Lymphomas: Translational – Non-Genetic: Illuminating the Tumor Microenvironment and Immune Landscape in Lymphoma
Link to Abstracts Lymphomas: Translational – Non-Genetic: Illuminating the Tumor Microenvironment and Immune Landscape in Lymphoma
- 175 Genome-Scale High-Resolution Spatial Mapping of the Pro-Tumorigenic Cellular Niche in Classic Hodgkin Lymphoma
- 176 Unraveling the Transcriptional Landscape of Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma and T-Cell/Histiocyte Rich Large B-Cell Lymphoma: Impact of Tumor Microenvironment and Checkpoint Gene Expression
- 177 Genomic, Transcriptional, and Immunological Validation of Distinct Molecular Subtypes of Classic Hodgkin Lymphoma through Tissue-Based and Noninvasive Methods
- 178 Clinical Impact of the Spatial Organization of the Immune Tumor Microenvironment in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
- 179 Reduced Immune-Cell Infiltration in MHC Class I Negative DLBCL
- 180 Dissecting the Single Cell Landscape of Leukemic Mantle Cell Lymphoma
Vignesh Shanmugam, Neriman Tokcan, Daniel Chafamo, et al.
175 Genome-Scale High-Resolution Spatial Mapping of the Pro-Tumorigenic Cellular Niche in Classic Hodgkin Lymphoma
Räumlich-genomische Ansätze sind leistungsfähig, um die molekulare Architektur pro-tumoraler zellulärer Nischen in Tumorökosystemen zu entschlüsseln
Ein grundlegendes Merkmal von Krebs ist laut den Studienautoren , dass Tumorzellen die Mikroumgebung des Gewebes verändern, um ihr eigenes Überleben zu fördern. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen könnte zu verbesserten, auf das Mikromilieu ausgerichteten Therapien führen, insbesondere bei malignen Lymphomen. Beim klassischen Hodgkin-Lymphom (cHL) sind die seltenen malignen Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen (HRS) von einem entzündlichen Infiltrat umgeben, das reich an CD4+ T-Zellen und Makrophagen ist. Neuere Multiplex-Immunfluoreszenzstudien deuten darauf hin, dass die mikroskopische Nische um die HRS-Zellen aus verschiedenen Populationen von PD-L1+ Makrophagen und CD4+ T-Zellen besteht, einschließlich der regulatorischen CTLA4+ und LAG3+ Untergruppen (Carey et al. Blood 2017, Patel et al. Blood 2019 und Aoki et al. Cancer Discov 2020). Die Topographie der intakten Tumormikroumgebung von cHL muss jedoch laut den Studienautoren noch weiter definiert werden. Kürzlich durchgeführte Einzelzell-RNA-Sequenzierungsstudien haben zu wichtigen Einsichten in die Biologie von cHL geführt, jedoch wurden myeloische Zellen, Fibroblasten und HRS-Zellen nicht ausreichend erfasst, was wahrscheinlich auf die relative Fragilität dieser Zellen in konventionellen Gewebedissoziationsprotokollen zurückzuführen ist.
Fazit
HRS-Zellen in cHL sind von einer ausgeprägten pro-tumoralen zellulären Nische umgeben, die nicht nur eine Umgehung des Immunsystems ermöglicht, sondern auch direkt das Wachstum von Tumorzellen fördern kann. Diese Beobachtungen liefern eine Fülle von Hypothesen für die Entwicklung von präklinischen Modellen und mikroumgebung-spezifischen Therapien. Im weiteren Sinne zeigt die Studie der Autoren, wie leistungsfähig räumlich-genomische Ansätze sind, um die molekulare Architektur pro-tumoraler zellulärer Nischen in Tumorökosystemen zu entschlüsseln.
Ilja Kalashnikov, Veronica Russell, Panu Kovanen, et al.
