen Parameter jedoch aktualisiert, nachdem 25 Probanden rekrutiert worden waren.
• Das revidierte Rekrutierungsziel betrug 33 Patienten, so dass 32 Patienten in Frage kamen und behandelt wurden.

Baseline

• Es wurden 33 Patienten in die Studie aufgenommen und behandelt. Die Charakteristika der Probanden sind in Tabelle 1 dargestellt.
• Sieben (21%) der Probanden wurden in den Induktionszyklen mit 70 mg/m² Bendamustin behandelt.

Verträglichkeit

• Ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) wurde im Labor nur bei 2/33 während C1 beobachtet; ein klinisches TLS wurde nicht beobachtet.
• Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAE) vom Grad ≥3 bei >10% der Patienten auftraten: Neutropenie (n=5, 15%), Thrombozytopenie (n=5, 15%) und Lymphopenie (n=9, 27%).
• Weitere häufige nicht-hämatologische TRAE aller Schweregrade waren Übelkeit/Erbrechen (n=26, 79%), Diarrhoe (n=10, 30%) und Fatigue (n=17, 52%).
• Es gab 4 (12%) Fälle von COVID-19/COVID-19-Pneumonie, die als behandlungsbedingt angesehen wurden.
• Dosisanpassungen und Verzögerungen bei der Medikamenteneinnahme traten bei 36% bzw. 67% der Probanden auf.

Behandlungsergebnisse

• 22/33 (66,7%) Probanden beendeten 6 Zyklen BR-VEN. Die Erhaltungstherapie mit Rituximab wurde bei 19/33 (57,6%) der Patienten durchgeführt.
• Die Gesamtansprechrate lag bei 97% (32/33) und die durch PET-negative Knochenmarkbiopsie bestätigte CR-Rate bei EOT bei 85% (28/33), womit der primäre Endpunkt (≥23 CRs) erreicht wurde.
• Die MRD bei EOT wird derzeit analysiert.
• Bei einer medianen Überlebenszeit von 21,5 Monaten (mo) wurde das mediane PFS und OS nicht erreicht, das geschätzte 2-Jahres-PFS und OS betrug 69,7% bzw. 81,1%.
• Während der Nachbeobachtung traten 6 Todesfälle auf, 4 durch COVID-19 (alle in Remission), 1 durch Influenza A (in Remission) und 1 durch Krankheitsprogression (Patient ohne Ansprechen).
• Es gab 2 weitere Progressionsfälle, die noch am Leben sind.

Fazit

BR-VEN war in dieser älteren Patientenpopulation im Allgemeinen gut verträglich, obwohl gastrointestinale Toxizitäten häufig auftraten. Mit einer PET-negativen CR-Rate von 85% ist die Kombination laut den Studienautoren vielversprechend, jedoch ist eine längere Nachbeobachtung erforderlich. Es bestand ein konkurrierendes Mortalitätsrisiko im Zusammenhang mit identifizierten Viren der oberen Atemwege, hauptsächlich COVID-19, wie es auch bei anderen BR-basierten Protokollen während der COVID-19-Pandemie beobachtet wurde. Die MRD-Analyse und die Überlebensdaten werden aktualisiert.

Michael L. Wang, Sarit Assouline, Manali Kamdar, et al.

734 Fixed Duration Mosunetuzumab Plus Polatuzumab Vedotin Has Promising Efficacy and a Manageable Safety Profile in Patients with BTKi Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Initial Results from a Phase Ib/II Study

Mosunetuzumab SC in Kombination mit Pola IV: Hohe CR-Raten bei Patienten mit R/R MCL, die zuvor eine BTKi-Therapie erhalten hatten

