Mantle Cell, Follicular, and Other Indolent B Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Immunotherapy

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601 Clinical Outcomes of Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Treated with Tisagenlecleucel: Phase 2 Elara 3-Year Follow-up
602 TRANSCEND FL: Phase 2 Study Primary Analysis of Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy in Patients with High-Risk Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma
603 Mosunetuzumab Monotherapy Continues to Demonstrate Durable Responses in Patients with Relapsed and/or Refractory Follicular Lymphoma after ≥2 Prior Therapies: 3-Year Follow-up from a Pivotal Phase II Study
604 Subcutaneous (SC) Mosunetuzumab (mosun) As First-Line Therapy for Patients (pts) with High Tumor-Burden Follicular Lymphoma (FL): First Results of a Multicenter Phase 2 Study
605 Preliminary Findings of a Phase Ib/II Trial Indicate Manageable Safety and Promising Efficacy for Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide (M+Len) in Previously Untreated (1L) Follicular Lymphoma (FL)
606 Ilyad: A Phase III Double Blind, Randomized Trial Evaluating Vitamin D (Cholecalciferol) in Patients with Low Tumor-Burden Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Treated with Rituximab Therapy

Stephen J Schuster, Nathan Fowler, Michael Dickinson, et al.

601 Clinical Outcomes of Patients with Relapsed/Refractory Follicular Lymphoma Treated with Tisagenlecleucel: Phase 2 Elara 3-Year Follow-up

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Höhere Ausgangswerte von CD8+ naiven T-Zellen (>2,14%) mit besseren klinischen Langzeitergebnissen assoziiert

Tisagenlecleucel ist laut den Studienautoren in den USA und Europa für Erwachsene mit rezidiviertem/refraktärem follikulärem Lymphom (r/r FL) nach ≥2 vorangegangenen Therapielinien zugelassen. Die primäre Analyse der Phase-II-Studie ELARA (mediane Nachbeobachtungszeit: 17 Monate) zeigte hohe Ansprechraten und ein günstiges Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten Patienten mit r/r FL. Hier berichten die Autoren über die längerfristige Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und explorative Biomarkeranalysen nach einem medianen Follow-up von mehr als 3 Jahren.

Studiendesign

Geeignete Patienten mit r/r FL (Grad 1-3A), die zuvor ≥2 systemische Therapielinien (einschließlich eines monoklonalen Anti-CD20-Antikörpers [mAb] und eines Alkylierungsmittels) erhalten hatten, erhielten eine einmalige Infusion von Tisagenlecleucel (0,6-6×108 CAR+ lebensfähige T-Zellen).
Eine Überbrückungstherapie war erlaubt. Klinische Ausgangsparameter und zirkulierende naive T-Zellen im Blut wurden mit dem klinischen Ansprechen korreliert. Die Zellkinetik wurde mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion analysiert.

Behandlungsergebnisse

Es wurden 97 Patienten infundiert, die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 41 Monate (34,2-49,7).
Zu Studienbeginn waren 68% der Patienten doppelt refraktär gegen Anti-CD20-MA und Alkylantien, 65% hatten eine ausgedehnte Erkrankung (>7 cm oder 3 Läsionen >3 cm) und bei 63% war die Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach Beginn der systemischen Therapie (POD24) progredient.
Zu den Komorbiditäten gehörten Herzerkrankungen (9%), Diabetes (9%) und Niereninsuffizienz (5%).
Bei den 94 Patienten, deren Wirksamkeit ausgewertet werden konnte, lag die Rate des besten Gesamtansprechens (BOR) des kompletten Ansprechens (CR) nach Beurteilung durch ein unabhängiges Gremium bei 68% (95% CI, 57,7%-77,3%) und die Gesamtansprechrate (CR + partielles Ansprechen) bei 86% (95% CI, 77,5%-92,4%).
Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 37 Monate; das 36-Monats-PFS wurde bei 53% aller Patienten und bei 69% der Patienten mit einem BOR von CR erreicht.
In der POD24-Untergruppe betrug das 36-Monats-PFS 50% (n=61) im Vergleich zu 59% bei Patienten ohne POD24 (n=33) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
Die CAR-Transgen-Persistenz wurde für bis zu 1290 Tage beobachtet. Bei Patienten ohne POD24 war die mediane in vivo CAR-Expansion höher und die Persistenz länger als bei Patienten mit POD24.
Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) wurde nicht erreicht; 64% der Patienten mit Ansprechen hatten zum Zeitpunkt der 36-monatigen Analyse ein anhaltendes Ansprechen.
Von den Patienten mit einer BOR von CR hatten 73% zum Zeitpunkt der 36-Monatsanalyse ein anhaltendes Ansprechen.
Hohe Ausgangswerte an zirkulierenden CD8+ naiven T-Zellen (>2,14% der gesamten T-Zellen) waren mit einem verlängerten PFS und DOR assoziiert.
Das mediane Gesamtüberleben (OS) und die mediane Zeit bis zur nächsten Behandlung wurden nicht erreicht.
Die OS-Rate nach 36 Monaten betrug 82% und die Wahrscheinlichkeit, nach 36 Monaten eine neue Therapie zu beginnen, lag bei 35%.
In der POD24-Untergruppe lag die OS-Rate nach 36 Monaten bei 83% im Vergleich zu 81% bei Patienten ohne POD24 (Abbildung).

