Lymphomas: Translational – Non-Genetic: Elucidating Biomarkers and Mechanisms of Therapy in Lymphoma
Link to Abstracts Lymphomas: Translational – Non-Genetic: Elucidating Biomarkers and Mechanisms of Therapy in Lymphoma
- 427 Circulating Tumor DNA Analysis Associates with Progression-Free Survival (PFS) with Odronextamab Monotherapy in Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) and Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Identification of Minimal Residual Disease Status and High-Risk Subgroups from the Phase 2 ELM-2 Study
- 428 Oligomannose-Type Glycans in the Antigen Binding Site Identify Origin and Prognosis of Diffuse Large B Cell Lymphoma
- 429 Tumor-Infiltrating Normal B Lymphocytes Have Remarkable Prognostic Effects and Are Crucial for Antitumor Immune Responses in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
- 430 Distinct Minor Neoplastic Follicular T-Cell Subsets Dictate Lymphoma Fates through Functional Specialization
- 431 Remodeling of the Immune Microenvironment By Oncogenic MYD88 Dictates Immunotherapy Responses across Indolent and Aggressive B-Cell Lymphomas
- 432 EZH2 Inhibitors Enhance CART Cell Quality, Efficacy, In Vivo Homing, Tumor Cell Binding and Killing of Fully Syngeneic Primary B Cell Lymphomas, As Well As Reprogramming Lymphoma Cells to a Highly Immunogenic and T Cell Adherent Phenotype
Jon E. Arnason, Jurriaan Brouwer-Visser, Stefano Luminari, et al.
427 Circulating Tumor DNA Analysis Associates with Progression-Free Survival (PFS) with Odronextamab Monotherapy in Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) and Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Identification of Minimal Residual Disease Status and High-Risk Subgroups from the Phase 2 ELM-2 Study
CtDNA-MRD-Status könnte künftig Grundlage für response-orientierte Behandlungsparadigmen bilden
Die molekulare Charakterisierung von B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphomen (B-NHL) durch Bestimmung der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) und der minimalen Resterkrankung (MRD) wurde laut den Studienautoren als Instrument zur Vorhersage des klinischen Erfolgs vorgeschlagen. Odronextamab, ein bispezifischer CD20×CD3-Antikörper, zeigte in der Phase-2-Studie ELM-2 (NCT03888105; Kim TM et al. und Kim WS et al. ASH. 2022) bei Patienten (pts) mit R/R FL oder DLBCL ein tiefes und anhaltendes Ansprechen und ein insgesamt kontrollierbares Sicherheitsprofil. In der Gesamtpopulation lagen die 12-Monats-PFS-Raten bei 64% bzw. 29%. Anhand der ctDNA aus der ELM-2-Studie zeigen die Autoren, dass diese Auswertungen mit den klinischen Ergebnissen nach Behandlung mit Odronextamab korrelieren.
Fazit
Diese Studie ist laut den Studienautoren eine der ersten, die ctDNA bei Patienten mit R/R FL und DLBCL in einer Zulassungsstudie analysiert. Diese nicht-invasive Methode ermöglicht die molekulare Charakterisierung von Patienten, bei denen kein Gewebe zur Verfügung steht, und erlaubt die Identifizierung von Hochrisiko-Untergruppen. Der CtDNA-MRD-Status zum Zeitpunkt C5D1 der Odronextamab-Behandlung war bei Patienten mit FL und DLBCL stark mit dem PFS assoziiert und könnte in Zukunft laut den Studienautoren die Grundlage für response-orientierte Behandlungsparadigmen bilden. Die molekulare Charakterisierung von Tumorbiopsien, einschließlich CD20, wird vorgestellt. Die kontinuierliche Überwachung der ctDNA könnte als wichtiger Marker für die frühe Progression bei R/R FL und DLBCL dienen.
Dylan J. Tatterton, Benjamin Sale, Joel Allen, et al.
428 Oligomannose-Type Glycans in the Antigen Binding Site Identify Origin and Prognosis of Diffuse Large B Cell Lymphoma
Therapeutisch frühzeitig in den natürlichen Verlauf des Ig-Mann+ve DLBCL eingreifen
Der Erwerb von N-Glykosylierungsstellen (AGS) in der komplementaritätsbestimmenden Region (CDR) des Tumor-Immunglobulins (Ig) ist laut den Studienautoren eine frühe klonale Voraussetzung für das klassische follikuläre Lymphom (FL). Beim FL sind die CDRs mit Glykanen vom Oligomannosetyp besetzt, die die Interaktion des Lymphom-Ig mit dem dendritischen Zell-spezifischen interzellulären Adhäsionsmolekül 3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN) vermitteln. Diese Interaktion führt zu einem anhaltenden Signal auf niedrigem Niveau, das die Adhäsion und schließlich das Überleben und Wachstum der Lymphomzellen in ihrer geschützten Umgebung fördert. Oligomannose-Glykane können auch die CDR-platzierten AGS einer Untergruppe von Keimzentrum-B-Zell-ähnlichen (GCB) diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen (DLBCL) besetzen, aber die Konsequenzen von AGS in DLBCL sind weniger bekannt.