Für Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) Mantelzell-Lymphom (MCL) werden laut den Studienautoren neue Behandlungsoptionen benötigt, insbesondere für Patienten mit progredienter Erkrankung (PD) nach Therapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi). Die Ergebnisse für R/R MCL-Patienten mit PD nach BTKi Ibrutinib sind sehr schlecht, wie das mediane Gesamtüberleben von 2,9 Monaten zeigt (Martin et al. Blood 2016). Chimäre Antigenrezeptor (CAR)-T-Zelltherapien sind zwar für Patienten mit R/R MCL zugelassen, jedoch ist die Behandlung mit hoher Toxizität und schwierigem Zugang verbunden. Mosunetuzumab (Mosun) ist ein CD20xCD3 T-Zell-sensitiver bispezifischer Antikörper, der T-Zellen anlockt und umleitet, um maligne B-Zellen zu eliminieren. Polatuzumab vedotin (Pola) ist ein gegen CD79b gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das die Zellteilung hemmt und die Apoptose von B-Zellen induziert. In dieser laufenden Phase Ib/II Studie (NCT03671018) wird Mosun in Kombination mit Pola (M-Pola) bei Patienten mit R/R B-Zell Non-Hodgkin Lymphom untersucht. Die Autoren berichten hier über erste Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus einer laufenden Phase-II-Expansionskohorte von Patienten mit R/R-MCL, die zuvor eine BTKi-Therapie erhalten hatten.

Studiendesign

• In die Studie eingeschlossen wurden Patienten mit histologisch bestätigtem R/R MCL, die zuvor ≥2 Therapien erhalten hatten (einschließlich eines Anti-CD20-Wirkstoffs, BTKi und einer Anthrazyklin- oder Bendamustin-basierten Therapie).
• Mosun wurde subkutan (SC) in steigender Dosierung an den Tagen (D) 1 (5 mg), 8 (45 mg) und 15 (45 mg) von Zyklus (C) 1 verabreicht, danach 45 mg an D1 jedes Zyklus ab C2D1, alle 3 Wochen für insgesamt 17 Zyklen.
• Pola (1,8mg/kg intravenöse [IV] Infusion) wurde an D1 von C1-6 verabreicht.
• Alle Patienten erhielten vor Beginn der Behandlung mit C1 eine Kortikosteroid-Prämedikation. Ab C2 war die Prämedikation für Patienten, bei denen im vorangegangenen Zyklus kein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) aufgetreten war, optional

Baseline

• Es hatten 20 Patienten M-Pola erhalten (n=10 aktiv in Behandlung, n=1 Behandlung abgeschlossen, n=9 Behandlung abgebrochen).
• Das Durchschnittsalter aller Patienten lag bei 68,0 (Spanne: 44-82) Jahren, 75% waren männlich, 95% hatten eine Erkrankung im Ann-Arbor-Stadium III/IV und 40% hatten zu Studienbeginn einen MIPI-Score ≥6.
• Die mediane Anzahl vorheriger Therapielinien (LOT) lag bei 3 (Spanne: 2-9). Alle Patienten hatten zuvor eine BTKi-Therapie erhalten, 7 Patienten (35%) hatten zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten und 85% (17/20) der Patienten waren refraktär gegenüber ihrer letzten LOT.
• Die mediane Zeit seit der letzten LOT betrug 1,6 (Bereich: 0-39) Monate.
• Der Anteil der Patienten mit MCL-Hochrisikofaktoren zu Studienbeginn betrug: 65% der Patienten mit einem Ki-67-Proliferationsindex ≥50%, 50% mit blastoiden/pleomorphen Varianten und 20% mit einer TP53-Mutation.
• Die mediane Gesamtdauer der Studienteilnahme betrug 7,2 (Spanne: 0,4-17,5) Monate.