Verträglichkeit

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) vom Grad ≥3 waren Neutropenie (43%) und Anämie (19%).
Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse waren Zytokinfreisetzungssyndrom (20% [Klassifizierung nach Lee]), Pneumonie (11%) und febrile Neutropenie (8%).
Bisher sind 18 Patienten während der Studie verstorben (Krankheitsprogression, n=8; UE, n=9; Euthanasie, n=1).

Fazit

Patienten mit r/r FL zeigten laut den Studienautoren auch nach mehr als 3 Jahren nach Infusion von Tisagenlecleucel eine hohe Rate an anhaltendem Ansprechen, einschließlich Patienten in Hochrisiko-Subgruppen wie POD24. Das Sicherheitsprofil von Tisagenlecleucel ist weiterhin günstig, ohne dass während der verlängerten Nachbeobachtungszeit neue Sicherheitssignale aufgetreten wären. Korrelative Analysen deuten darauf hin, dass höhere Ausgangswerte von CD8+ naiven T-Zellen (>2,14%) mit besseren klinischen Langzeitergebnissen assoziiert sind.

Franck Morschhauser, Saurabh Dahiya, Maria Lia Palomba, et al.

602 TRANSCEND FL: Phase 2 Study Primary Analysis of Lisocabtagene Maraleucel as Second-Line Therapy in Patients with High-Risk Relapsed or Refractory Follicular Lymphoma

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Daten unterstützen liso-cel als potenzielle neue Behandlungsoption für Patienten mit 2L R/R FL mit hohem Risiko für Therapieversagen

Bisher wurden laut den Studienautoren keine Ergebnisse zur CD19-gerichteten CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit R/R follikulärem Lymphom (FL) in der Zweitlinientherapie (2L) mit Hochrisikomerkmalen wie Krankheitsprogression innerhalb von 24 Monaten (POD24) nach Diagnosestellung oder doppelte Refraktärität gegenüber Anti-CD20-Antikörpern plus Alkylantien berichtet. TRANSCEND FL (NCT04245839), eine globale, offene, einarmige Multicohorten-Zulassungsstudie der Phase 2, untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Anti-CD19-CAR-T-Zelltherapie Lisocabtagene Maraleucel (Liso-Cel) bei Patienten mit indolentem NHL in der Zweitlinie oder später (2L+). Einige Daten der primären Analyse wurden bereits berichtet, einschließlich der Sicherheit bei 2L+ R/R FL, und konzentrierten sich auf die Wirksamkeit bei R/R FL in der Drittlinie oder später (Morschhauser F, et al. Hematol Oncol 2023;41[S2]:877-880). Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der primären Analyse in der Kohorte der Patienten mit 2L Hochrisiko-R/R-FL.

Studiendesign

Die für die 2L R/R FL-Kohorte in Frage kommenden Patienten hatten vor Studieneinschluss ein bioptisch gesichertes FL und mussten einen POD24 mit Therapie ≤ 6 Monate nach Erstdiagnose des FL und/oder eine hohe Tumorlast gemäß den Kriterien der modifizierten Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires (mGELF) aufweisen.
Alle Patienten hatten zuvor eine systemische Kombinationstherapie mit einem Anti-CD20-Antikörper und einem Alkylans erhalten.
Die geeigneten Patienten erhielten Liso-Cel (100 × 106 CAR+ T-Zellen) nach einer lymphozytendepletierenden Chemotherapie (LDC).
Eine Überbrückungstherapie war erlaubt, wenn vor der LDC eine PET-positive Erkrankung bestätigt wurde.

Baseline

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts (27.01.2023) hatten 23 von 25 leukapheretisch behandelten Patienten Liso-Cel erhalten und waren hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit gemäß IRC auswertbar; 1 Patient hatte ein nicht konformes Produkt erhalten und 1 Patient hatte nach einer Bridging-Therapie eine CR erreicht und erfüllte nicht mehr die Zulassungskriterien.
Das Durchschnittsalter (Spanne) betrug 53 Jahre (34-69 Jahre), 74% hatten ein Krankheitsstadium III/IV und 35% waren Hochrisikopatienten gemäß FL International Prognostic Index (FLIPI).
65% der Patienten hatten einen POD24 bei Beginn der Erstlinien-Chemoimmuntherapie (52% hatten einen POD24 bei Diagnosestellung),
70% erfüllten die mGELF-Kriterien (nur mGELF, 48%; mGELF und POD24 bei Diagnosestellung, 22%) und 48% waren doppelt refraktär gegen Anti-CD20-Antikörper plus Alkylantien.