176 Unraveling the Transcriptional Landscape of Nodular Lymphocyte-Predominant Hodgkin Lymphoma and T-Cell/Histiocyte Rich Large B-Cell Lymphoma: Impact of Tumor Microenvironment and Checkpoint Gene Expression
Schlechteren Ergebnisse bei THRLBCL und einer Untergruppe von NLPHL auf eine Genmutation rückführbar
Das noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (NLPHL) ist ein seltener B-Zell-Malignomtyp mit einer geringen Anzahl maligner Zellen, die in ein vielfältiges Tumormikroenvironment (TME) eingebettet sind. Es ist laut den Studienautoren bekannt, dass die histologische Zusammensetzung des TME die Ergebnisse beeinflusst, wobei ein noduläres, B-Zell-reiches TME (klassische Histologie, Fan-Muster A&B) mit einem indolenten klinischen Verlauf assoziiert ist, während eine T-Zell-Infiltration oder ein diffuses Wachstum (variante Histologie, Fan-Muster C-F) einem aggressiven T-Zell-Histiozyten-reichen großen B-Zell-Lymphom (THRLBCL) ähneln kann, zu dem sich das NLPHL entwickeln kann. Die molekularen Merkmale von NLPHL und THRLBCL sind noch nicht bekannt. Um weitere Einblicke in die Biologie dieser Lymphome zu gewinnen, rekrutierten die Autoren NLPHL- und THRLBCL-Fälle im Rahmen der ABCG-Initiative (Atlas of Blood Cancer Genomes), einem Konsortium von 26 Institutionen.
Fazit
Die Studie der Autoren stellt die bisher umfangreichste klinische und transkriptomische Analyse von NLPHL und THRLBCL dar. Die Ergebnisse deuten laut den Studienautoren darauf hin, dass die schlechteren Ergebnisse, die bei THRLBCL und einer Untergruppe von NLPHL beobachtet wurden, auf eine Genmutation zurückzuführen sind.
Stefan K. Alig, Mohammad Shahrokh Esfahani, Andrea Garofalo, et al.
177 Genomic, Transcriptional, and Immunological Validation of Distinct Molecular Subtypes of Classic Hodgkin Lymphoma through Tissue-Based and Noninvasive Methods
Ergebnisse dienen der Validierung von H1 und H2 als unterschiedliche cHL-Subtypen
Das Fehlen von malignen Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (HRS) hat die umfassende genomische Charakterisierung des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) aus Tumorgewebe erschwert. Mehrere aktuelle Studien haben laut den Studienautoren gezeigt, dass die Erstellung von cfDNA-Profilen aus Plasma die molekulare Charakterisierung von cHL erleichtert. Mit Hilfe nicht-invasiver Genotypisierung und latenter Dirichlet-Allokation haben die Autoren kürzlich zwei genetische cHL-Subtypen in einer großen internationalen Kohorte von 366 Patienten, einschließlich pädiatrischer und erwachsener Patienten aller Altersgruppen, definiert (Alig et al., ASH 2022 und ICML 2023). Cluster H1 umfasste ~2/3 der Fälle und war gekennzeichnet durch eine hohe somatische Mutationslast und nicht stille Mutationen in Genen, die kanonisch an der NF-κB-, JAK/STAT- und PI3K-Signaltransduktion beteiligt sind, sowie in B2M. Im Gegensatz dazu war Cluster H2 (~1/3 der Fälle) hauptsächlich durch rekurrente somatische Kopienzahlaberrationen sowie Mutationen in TP53 und KMT2D charakterisiert. In dieser Arbeit validieren die Autoren diese zuvor identifizierten genetischen Subtypen in externen Datensätzen sowie durch orthogonale Methoden, einschließlich gewebebasierter und nicht-invasiver Transkriptions- und Immunprofilierung.
Fazit
Insgesamt dienen diese Ergebnisse laut den Studienautoren der Validierung von H1 und H2 als unterschiedliche cHL-Subtypen, der Bestätigung der sie definierenden charakteristischen Genotypen und der Rekapitulation ihrer unterschiedlichen Assoziationen mit wichtigen klinischen und pathologischen Variablen wie Alter und EBV-Status. Darüber hinaus validieren wir die Subtypen mit orthogonalen Methoden und stellen fest, dass Zytokin-gesteuerte Signaltransduktion bei H1 dominiert. Umgekehrt sind H2-Tumoren, die trotz geringerer Mutationslast weitgehend frei von B2M-Mutationen sind, eher immunogen und lösen T-Zell-Antworten aus.
Matias Autio, Suvi-Katri Leivonen, Marja-Liisa Karjalainen-Lindsberg, et al.
