Lymphomas: Translational – Molecular and Genetic: Signaling Pathways and MRD in Lymphoma
Link to Abstracts Lymphomas: Translational – Molecular and Genetic: Signaling Pathways and MRD in Lymphoma
- 523 BTG2 Super-Enhancer Mutations Disrupt TFAP4 Binding and Deregulate BTG2 Expression in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
- 524 CD58 Genetic Alterations and Its Contribution to Upregulation of PD-L1 and IDO Via LYN/CD22/SHP1 Axis in DLBCL
- 525 An In Vivo PiggyBac Insertional Mutagenesis Screen Reveals Oncogenic Lesions Cooperating with Myd88L265P
- 526 Role of the S1P Signaling Pathway in the Pathogenesis of Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma
- 527 A Personalized Whole Genome-Informed Assay Targeting Single Mutant in Circulating Tumor DNA Can Identify MRD and Predict Relapse in DLBCL
- 528 Longitudinal Noninvasive Surveillance & Fragmentomic Characterization of Follicular Lymphoma
Pantaleo De Simone, Elodie Bal, Antony Holmes, et al.
523 BTG2 Super-Enhancer Mutations Disrupt TFAP4 Binding and Deregulate BTG2 Expression in Diffuse Large B-Cell Lymphoma
TFAP4 als neuartiger Regulator von BTG2 identifiziert
Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist laut den Studienautoren die häufigste bösartige lymphatische Erkrankung und bei etwa 40% der Patienten unheilbar. Durch die Sequenzierung des kodierenden Genoms konnten mehrere bei dieser Erkrankung veränderte Gene/Pfade sowie genetische Subgruppen mit prognostischer und therapeutischer Bedeutung identifiziert werden. Der große nicht-kodierende Teil des Genoms ist jedoch weitgehend unerforscht. Kürzlich haben die Autoren einen weit verbreiteten Hypermutationsmechanismus identifiziert, der bei mehr als 90% der DLBCL auf aktive Super-Enhancer (SEs) abzielt und zur Dysregulation mehrerer Gene führt, darunter bekannte Lymphom-Onkogene (Bal et al., Nature 2022). Dieses weit verbreitete Phänomen weist Merkmale der AID-Aktivität auf, und die Autoren konnten seine onkogene Relevanz nachweisen, indem sie zeigten, dass Mutations-Hotspots in den SEs BCL6, BCL2 und CXCR4 die Bindung spezifischer transkriptioneller Repressoren beeinträchtigen, deren negative Regulation verhindern und onkogene Abhängigkeiten in DLBCL-Zellen erzeugen. In diesem Projekt wurde die pathogenetische Rolle von nicht-kodierenden Mutationen in der intragenischen Sequenz (iSE) des BTG2-Gens untersucht, das bei DLBCL am zweithäufigsten mutiert ist (39% der analysierten Proben, darunter 36/93 Primärfälle und 7/29 Zelllinien).
BTG2 kodiert für ein Mitglied der Familie der B-Zell-Translokationsgene (BTG)/Transducer of ErbB2.1 (TOB), die an der transkriptionellen Koaktivierung und Modulation der mRNA-Häufigkeit beteiligt sind. BTG2 ist in 6-11% der DLBCL-Proben von somatischen Fehlmutationen betroffen, was auf eine wichtige Rolle in der Pathogenese dieser Erkrankung hindeutet, die bisher nicht untersucht wurde.
Fazit
Zusammengenommen identifizieren diese Daten laut den Studienautoren TFAP4 als einen neuartigen Regulator von BTG2 und enthüllen einen bisher unbekannten Mechanismus, durch den Mutationen in der BTG2 SE diesen Regelkreis stören und durch Deregulation der BTG2-Expression zur Lymphomagenese beitragen.
Xiyue Xu, Qingpei Guan, Lanfang Li, et al.