Behandlungsergebnisse

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 18,1 Monate (1,0-26,8).
Die ORR- und CR-Rate unter den Patienten mit Wirksamkeitsnachweis betrug jeweils 95,7% (95% CI, 78,1-99,9; 1-seitiges P < 0,0001; Tabelle).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 16,8 Monaten bzw. 17,8 Monaten wurden das mediane DOR und PFS nicht erreicht; das 12-Monats-DOR und -PFS betrug 89,8% bzw. 91,3%.

Verträglichkeit

Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen (TEAE) vom Grad (gr) ≥ 3 waren Zytopenien, wobei Neutropenien am häufigsten auftraten (52%).
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) trat bei 12 (52%) Patienten auf (kein Grad ≥ 3).
Die mediane (Bandbreite) bis zum Auftreten und Abklingen des CRS betrug 6 Tage (2-9) bzw. 3 Tage (2-7).
Neurologische Ereignisse (NE) traten bei 4 (17%) Patienten auf, davon 1 (4%) mit Grad 3 und keiner mit Grad 4-5 (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Die mediane (Bandbreite) bis zum Auftreten bzw. Abklingen der NE betrug 8,5 Tage (6-11) bzw. 2,5 Tage (1-4).
Drei (13%) der Patienten erhielten Tocilizumab/Steroide zur Behandlung von CRS/NEs.
Eine verlängerte Zytopenie (Laborwerte von gr ≥ 3 an Tag 29) trat bei 3 (13 %) Patienten auf; alle erholten sich bis Tag 90 auf gr ≤ 2.
Es wurden keine Infektionen mit gr ≥ 3 berichtet.
Ein TEAE-Todesfall ereignete sich im Zusammenhang mit der vom IRC festgestellten Krankheitsprogression aufgrund eines Makrophagen-Aktivierungs-Syndroms (MAS) von gr 5.

Zellkinetik

Liso-cel zeigte eine rasche Ausbreitung mit einer medianen Zeitspanne (Range) von 10 Tagen (7-11) bis zur maximalen Transgen-Konzentration.
Eine Persistenz des Liso-cel-Transgens wurde bei 5 von 18 Patienten (28%) bis Monat 12 nachgewiesen.
Die B-Zell-Aplasie (< 3% CD19+ B-Zellen in den Lymphozyten des peripheren Blutes) nach Liso-cel-Infusion trat rasch ein und persistierte bei ≥ 95% der Patienten bis Monat 2.

Fazit

Dies ist laut den Studienautoren der erste Bericht über Ergebnisse bei 2L Hochrisiko-R/R FL mit CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie. In dieser Population erzielte liso-cel sehr hohe CR-Raten (22 von 23 Patienten), tiefe und anhaltende Remissionen mit kontinuierlichem Follow-up und ein günstiges Sicherheitsprofil mit niedrigen Raten von schweren (gr ≥ 3) CRS, NEs und anhaltender Zytopenie sowie keine schweren Infektionen. Diese Daten unterstützen liso-cel als potenzielle neue Behandlungsoption für Patienten mit 2L R/R FL, die ein hohes Risiko für ein Therapieversagen aufweisen.

Stephen J. Schuster, Laurie H. Sehn, Nancy L. Bartlett, et al.

603 Mosunetuzumab Monotherapy Continues to Demonstrate Durable Responses in Patients with Relapsed and/or Refractory Follicular Lymphoma after ≥2 Prior Therapies: 3-Year Follow-up from a Pivotal Phase II Study

Weiterhin anhaltendes Ansprechen auf Mosunetuzumab bei Patienten mit R/R FL

Mosunetuzumab ist ein bispezifischer Antikörper, der auf CD20xCD3 T-Zellen reagiert und T-Zellen dazu bringt, maligne B-Zellen zu eliminieren. In einer zulassungsrelevanten Phase-II-Studie (NCT02500407) zeigte Mosunetuzumab laut den Studienautoren eine hohe komplette Ansprechrate (CR) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) follikulärem Lymphom (FL) und ≥2 vorangegangenen Therapielinien bei einem überschaubaren Sicherheitsprofil (Budde et al. Lancet Oncol 2022). Mosunetuzumab ist eine fixe Therapie, die ambulant verabreicht werden kann. Hier präsentieren wir aktualisierte Daten für Patienten mit R/R FL und ≥2 vorangegangenen Therapielinien nach 3 Jahren Follow-up.