Klinisch bedeutsame Interaktionsmuster zwischen B- und T-Zellen sowie zwischen Makrophagen und T-Zellen in der iTME des DLBCL
Jüngste Analysen des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) haben laut den Studienautoren die klinische Bedeutung des immunen Tumormikromilieus (iTME) unterstrichen, und basierend auf der Zusammensetzung des iTME wurden verschiedene DLBCL-Subtypen vorgeschlagen (Kotlov et al. Cancer Discov. 2021, Steen et al. Cancer Cell. 2021). Die Studien konzentrierten sich jedoch hauptsächlich auf die Auswirkungen der unterschiedlichen Zelltypanteile, während die klinische Bedeutung ihrer räumlichen Organisation unklar blieb.
Fazit
Die Daten der Autoren zeigen klinisch bedeutsame Interaktionsmuster zwischen B- und T-Zellen sowie zwischen Makrophagen und T-Zellen in der iTME des DLBCL.
Kanutte Huse, Yngvild Blaker, Jillian Frances Wise, et al.
179 Reduced Immune-Cell Infiltration in MHC Class I Negative DLBCL
Beitrag zum Verständnis der Mikroumgebung von DLBCL
Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist laut den Studienautoren eine aggressive bösartige Erkrankung und die häufigste Form des Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphoms. Es handelt sich um eine genetisch, biologisch und klinisch heterogene Erkrankung, und die aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Identifizierung von Biomarkern zur Stratifizierung, um Hochrisikopatienten zu identifizieren und die Therapieauswahl zu steuern. Die genetische Landschaft des DLBCL ist gut charakterisiert, aber die Auswirkungen dieser Mutationen auf die Mikroumgebung des Lymphoms sind nicht vollständig verstanden. Unser Ziel war es, DLBCL-Fälle anhand von Merkmalen der Tumormikroumgebung (TME) zu kategorisieren und zu bestimmen, wie Tumorzellmerkmale, einschließlich des Verlusts der MHC-Expression, die TME formen.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren sagen, dass ihre Studie zu einem besseren Verständnis der Mikroumgebung von DLBCL beiträgt, indem sie die Vielfalt der Zusammensetzung der Immunzellen kartiert. Wir fanden heraus, dass der Verlust der Expression von MHC Klasse I mit einem TME, der arm an Immunzellen ist, assoziiert ist. Der prominente Verlust von MHC hat potenzielle Auswirkungen auf die Auswahl von Patienten für eine CAR-T-Zelltherapie im Vergleich zu bispezifischen Antikörpern/T-Zell-Engagern. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass verfeinerte Klassifikationswerkzeuge für DLBCL, die auf genetischen Aberrationen und der Architektur der Mikroumgebung basieren, die Strategien der personalisierten Medizin verbessern können.
Tobias Wertheimer, Hosna Baniadam, Stefanie Reisenauer, et al.
180 Dissecting the Single Cell Landscape of Leukemic Mantle Cell Lymphoma
Ergebnisse haben das Potenzial, therapeutisch genutzt zu werden
Therapieresistenz stellt für Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) laut den Studienautoren trotz einer vielfältigen und wachsenden Behandlungslandschaft nach wie vor eine große Herausforderung dar.
Mit dem Aufkommen von Immuntherapien in den letzten Jahren mehren sich die Hinweise, dass nicht nur tumoreigene Faktoren die Therapieresistenz beeinflussen, sondern auch Interaktionen zwischen Tumor und Immunzellen eine wichtige Rolle spielen.Beim MCL sind solche Interaktionen bisher nur unzureichend charakterisiert, versprechen aber neue Therapieansätze und ein besseres Verständnis der Resistenzmechanismen gegenüber gängigen Therapien wie der BTK-Inhibition.
Fazit
Diese Studie liefert wertvolle Einblicke in die Einzelzell-Landschaft des leukämischen MCL und liefert ein wichtiges Verständnis dafür, wie Interaktionen zwischen Tumor und Immunzellen zum Fortschreiten der Erkrankung und zur Therapieresistenz beitragen können. Die Ergebnisse haben laut den Studienautoren das Potenzial, therapeutisch genutzt zu werden, um die Behandlungsergebnisse von Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu verbessern.