Verträglichkeit

• Die häufigsten (≥25%) Mosun- und/oder Pola-bezogenen unerwünschten Ereignisse (UE) bei allen Patienten (n=20) waren CRS (50%), Reaktion an der Injektionsstelle (50%), Fatigue (45%), Dyspnoe (35%), Parästhesie (30%), Diarrhoe (30%), Myalgie (30%), infusionsbedingte Reaktion (25%) und Übelkeit (25%).
• Zwei (10%) SARs vom Grad 5 traten auf, die beide auf eine COVID-19-Pneumonie zurückzuführen waren; beide wurden vom Prüfarzt nicht als behandlungsbedingt eingestuft.
• Bei zehn Patienten (50%) traten CRS-Ereignisse auf; bei neun Patienten traten Grad-1-Ereignisse auf und bei einem Patienten trat ein Grad-2-Ereignis auf, das mit Tocilizumab und Low-Flow-Sauerstoff behandelt wurde.
• Ein Patient wurde mit Kortikosteroiden behandelt, und kein Patient benötigte eine Herzmassage oder Intensivpflege.
• Alle CRS-Ereignisse waren bis zum Datencutoff abgeklungen.
• Behandlungsbedingte neurologische SARs, die möglicherweise mit ICANs korrespondieren, traten bei 3 Patienten auf (15%; Verwirrtheit Grad 1 und Amnesie Grad 2, 1 Patient; Agitation Grad 1, 1 Patient; und Gedächtnisstörungen Grad 2, 1 Patient).
• Neuropathie trat bei 3 Patienten (15%) auf; alle Ereignisse waren vom Schweregrad 1.
• 4 Patienten (20%) erlitten unerwünschte Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten: 1 Patient mit Uveitis vom Schweregrad 3 (im Zusammenhang mit M-Pola); 1 Patient mit Pneumonitis vom Schweregrad 3 (im Zusammenhang mit M-Pola); und 2 Patienten mit COVID-19-Pneumonie vom Schweregrad 5 (beide nicht im Zusammenhang mit M-Pola).

Behandlungsergebnisse

• Die Gesamtansprechrate (ORR) und die komplette Ansprechrate (CR) lagen bei 75% bzw. 70% (vgl. Abbildung im Originalabstract).
• Die besten ORR- und CR-Raten waren im Allgemeinen in den MCL-Untergruppen mit hohem Risiko konsistent (Abbildung).
• Die mediane Dauer der CR war nicht auswertbar (NE; 95% Konfidenzintervall: 3,8-NE).

Fazit

Mosunetuzumab SC in fester Dosierung in Kombination mit Pola IV führte laut den Studienautoren zu hohen CR-Raten bei Patienten mit R/R MCL, die zuvor eine BTKi-Therapie erhalten hatten, einschließlich Patienten in Hochrisiko-Subgruppen und Patienten, die zuvor eine CAR-T-Zell-Therapie erhalten hatten. CRs wurden früh beobachtet und hielten während der Nachbeobachtungszeit an. M-Pola zeigte ein kontrollierbares Sicherheitsprofil und alle CR-Ereignisse waren geringfügig.

Eliza A Hawkes, Sze Ting Lee, Leonid Churilov, et al.

Huilai Zhang, Liping Su, Lihong Li, et al.

Carlo Visco, Valentina Tabanelli, Maria Vittoria Sacchi, et al.

737 Rituximab, Bendamustine and Cytarabine Followed By Venetoclax (V-RBAC) in High-Risk Older Patients with Mantle Cell Lymphoma: A Phase 2 Study By the Fondazione Italiana Linfomi (FIL)

Wichtig, HR-Patienten bereits bei der Erstdiagnose zu identifizieren - Zugabe von Venetoclax zu R-BAC verbessert Wirksamkeit der Induktionsstrategie

Das R-BAC-Schema gehört zu den Standard-Erstlinientherapien für ältere, gesunde Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die Autoren haben bereits berichtet (RBAC500-Studie), dass das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen (HR), d.h. blastoider Morphologie und/oder erhöhtem Ki67-Proliferationsindex, signifikant schlechter war als bei anderen Patienten, die als Niedrigrisikopatienten (LR) definiert wurden. LR-Patienten, die mit R-BAC behandelt wurden, hatten ein exzellentes Outcome, auch wenn keine Erhaltungstherapie durchgeführt wurde.

Studiendesign (NCT03567876)

• Die Autoren konzipierten eine prospektive, multizentrische Phase-2-Studie, in die Patienten im Alter von ≥65 Jahren eingeschlossen wurden, die nach geriatrischer CGA-Beurteilung geeignet waren, oder im Alter von ≤64 Jahren, wenn sie für eine Hochdosischemotherapie plus Transplantation nicht geeignet waren.
• Asymptomatische Patienten mit nicht-nodaler Erkrankung wurden ausgeschlossen.
• Bei der Patientenvorstellung wurden die Patienten durch eine zentrale Überprüfung als LR oder HR eingestuft, abhängig von der Tumormorphologie (blastoid vs. andere), der Ki67-Expression (≥30% vs. andere) oder dem Vorliegen einer TP53-Mutation und/oder -Deletion.
• Patienten mit einem der drei Risikofaktoren wurden als HR eingestuft. LR-Patienten wurden mit 6 Zyklen R-BAC (Rituximab 375 mg/m² d 1; Bendamustin 70 mg/m² d 1,2; Cytarabin 500 mg/m² d 1,2,3) behandelt, HR-Patienten erhielten eine verkürzte Induktion mit 4 Zyklen R-BAC, gefolgt von einer Konsolidierung (4 Monate, 800 mg/d) und einer Erhaltungstherapie (20 Monate, 400 mg/d) mit Venetoclax.