Studiendesign

Geeignete Patienten mit R/R FL Grad (Gr) 1-3a und ≥2 Vortherapien erhielten intravenös Mosunetuzumab in 21-tägigen Zyklen mit Aufdosierung in Zyklus (C) 1 (C1 Tag [D] 1, 1mg; C1D8, 2mg; C1D15/C2D1, 60mg; C3D1 und folgende, 30mg).
Eine stationäre Behandlung war nicht erforderlich. Patienten, die eine CR bis C8 erreichten, beendeten die Behandlung ohne weitere Zyklen, Patienten mit partiellem Ansprechen oder stabiler Erkrankung erhielten insgesamt 17 Zyklen.

Behandlungsergebnisse

Neunzig Patienten mit R/R FL wurden in die Studie eingeschlossen. Zum 2. Mai 2023 betrug die mediane Studiendauer 37,4 (Bereich: 2,0-48,0) Monate.
Die vom Prüfarzt ermittelten besten Gesamtansprech- und CR-Raten lagen bei 77,8% (95%-KI: 67,8-85,9) bzw. 60,0% (95%-KI: 49,1-70,2).
Die mediane DOR betrug 35,9 Monate (95 % KI: 20,7 - nicht erreicht [NR]).
Die mediane DOCR betrug NR (95 % KI: 33,0-NR); die geschätzte 30-Monats-DOCR betrug 72,4 % (95 % KI: 59,2-85,6) (vgl. Tabelle im Originalabstract).
Drei Jahre nach Therapieende waren 57,1% der 70 Patienten, die auf die Behandlung angesprochen hatten, am Leben und frei von Krankheitsprogression.
Das mediane PFS betrug 24,0 Monate (95% KI: 12,0-NR) (Abbildung).
Die mediane TTNT lag bei 37,3 Monaten (95 % KI: 18,0-NR) und das geschätzte EFS nach 36 Monaten bei 51,8 % (95 % KI: 40,8-62,8).
Nach der Erstbehandlung mit Mosunetuzumab hatten 34/90 (37,8%) Patienten eine neue Anti-Lymphom-Therapie erhalten, davon 33/90 (36,7%) eine neue systemische Therapie
- 8/33 (24. 2%) dieser Patienten erhielten eine chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie),
- 8/90 (8,9%) erhielten eine Strahlentherapie,
- 2/90 (2,2%) erhielten eine Tumorexzision,
- 2/90 (2,2%) erhielten eine allogene Stammzelltransplantation und
- 1/90 (1,1%) erhielten eine autologe Stammzelltransplantation.
Fünf Patienten wurden erneut mit Mosunetuzumab behandelt, 3/5 dieser Patienten erreichten eine CR.

Verträglichkeit

Seit der letzten Analyse (mediane Nachbeobachtungszeit 28,3 Monate; Bartlett et al. ASH 2022) wurden keine neuen Zytokinfreisetzungssyndrome (CRS), schwerwiegende oder Gr ≥3 unerwünschte Ereignisse (UE) berichtet.
CRS-Ereignisse traten bei 44,4% der Patienten auf und 2,2% hatten einen Schweregrad von Gr 3/4; alle CRS-Ereignisse waren reversibel.
Die Gesamtzahl der SARs und schweren SARs war vergleichbar mit der vorherigen Analyse (Bartlett et al. ASH 2022); febrile Neutropenie wurde nicht berichtet.
Bei 46 (51,1%) Patienten traten im Zusammenhang mit Mosunetuzumab Nebenwirkungen vom Schweregrad 3/4 auf; die Rate der Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, war gering (4,4%).

Bei allen Patienten trat nach der Behandlung mit Mosunetuzumab eine Depletion der B-Zellen im peripheren Blut auf, und bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen wurde eine Erholung im Median 18 Monate nach Therapieende beobachtet. Die MRD-Kinetik nach Mosunetuzumab-Therapie wird dargestellt.

Fazit

In dieser aktualisierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,4 Monaten wurde laut den Studienautoren weiterhin ein anhaltendes Ansprechen auf Mosunetuzumab bei Patienten mit R/R FL beobachtet. Das kontrollierbare Sicherheitsprofil stimmte mit früheren Berichten überein. Hinweise auf eine Erholung der B-Zellen wurden im Median 18 Monate nach Behandlungsende beobachtet.

Lorenzo Falchi, Michelle Okwali, Paola Ghione, et al.