Die Autoren haben die Häufigkeit, Verteilung und Zusammensetzung der Glykanstrukturen, die das AGS bei DLBCL besetzen, mit einem Entdeckungs- und Validierungsansatz in zwei großen unabhängigen internationalen öffentlichen Kohorten (BCC, Datensatz ID: EGAD00001003783; NCI-Zugang phs001444.v1.p1) unter Verwendung ihrer RNAseq-Ig-Assembly-Pipeline (Ig-Seq-R) und hochauflösender Massenspektrometrie bestimmt. Die Glykantypen wurden mit ihrer FL-Kohorte (12 Proben) verglichen und mit der Ursprungszelle (COO) des DLBCL, genetischen und klinischen Merkmalen und dem Ergebnis korreliert.
Fazit
Diese Daten deuten laut den Studienautoren auf eine identische COO einer Untergruppe der EZB mit FL-Zellen und auf einen hochselektiven chronischen Umwelteinfluss auf Ig-Mann+ve DLBCL hin, der das Überleben der Patienten negativ beeinflusst. Die Kombination der Ig-Genanalyse mit der LymphGen-Klassifikation kann die Ig-Glykanstruktur vorhersagen und bietet einen neuen grundlegenden Ansatz zur Identifizierung des aggressivsten GCB-DLBCL-Subtyps und der genauen Tumor-Umgebungs-Interaktion (DC-SIGN:Ig-Mann), um therapeutisch frühzeitig in den natürlichen Verlauf des Ig-Mann+ve DLBCL einzugreifen.
Zijun Y. Xu-Monette, Yong Li, Thomas Snyder, et al.
429 Tumor-Infiltrating Normal B Lymphocytes Have Remarkable Prognostic Effects and Are Crucial for Antitumor Immune Responses in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
Neue Perspektive für Analyse der Tumorbiologie bei aggressiven B-Zell-Lymphomen genaue Identifizierung prognostischer Faktoren eröffnet
In den letzten Jahren haben sich die laut den Studienautoren Hinweise verdichtet, dass tumorinfiltrierende B-Lymphozyten (TIL-Bs) eine wichtige Rolle bei der Krebsimmunität spielen. Bei verschiedenen Arten von soliden Tumoren korrelieren eine hohe Dichte an TIL-Bs und das Vorhandensein reifer tertiärer lymphatischer Strukturen konsistent mit einer besseren Prognose und einem besseren Ansprechen auf Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien. Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist ein aggressiver Lymphomtyp, der von reifen B-Zellen ausgeht. TIL-Bs wurden beim DLBCL in mehreren früheren Studien auf der Basis von Einzelzell-Genexpressionsdaten identifiziert, aber ihre prognostische Bedeutung beim DLBCL ist unbekannt. In dieser Studie haben die Autoren die klinische Bedeutung der TIL-B-Häufigkeit bestimmt und die möglichen zugrundeliegenden Mechanismen untersucht.
Fazit
Die TIL-B-Häufigkeit und die klonotypische Diversität haben bemerkenswerte prognostische und biologische Implikationen beim DLBCL, was wichtige Implikationen für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien hat. Die Studie der Autoren identifiziert einen neuen prognostischen Biomarker beim DLBCL und einen wichtigen Akteur in der Immunantwort gegen das Lymphom, was eine neue Perspektive für die Analyse der Tumorbiologie bei aggressiven B-Zell-Lymphomen und die genaue Identifizierung prognostischer Faktoren eröffnet.
Yoshiaki Abe, Junko Zenkoh, Daisuke Ikeda, et al.
430 Distinct Minor Neoplastic Follicular T-Cell Subsets Dictate Lymphoma Fates through Functional Specialization
Ergebnisse vertiefen Verständnis der biologischen und immunologischen Rolle von nicht-Tfh-follikulären T-Zellen
Das Vorhandensein und die Rolle anderer follikulärer T-Zellpopulationen als follikulärer T-Helferzellen (Tfh), wie z.B. regulatorischer (Tfr) und zytotoxischer (Tfc) T-Zellen, gewinnt bei bestimmten Krankheitsbildern zunehmend an Bedeutung. Das Ökosystem follikulärer T-Zellen in der Tumormikroumgebung (TME) ist jedoch noch nicht vollständig verstanden.