524 CD58 Genetic Alterations and Its Contribution to Upregulation of PD-L1 and IDO Via LYN/CD22/SHP1 Axis in DLBCL
Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse für die individualisierte Therapie von DLBCL-Patienten mit CD58-Mutation oder -Deletion
Wiederkehrende Anomalien in Genen, die mit der Immunüberwachung in Verbindung stehen, spielen eine entscheidende Rolle bei der Progression des DLBCL. Frühere Studien haben gezeigt, dass CD58, ein wichtiges Adhäsionsmolekül, das als Ligand für das kostimulatorische T-Zellmolekül CD2 fungiert, bei bestimmten hämatologischen Malignomen häufig mutiert oder deletiert ist. Eine gestörte Expression von CD58 kann laut den Studienautoren dazu führen, dass Tumorzellen den T/NK-Zell-vermittelten Mechanismen der Immunüberwachung entgehen. Das Herunterregulieren oder der Verlust von CD58 wird mit einer Resistenz gegenüber der ICB-Therapie bei Melanomen und der CAR-T-Therapie bei B-Zell-Malignomen in Verbindung gebracht. Dennoch ist die Rolle von CD58 bei Krebserkrankungen noch nicht ausreichend geklärt. Ziel dieser Studie war es daher, die genetischen Veränderungen von CD58 beim DLBCL umfassend zu charakterisieren, die vielfältigen Funktionen von CD58 in der Anti-Tumor-Immunität aufzudecken und Erkenntnisse für mögliche therapeutische Strategien zu gewinnen.
Fazit
Die Studie der Autoren hat die genetischen Veränderungen von CD58 beim DLBCL umfassend charakterisiert. Wir konnten zeigen, dass das Herunterregulieren oder die Mutation von CD58 zu einer Hochregulierung der PD-L1 und IDO Expression führt, hauptsächlich durch die Regulation der LYN/CD22/SHP1 Achse. Darüber hinaus untersuchten die Autoren Strategien zur direkten Aktivierung des co-stimulatorischen CD2-Signalwegs oder in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, um die verschiedenen Effekte von CD58-Mutationen zu adressieren. Die Ergebnisse liefern laut den Studienautoren neue Erkenntnisse für die individualisierte Therapie von DLBCL-Patienten mit CD58-Mutation oder -Deletion.
Svenja Höfmann, Ruth Flümann, Julia Hansen, et al.
525 An In Vivo PiggyBac Insertional Mutagenesis Screen Reveals Oncogenic Lesions Cooperating with Myd88L265P
Bitte Abstract konsultieren
Wen-Hsuan Wendy Lin, Jose Rodriguez Cortes, Mick Aitken, et al.
526 Role of the S1P Signaling Pathway in the Pathogenesis of Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma
Rolle des S1P-Signalwegs in der Pathogenese von RHOA G17V-getriebenen AITLs und potenzieller therapeutischer Nutzen einer gezielten Beeinflussung dieses Signalwegs
Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind eine Gruppe aggressiver lymphoider Malignome, die laut den Studienautoren von reifen T-Zellen ausgehen. Angioimmunoblastische T-Zell-Lymphome (AITL) machen 20-30% aller PTCL-Diagnosen aus und sind mit autoimmunen Merkmalen, schlechtem Ansprechen auf Chemotherapie und einer schlechten Prognose assoziiert. Die molekulare Charakterisierung von AITL identifizierte T-follikuläre Helferzellen (TFH) als Ursprungszellen von AITL, während die Mutationsanalyse häufige Veränderungen in epigenetischen Regulatoren (TET2, DNMT3A und IDH2) und Elementen des TCR-Signalweges als treibende Kräfte der AITL-Transformation identifizierte. Die Gruppe der Autoren identifizierte die hochrezidivierende Mutation RHOA G17V als ein entscheidendes Merkmal von AITL und anderen T-Zell-Lymphomen mit TFH-Zell-Ursprung (Palomero et al., 2014). Mit Hilfe eines neuen konditionalen Knockin-Mausmodells konnten sie zeigen, dass die Expression von Rhoa G17V in CD4+ T-Zellen die Spezifizierung von TFH-Zellen auslöst und die AITL-Lymphomentstehung im Zusammenhang mit dem Verlust von Tet2 fördert (Cortes et al., 2018).