604 Subcutaneous (SC) Mosunetuzumab (mosun) As First-Line Therapy for Patients (pts) with High Tumor-Burden Follicular Lymphoma (FL): First Results of a Multicenter Phase 2 Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Mosunetuzumab: Kontrollierbares Sicherheitsprofil und vielversprechende Wirksamkeit

Zytotoxische Chemotherapie in Kombination mit Anti-CD20-Antikörpern ist laut den Studienautoren die derzeitige Standardtherapie für Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigem FL. Dieser Ansatz ist zwar wirksam, wird jedoch durch Toxizitäten wie Infektionen und Zweitkarzinome beeinträchtigt, und bei bis zu 20 % der Patienten kommt es innerhalb von zwei Jahren zu einer Progression mit schlechten Behandlungsergebnissen. Der intravenös verabreichte bispezifische CD20xCD3-Antikörper Mosunetuzumab (mosun) wurde kürzlich aufgrund bemerkenswerter Wirksamkeitsdaten für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem FL zugelassen. Darüber hinaus erwies sich SC mosun als ebenso wirksam und möglicherweise besser verträglich als die intravenöse Formulierung, während die Verabreichung effizienter und bequemer ist. Die Autoren stellen hier die ersten Ergebnisse einer multizentrischen Phase-2-Studie mit SC mosun bei Patienten mit unbehandeltem, hochgradigem FL vor.

Studiendesign

Hauptkriterien für die Teilnahme an der Studie waren: Alter ≥18 Jahre, therapiebedürftiges FL im Stadium 2-4 nach GELF-Kriterien, Eignung für Chemoimmuntherapie, ausreichende Knochenmark- und Organfunktion.
SC mosun wurde in einer Dosis von 5 mg an D1 und 45 mg an D8 und D15 von C1 sowie 45 mg an D1 in jedem folgenden 21-tägigen Zyklus verabreicht.
Die Prämedikation bestand aus Dexamethason, Diphenhydramin und Paracetamol vor jeder mosun-Dosis während C1 und an C2D1, wenn ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) während C1 auftrat.
Probanden mit ≥3 CRS-Risikofaktoren (Stadium 3-4, ausgedehnte Erkrankung, Beteiligung des Knochenmarks (BM), erhöhte LDH) erhielten Dexamethason 10 mg für 3 Tage mit jeder mosun-Dosis in C1 und C2.
Eine prophylaktische Hospitalisierung war nicht erforderlich.
Die Behandlung dauerte 8 Zyklen bei Patienten mit komplettem Ansprechen (CR) und bis zu 17 Zyklen bei Patienten mit partiellem Ansprechen.
Das Ansprechen wurde nach den Kriterien von Lugano 2014 und LYRIC 2016 beurteilt. Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung eine BM-Beteiligung aufwiesen und eine radiologische CR erreichten, war eine BM-Beurteilung erforderlich. CRS und Neurotoxizität wurden nach den Kriterien der ASTCT 2019 bewertet.

Baseline

Zwischen Juli 2022 und Juli 2023 wurden 43 Patienten in die Studie eingeschlossen.
Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Spanne 26-77), 40% der Patienten hatten eine ausgedehnte Erkrankung (≥7 cm), 25% hatten Grad 3A FL und 27% einen FLIPI-Score ≥3.
Die mediane SUVmax betrug 11,5 (Spanne 3,7-41,1) (vgl. Tabelle im Originalabstract).

Verträglichkeit

Zum Stichtag 21.07.2023 befanden sich 4 Patienten im Screening, 22 in Behandlung und 13 hatten die Behandlung abgeschlossen.
Vier Patienten brachen die Behandlung vorzeitig ab, entweder wegen Krankheitsprogression (1) oder wegen unerwünschter Ereignisse (3, davon 1 im Zusammenhang mit der Studienmedikation).
Von 230 verabreichten Patientenzyklen verzögerten sich 9 (4%) aufgrund unerwünschter Ereignisse, im Median um 13 Tage (Spanne 7-17).
Bei den 39 sicherheitsrelevanten Patienten waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen Reaktionen an der Injektionsstelle (72%, alle G1), CRS (51%), Müdigkeit (33%), trockene Haut (33%), Hautausschlag (26%), Anstieg der ALT (23%) und AST (21%).
Eine Neutropenie G≥3 trat bei 4 Patienten (10%) auf, während Infektionen bei 10 Patienten (26%) auftraten und in 8 Fällen G1-2 und in 2 Fällen G3 waren.
Ein Patient starb an Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit einer COVID19-assoziierten Pneumonie.
CRS trat am häufigsten nach C1D1 auf und war bei 18 Patienten (90%) G1 und bei 2 Patienten (10%) G2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten CRS-Episode betrug 31 Stunden (2-91). Eine Hospitalisierung und die Gabe von Tocilizumab war nur bei den beiden Patienten mit G2 CRS erforderlich.