Insbesondere die Bedeutung kleinerer follikulärer T-Zell-Untergruppen in der neoplastischen follikulären Umgebung ist noch ungeklärt. Wir haben uns zum Ziel gesetzt, die Landschaft der follikulären T-Zell-Veränderungen bei verschiedenen Krebsarten mit besonderem Augenmerk auf die follikuläre Lymphom (FL) TME aufzudecken.
Fazit
Der Multi-omics-Ansatz der Autoren identifizierte die Ausbreitung kleinerer neoplastischer follikulärer T-Zell-Untergruppen mit einzigartigen Transkriptions- und Funktionsprofilen und robusten prognostischen Implikationen. Diese Ergebnisse vertiefen laut den Studienautoren dasVerständnis der biologischen und immunologischen Rolle von nicht-Tfh-follikulären T-Zellen in der Lymphom-TME und unterstreichen ihr klinisches Potenzial für die Risikostratifizierung von Patienten und zukünftige therapeutische Interventionen.
Jon Celay, Miriam Recalde, María Victoria Revuelta, et al.
431 Remodeling of the Immune Microenvironment By Oncogenic MYD88 Dictates Immunotherapy Responses across Indolent and Aggressive B-Cell Lymphomas
Evidenz für das Konzept der Weiterentwicklung der Präzisionsimmuntherapie bei B-Zell-Lymphomen
Die MYD88L265P-Mutation wurde bei einer Vielzahl von Lymphom-Subtypen nachgewiesen, die vom indolenten MALT- oder lymphoplasmatischen Lymphom (LPL) bis zum aggressiven DLBCL mit aktiviertem B-Zell-Phänotyp (ABC) reichen. Ob die onkogene Mutation MYD88L265P eine gemeinsame Gründermutation ist und wie sie Lymphome mit unterschiedlichen klinischen, histopathologischen und immunologischen Eigenschaften antreibt, ist noch unbekannt.
Fazit
Insgesamt definiert die Studie der Autoren den zellulären Ursprung und die fortschreitenden genetischen Veränderungen von indolenten und aggressiven Lymphomen mit MYD88L265P, entschlüsselt verschiedene immunologische Wege, die der durch onkogenes MYD88 angetriebenen Progression zugrunde liegen, und liefert Evidenz für das Konzept der Weiterentwicklung der Präzisionsimmuntherapie bei B-Zell-Lymphomen.
Yusuke Isshiki, Patrizia Porazzi, Xi Chen, et al.
432 EZH2 Inhibitors Enhance CART Cell Quality, Efficacy, In Vivo Homing, Tumor Cell Binding and Killing of Fully Syngeneic Primary B Cell Lymphomas, As Well As Reprogramming Lymphoma Cells to a Highly Immunogenic and T Cell Adherent Phenotype
EZH2-Inhibitoren verstärken den CART-vermittelten Anti-Lymphom-Effekt stark
Obwohl sie bei einer Untergruppe von Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wirksam sind, werden zelluläre Immuntherapien laut den Studienautoren derzeit verabreicht, ohne dass bekannt ist, ob die zugrunde liegende Biologie oder Immunologie ein dauerhaftes Ansprechen begünstigt. Darüber hinaus sind die Mechanismen, die die CART-Resistenz bei DLBCL erklären, noch weitgehend unbekannt. Ein wichtiges fehlendes Glied in der Kette, um diese Lücke zu schließen, sind synthetische Tiermodelle, die die Genetik und Immunologie menschlicher DLBCL genau widerspiegeln. Um diese Hürde zu überwinden, haben die Autoren eine Reihe von genetisch modifizierten Mausmodellen (GEMM) entwickelt, die verschiedene DLBCL-Typen realistisch nachbilden.
Eine retrospektive Studie zeigte, dass C3/EZB-DLBCL mit EZH2-Mutationen und BCL2-Translokationen nach CART-Therapie schlechtere Ergebnisse aufwiesen. Die Autoren berichteten, dass EZH2-Mutationen zu einer abnormalen Unterdrückung von Genen führen, die für produktive Immunsynapsen mit T-Zellen notwendig sind. Sie stellten die Hypothese auf, dass dieser Phänotyp die Aktivität von CART-Zellen in vivo einschränkt und dass EZH2-Inhibitoren die CART-Resistenz überwinden könnten.
Fazit
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass EZH2-Inhibitoren den CART-vermittelten Anti-Lymphom-Effekt stark verstärken, indem sie die Funktion der CART-Zellen und die Immunogenität der B-Zellen verbessern. Diese Ergebnisse haben uns dazu veranlasst, eine klinische Studie zu initiieren, um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination bei B-Zell-Lymphomen zu untersuchen (NCT05934838).