Kürzlich haben die Autoren festgestellt, dass Rhoa G17V die Expression des Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptors 1 (S1PR1) reguliert, eines der fünf Mitglieder der S1P-Rezeptorfamilie, die eine wichtige Rolle bei der Immunantwort und dem Lymphozytentransport spielt.
Fazit
Die Ergebnisse der Autoren unterstreichen die Rolle des S1P-Signalwegs in der Pathogenese von RHOA G17V-getriebenen AITLs und den potenziellen therapeutischen Nutzen einer gezielten Beeinflussung dieses Signalwegs.
Reid W. Merryman, Justin Rhoade, Kan Xiong, et al.
527 A Personalized Whole Genome-Informed Assay Targeting Single Mutant in Circulating Tumor DNA Can Identify MRD and Predict Relapse in DLBCL
Ergebnisse sprechen für Einbeziehung von ctDNA-Tests mit MAESTRO-Pool in zukünftige prospektive Studien
Die minimale Resterkrankung (MRD), die durch zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) nachgewiesen wird, hat sich laut den Studienautoren als vielversprechender Biomarker beim diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) erwiesen. MAESTRO (minor-allele-enriched sequencing through recognition oligonucleotides) wurde kürzlich entwickelt, um den Nachweis von Mutationen mit geringer Häufigkeit durch die Anreicherung mutierter Allele mit Sonden zu unterstützen, die bevorzugt einzelne Nukleotidvarianten detektieren. Die Autoren haben diese Anwendung - MAESTRO-Pool genannt - erweitert, um die personalisierte Erkennung von MRD-Varianten in einem einzigen Test auf Kohortenebene zu analysieren. Sie zeigen eine hohe Sensitivität für den Nachweis von MRD mit MAESTRO-Pool und den Nachweis neuer Mutationen durch gezielte Sequenzierung derselben Proben.
Fazit
In dieser Pilotstudie ermöglichte der MAESTRO-Pool laut den Studienautoren die hochsensitive Detektion und Quantifizierung von MRD mit einer höheren Sensitivität als IgHTS. Die ergänzende gezielte Sequenzierung charakterisierte auch die genetische Entwicklung, einschließlich des Nachweises von therapieinduzierten Mutationen. Die Ergebnisse sprechen für die Einbeziehung von ctDNA-Tests mit MAESTRO-Pool in zukünftige prospektive Studien bei DLBCL.
Joseph G Schroers-Martin, Jurik A Mutter, Mohammad Shahrokh Esfahani, et al.
528 Longitudinal Noninvasive Surveillance & Fragmentomic Characterization of Follicular Lymphoma
Integration eines molekularen Monitorings könnte serielle Bildgebung in der Langzeittherapie des FL ergänzen
Während die zellfreie DNA (cfDNA) bei aggressiven Lymphomen eine zunehmend definierte Rolle spielt, sind ihre Eigenschaften bei indolenten Lymphomen laut den Studienautoren weniger bekannt. Viele Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) erleben anhaltende Remissionen und späte Rezidive (Abb. A). Die Autoren untersuchten daher die Kinetik der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) während eines blutbasierten Langzeitmonitorings bei Patienten mit FL. Neben dem nicht-invasiven Nachweis somatischer Mutationen wurde die Ableitung von Genexpressionen aus der ctDNA mittels einer neuartigen fragmentomischen Methode zur Detektion histologischer Transformationen (tFL) untersucht.
Fazit
Aufgrund der im Vergleich zum DLBCL geringeren Sekretion von ctDNA sind laut den Studienautoren für eine effektive MRD-Bestimmung beim FL empfindliche Methoden erforderlich. Die häufige Nachweisbarkeit von MRD in radiologischer Remission deutet darauf hin, dass die Integration eines molekularen Monitorings die serielle Bildgebung in der Langzeittherapie des FL ergänzen könnte. Die gleichzeitige Ableitung der Genexpression aus der cfDNA des FL erscheint vielversprechend, auch für den nicht-invasiven Nachweis einer Transformation.