Behandlungsergebnisse

Bei 26 Patienten konnte ein Ansprechen festgestellt werden (1 Patient hatte gleichzeitig ein Neoplasma bei der ersten Beurteilung des Ansprechens, 1 Patient hatte ein unklares Ansprechen (IR)3 nach den LYRIC-Kriterien und 15 Patienten müssen noch beurteilt werden).
Die beste Gesamtansprechrate betrug 96% und die CR-Rate 81%. Alle 22 CRs wurden bei der ersten Beurteilung des Ansprechens beobachtet (vgl. Abbildung im Originalabstract).
Ähnliche Ansprechraten wurden in Untergruppen mit höherem Risiko beobachtet, einschließlich Patienten mit Hochrisiko-FLIPI (Abbildung), Grad 3A FL (ORR 100 %, CR 75 %), massiver Erkrankung (ORR 100 %, CR 82 %) oder SUVmax ≥13 (ORR 83 %, CR 83 %).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,0 Monaten für ansprechende Patienten trat bei 2 Patienten eine Progression auf, einer mit CD20-negativem FL am Ende der Therapie, der andere mit DLBCL, der 6 Wochen nach Therapiebeginn in einem linken axillären Lymphknoten mit SUV 41 diagnostiziert wurde und zuvor nicht biopsiert worden war.

Schlussfolgerung

SC mosun zeigte laut den Studienautoren ein kontrollierbares Sicherheitsprofil und eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit neu diagnostiziertem hochgradigen FL, einschließlich Patienten mit hohem Krankheitsrisiko. Zur Beurteilung der Dauerhaftigkeit des Ansprechens sind weitere Nachuntersuchungen erforderlich. Die Patientenrekrutierung wird fortgesetzt und aktualisierte Daten werden vorgelegt.

Franck Morschhauser, Krish Patel, Sabela Bobillo, et al.

605 Preliminary Findings of a Phase Ib/II Trial Indicate Manageable Safety and Promising Efficacy for Mosunetuzumab in Combination with Lenalidomide (M+Len) in Previously Untreated (1L) Follicular Lymphoma (FL)

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Einführung von Mosunetuzumab+Lenalidomid in die Erstlinientherapie bietet potenzielle Vorteile für Patienten, die keine Chemotherapie erhalten

Die Erstlinientherapie des FL besteht laut den Studienautoren in der Regel aus einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper und einer Chemotherapie mit Alkylantien. Trotz ermutigender Wirksamkeit erleiden die meisten Patienten schließlich einen Rückfall. Daher werden neue Therapien benötigt, um die Ergebnisse zu verbessern und die Remission bei 1L FL zu verlängern. Darüber hinaus können Chemotherapieschemata erhebliche Toxizitäten aufweisen, was den Bedarf an neuen Therapien mit verbesserter Sicherheit unterstreicht. Mosunetuzumab (M), ein bispezifischer CD20xCD3-Antikörper, der T-Zellen zur Eliminierung maligner B-Zellen umleitet, hat bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) FL nach ≥2 vorangegangenen Therapielinien eine überschaubare Sicherheit mit hohen Raten kompletter Remissionen gezeigt (Budde et al. Lancet Oncol 2022). Erste Ergebnisse der Phase-Ib/II-Studie CO41942 (NCT04246086) zeigten, dass M (intravenös) in Kombination mit Len bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem FL nach ≥1 vorangegangener Therapielinie ein kontrollierbares Sicherheitsprofil und eine ermutigende chemotherapiefreie Anti-Lymphomaktivität aufwies (Morschhauser et al. ASH 2021). Die Autoren präsentieren vorläufige Sicherheits-, Wirksamkeits- und Biomarker-Daten aus dieser laufenden Studie mit M (subkutan [SC]) in Kombination mit oralem Len bei Patienten mit 1L FL, die eine systemische Therapie benötigen.

Studiendesign

Eingeschlossen wurden Patienten mit 1L FL, die eine systemische Therapie benötigen (Beurteilung durch den Prüfarzt anhand der GELF-Kriterien), mit einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) Performance Status von 0-2; die angestrebte Rekrutierung betrug 40 Patienten.
Die Patienten erhielten 12 Zyklen M+Len (Zyklus [C] 1, 21 Tage; C2-12, 28 Tage); in C1 wurden 5 mg M an Tag (D) 1 verabreicht, wobei die Zieldosis (45 mg) an C1D8, C1D15 und an D1 von C2-12 verabreicht wurde; Len (20 mg) wurde an D1-21 von C2-12 verabreicht (vgl. Abbildung A im Originalabstract).

Baseline

Zum klinischen Stichtag waren 37 Patientinnen und Patienten eingeschlossen: 21 (56,8%) waren seit 0-3 Monaten, 12 (32,4%) seit 3-6 Monaten und 4 (10,8%) seit 6-9 Monaten in der Studie.
Das Durchschnittsalter betrug 62,0 Jahre (Spanne 28-83 Jahre), 20 (54,1%) der Patienten waren männlich. Alle Patienten hatten einen ECOG-PS von ≤1,
32 (86,5%) befanden sich im Ann-Arbor-Stadium III-IV und 7 (18,9%), 13 (35,1%) bzw. 17 (45,9%) hatten einen FL International Prognostic Index Score von 0-1 (niedriges Risiko), 2 (mittleres Risiko) bzw. 3-5 (hohes Risiko).