Baseline

• Insgesamt wurden 140 Patienten aus 35 Zentren der Fondazione Italiana Linfomi (FIL) zwischen 2018 und 2021 prospektiv eingeschlossen.
• Davon waren 54 HR (39%). Das Durchschnittsalter lag bei 72 Jahren (57-79 Jahre) und 44% hatten einen erhöhten MIPI.
• LR- und HR-Patienten wiesen ähnliche klinische Merkmale auf, unterschieden sich jedoch in LDH und MIPI, die beide in der HR-Gruppe signifikant höher waren.
• Insgesamt wiesen 28 (20%) Patienten TP53-Mutationen auf, 19 (14%) hatten TP53-Deletionen, bei 34 (24%) Patienten war der Ki67-Wert ≥30% und bei 13 (9%) Patienten wurde eine blastoide Variante diagnostiziert (vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).

Verträglichkeit

• Die Toxizität während der R-BAC-Behandlung entsprach früheren Berichten, wobei die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Grad >=3 während der Venetoclax-Behandlung Neutropenie (21%) waren, gefolgt von Hautreaktionen (10%).
• Bemerkenswert für die Autoren ist, dass es 5 Todesfälle aufgrund einer COVID-19-Infektion bei Patienten in CR gab (4 LR, 1 HR).

Behandlungsergebnisse

• Das Gesamtansprechen am Ende von R-BAC unterschied sich zwischen HR- und LR-Patienten (85% vs. 99%, p=0,001), ebenso das komplette Ansprechen (61% vs. 91%, p=0,0001).
• Von den 54 HR-Patienten begannen 43 (80%) mit der Venetoclax-Konsolidierung, 37 (69%) begannen die Erhaltungsphase und 26 Patienten (48%) beendeten die gesamte Behandlung gemäß Protokoll.
• Von den 10 Patienten, die mit Venetoclax in partieller Remission (PR) oder stabiler Erkrankung nach R-BAC begonnen hatten, erreichten 3 eine CR, 1 behielt die PR bei, während 6 Patienten in der Erhaltungsphase eine Progression erlitten.
• Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten betrug das 2-Jahres-PFS für die Gesamtpopulation 74,9% (95% KI 66-82) und das OS 80% (95% KI 72-85).
• Bei Patienten mit HR-MCL waren das 2-Jahres-PFS und OS mit 58% (95% KI 43-70) bzw. 66% (95% KI 50-77) signifikant niedriger als bei LR-Patienten (85% bzw. 88%, p=0,0001 für beide, siehe Abbildung 1B).
• Prädiktoren für das PFS in den für MIPI adjustierten Cox-Regressionsmodellen waren die blastoide Morphologie (Hazard Ratio 3,51) und die TP53-Mutation (Hazard Ratio 4,17), während Ki67- und TP53-Deletionen in der multivariaten Analyse ihre Signifikanz verloren.

Fazit

Die VR-BAC-Studie ist laut den Studienautoren die erste prospektive Studie, in der Patienten mit MCL entsprechend ihrem Risikoprofil vorab auf verschiedene Therapien aufgeteilt wurden. In dieser Studie wurde die Nullhypothese (2-Jahres-PFS 40%) bei HR-Patienten verworfen, was darauf hindeutet, dass die Zugabe von Venetoclax zu R-BAC die Wirksamkeit der Induktionsstrategie verbessert. Diese Ergebnisse zeigen, wie wichtig es ist, HR-Patienten bereits bei der Erstdiagnose zu identifizieren.

Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, et al.