Verträglichkeit

Alle Patienten berichteten über ≥1 behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE);
12 (32,4%) hatten ≥1 schwerwiegendes TEAE. Zwei Patienten brachen die Studienbehandlung nach der C1D15-Dosis ab, ein Patient aufgrund einer Uveitis und ein Patient aufgrund eines Tumorrezidivs.
TEAE im Zusammenhang mit M oder Len traten bei 36 (97,3%) bzw. 29 (78,4%) Patienten auf.
Mindestens eine TEAE des Grades 3-4 trat bei 16 (43,2%) Patienten auf, am häufigsten war eine Neutropenie (7 Patienten).
Kein Patient berichtete über UAW Grad 5.
CRS traten bei 20 (54,1%) Patienten auf; alle waren Grad 1, mit Ausnahme eines Patienten mit CRS Grad 2, und alle Ereignisse klingten ab (mediane Dauer der CRS: 2 Tage [Bereich 1-26]).
Die Häufigkeit von CRS war nach C1D1 am höchsten (32,4%) und nahm über die folgenden Tage und Zyklen kontinuierlich ab. Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrome wurden nicht beobachtet.

Behandlungsergebnisse

Bisher konnten 27 Patienten auf ihre Wirksamkeit untersucht werden (Abbildung B).
Von 24 (88,9%) Respondern zeigten 22 (81,5%) ein komplettes metabolisches Ansprechen (21 bei der ersten Beurteilung des Ansprechens am Ende von C3) und zwei (7,4%) ein partielles metabolisches Ansprechen.
Bei einem Patienten (3,7%) wurde bei der CCOD-Beurteilung kein Ansprechen festgestellt, und bei zwei Patienten (7,4%) war die Krankheit fortgeschritten, aber es wurde festgestellt, dass sie während C1 und C2 eine biologisch nachweisbare transformierte FL hatten.
Alle Ansprechraten wurden bei CCOD aufrechterhalten.

Vorläufige Biomarker-Analysen von pt-Blutproben zeigten:

erhöhte CD69- und anhaltende HLA-DR-Expression auf CD8-T-Zellen, mit einer Modulation der CD8-Subgruppen zugunsten des zentralen/effektiven Gedächtnis-Phänotyps;
anhaltende natürliche Killerzell-Aktivität; und minimale Effekte auf CD4-T-Zellen (mit Ausnahme einer verminderten PD-1-Expression).

Fazit

Dieses chemotherapiefreie M+Len-Regime mit fester Dauer bietet laut den Studienautoren eine bequeme Möglichkeit zur ambulanten Verabreichung von SC und zeigt ein überschaubares Sicherheitsprofil mit vielversprechender Anti-Lymphom-Aktivität bei Patienten mit 1L FL, die eine systemische Therapie benötigen. Die Einführung von M+Len in die Erstlinientherapie bietet potenzielle Vorteile für Patienten, die keine Chemotherapie erhalten. Sicherheits-, Wirksamkeits-, Biomarker- und pharmakokinetische Daten aus der gesamten Kohorte (40 Patienten) werden vorgestellt.

Jonathan W. Friedberg, Michael T. Brady, Strawderman Myla, et al.

606 Ilyad: A Phase III Double Blind, Randomized Trial Evaluating Vitamin D (Cholecalciferol) in Patients with Low Tumor-Burden Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Treated with Rituximab Therapy

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Kein statistisch signifikanter Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit indolenten Lymphomen unter Rituximab

Mehrere Autoren haben über einen signifikanten Zusammenhang zwischen niedrigen Vitamin-D-Spiegeln bei Patienten mit indolenten B-Zell-Lymphomen und einem schlechteren Gesamtüberleben berichtet; das Ausmaß dieses Zusammenhangs ist stärker als herkömmliche klinische Prognosefaktoren. Vitamin-D-Mangel beeinträchtigt die Rituximab-vermittelte Zytotoxizität und die Makrophagenfunktion, was sich auf die Rituximab-Antwort in vivo auswirkt. Daher führten die Autoren eine Phase-III-Doppelblindstudie mit oralem Cholecalciferol im Vergleich zu Placebo über 3 Jahre bei Patienten mit indolenten Lymphomen unter Rituximab-Monotherapie durch.

Studiendesign

Die Patienten hatten ein bioptisch gesichertes follikuläres Lymphom (Grad 1-3A), ein Marginalzonen-Lymphom oder ein kleines lymphozytisches Lymphom mit niedriger Tumorlast (GELF-Kriterien).
Patienten mit behandlungsbedürftiger Osteoporose, bekanntem symptomatischem Hyperparathyreoidismus, Hyperkalzämie (> normal), kalziumbedingter Nephrolithiasis in der Anamnese oder Kreatinin > 2X normal wurden ausgeschlossen, um das Risiko einer Cholecalciferol-Therapie zu minimieren.
Von der zusätzlichen Einnahme von Vitamin D wurde abgeraten, Dosen bis zu 1000 IE täglich waren jedoch erlaubt.
Die Behandlung umfasste Rituximab oder ein zugelassenes Biosimilar in einer Dosierung von 375 mg/m² wöchentlich x 4 (oder eine äquivalente subkutane Dosierung nach Ermessen des Prüfarztes).
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 doppelblind randomisiert und erhielten ab Tag 1 der Rituximab-Behandlung täglich 2000 IE Vitamin D3 oder Placebo (BioTech Pharmacal Inc.).
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (follikulär vs. alle anderen) und FLIPI-Score (hoch vs. niedrig und intermediär).
Restaging-PET/CT wurde in Woche 13 durchgeführt; Patienten, die darauf ansprachen, setzten die Studie mit täglicher Dosierung für 36 Monate oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung fort.
Patienten mit stabiler Erkrankung oder Krankheitsprogression in Woche 13 wurden als Ereignis gezählt.
Die 25(OH)-Vitamin-D2- und -D3-Spiegel im Serum wurden verblindet mittels Tandem-Massenspektrometrie gemessen;
Speichel wurde für die Isolierung von Keimbahn-DNA und SNP-Analysen mit Oragene-Sammelkits, OGR-500 (DNA Genotek Inc), gesammelt.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit von der Randomisierung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder Tod, rechtszensiert zum Zeitpunkt der letzten Nachbeobachtung, wobei die Kohorte alle in Frage kommenden behandelten Patienten umfasste.

Baseline

206 Patienten (follikulär, n=137; MZL, n=33; SLL, n=22 und MALT, n=14) bildeten die endgültige Analysekohorte.
Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre (Spanne 30-80 Jahre), 57% waren weiblich, 89% waren Kaukasier und 76% waren übergewichtig oder fettleibig.
Der mediane Vitamin-D-Spiegel zu Studienbeginn betrug 33 ng/ml (Spanne 6-80);
in Woche 13 betrug der mittlere Vitamin-D-Spiegel in der Vitamin-D-Gruppe 41,6 ng/ml gegenüber 31,3 ng/ml in der Placebo-Gruppe;
diese Unterschiede blieben während der gesamten Studie bestehen, was die Compliance bestätigt.

Verträglichkeit

Die Toxizität war wie bei Rituximab zu erwarten; unerwünschte Ereignisse waren selten und umfassten Hyperkalzämie (n=2; alle Placebo-Gruppe), Nierensteine (n=4; alle Vitamin-D-Gruppe) und Knochenbrüche (n=3; alle Vitamin-D-Gruppe).

Behandlungsergebnisse

In Woche 13 zeigten 172 Patienten (84%) ein Ansprechen, darunter CR (n=110) und PR (n=62).
Es gab keinen Unterschied im Ansprechen zwischen den beiden Gruppen.
Ansprechen nach Subtyp: FL: 93%; SLL: 50%; MZL: 67%; MALT: 83%.
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,5 Monaten betrug das mediane EFS 34,5 Monate (95% CI: 24 - 42+ Monate) für alle Patienten; es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im EFS zwischen Placebo und Vitamin D (p=0,7; vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Eine Subgruppenanalyse nach Histologie, FL-IPI-Score, Geschlecht und Vitamin-D-Spiegel zu Studienbeginn zeigte ebenfalls keinen signifikanten Unterschied im Überleben zwischen Placebo und Vitamin D, auch nicht bei Patienten mit dem niedrigsten Tertil des Vitamin-D-Ausgangsspiegels (28 oder niedriger; p=0,27).
Polymorphismen des Vitamin-D-Rezeptor-Bindungsproteins und des Vitamin-D-Rezeptors waren bei 94% der Patienten vorhanden und zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen;
es gab keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen einem bestimmten Polymorphismus und dem Überleben.

Fazit

In dieser placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studie konnte laut den Studienautoren kein statistisch signifikanter Nutzen einer Vitamin-D-Supplementierung bei Patienten mit indolenten Lymphomen unter Rituximab beobachtet werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Assoziation zwischen niedrigem Vitamin D und dem Outcome bei dieser Erkrankung wahrscheinlich eher ein Surrogat für die Erkrankung und Komorbidität als ein modifizierbarer Risikofaktor ist, und könnten Auswirkungen auf laufende und geplante Studien zur Vitamin-D-Supplementierung bei anderen malignen Erkrankungen haben.