Lymphomas: Translational – Molecular and Genetic: Insights into Lymphoma: Unraveling the Molecular Complexity for Precision Diagnostics and Therapeutics

Link to Abstracts  Lymphomas: Translational – Molecular and Genetic: Insights into Lymphoma: Unraveling the Molecular Complexity for Precision Diagnostics and Therapeutics

 

  • 847 Gene Expression Profiling Reveals Two Overarching Types of Anaplastic Large Cell Lymphoma with Distinct Targetable Biology: An L.L.M.P.P. Study
  • 848 A Single Cell Atlas of Diffuse Large B Cell Lymphomas Reveals Distinct Cellular States Predictive of Outcomes
  • 849 Polytypic B-Cells, B-Cell Lymphoproliferative Disorders/Lymphomas, and Neoplastic T-Cells Divergently Differentiate from TET2-/DNMT3A-Mutated Clonal Hematopoiesis in Patients with Follicular Helper T-Cell Lymphomas/Lymphoproliferative Disorders
  • 850 Exceptional Response to BTK Inhibitors in Aggressive Lymphomas Linked to Chronic Selective Autophagy
  • 851 A CD5 Gene Signature Identifies Diffuse Large B-Cell Lymphomas Sensitive to Brutonʼs Tyrosine Kinase Inhibition
  • 852 Single-Cell Longitudinal Characterization of FL Heterogeneity and Residual Disease in the Bone Marrow from Low-Tumor Burden FL Enrolled in the Flirt Clinical Trial
Andrew L. Feldman, Surendra Dasari, Lisa M. Rimsza, et al. 

847 Gene Expression Profiling Reveals Two Overarching Types of Anaplastic Large Cell Lymphoma with Distinct Targetable Biology: An L.L.M.P.P. Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Vorliegende molekulare Klassifikation ist diagnostisch, prognostisch und potenziell therapeutisch relevant

Anaplastische großzellige Lymphome (ALCL) sind CD30-positive T-Zell-Lymphome mit gemeinsamen pathologischen Merkmalen, die sich jedoch laut den Studienautoren in klinischer Präsentation, Verlauf und molekularen Eigenschaften unterscheiden. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) und die Internationale Konsensusklassifikation (ICC) klassifizieren ALCL nach dem Vorhandensein oder Fehlen von ALK-Rearrangements (R) und der klinischen Präsentation (systemisch, kutan [c] oder Brustimplantat-assoziiert [BIA]). Das ICC, aber nicht die WHO, erkennt DUSP22-R als neuen genetischen Subtyp von ALK-ALCL an. Ansonsten spiegeln die Klassifikationen keine zusätzliche molekulare Heterogenität in der Genetik (z.B. TP63-R) oder therapeutische Schwachstellen (z.B. Aktivierung des JAK-STAT3-Signalwegs) wider.

Fazit

Es gibt laut den Studienautoren zwei übergeordnete molekulare Typen von ALCL, die primär mit der An- (Typ I) oder Abwesenheit (Typ II) des JAK-STAT3-Signalwegs assoziiert sind. Es gibt unterschiedliche GEP-Signaturen für ALK+ ALCL und BIA-ALCL (hauptsächlich Typ I) sowie für DUSP22-R ALCL und TP63-R ALCL (hauptsächlich Typ II). TN ALCL ohne ALK-R, DUSP22-R und TP63-R können in TN-I und TN-II Subtypen stratifiziert werden. pSTAT3 IHC hat eine Genauigkeit von >90% als Surrogat für die GEP-basierte Subtypisierung. ALK- ALCL und cALCL werden eher nach molekularen Subtypen als nach definierten GEP-Signaturen gruppiert. Typ-II-ALCL sind angereichert mit zielgerichteten epigenetischen und metabolischen Signalwegen, einschließlich EZH2/Histon-Methylierung und Cholesterinbiosynthese. Diese molekulare Klassifikation ist laut den Studienautoren diagnostisch, prognostisch und potenziell therapeutisch relevant und kann mit Hilfe von FISH und IHC in der Routine und in klinischen Studien angewendet werden.

Sabrina Baaklini, Alexandre Sarrabay, Camille Barthelemy, et al.

848 A Single Cell Atlas of Diffuse Large B Cell Lymphomas Reveals Distinct Cellular States Predictive of Outcomes

Umfassender Einzelzellatlas des DLBCL wirft ein neues Licht auf die biologische und klinische Heterogenität des DLBCL

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste aggressive B-Zell-Lymphom mit großer klinischer und biologischer Heterogenität. Trotz der derzeit wirksamen Immunchemotherapie sprechen laut den Studienautoren bis zu 40% der Patienten nicht auf die Therapie an oder entwickeln eine therapierefraktäre Erkrankung. Das DLBCL wird durch zwei Hauptsubtypen von Ursprungszellen (COO) charakterisiert, die germinale B-Zell-ähnliche (GCB) und die aktivierte B-Zell-ähnliche (ABC), wobei neuere Forschungen zusätzliche molekulare Subgruppen basierend auf genomischen Veränderungen oder Eigenschaften der Tumormikroumgebung (TME) identifiziert haben. Gegenwärtige Klassifikatoren verwenden jedoch Massen- oder Dekonvolutionsprofile, die die Heterogenität innerhalb des Tumors verwischen, was die Entdeckung echter funktioneller Zellzustände, die der klinischen Vielfalt zugrunde liegen, erschwert. Vor diesem Hintergrund haben die Autoren einen multimodalen Einzelzellatlas von 62 DLBCL-Fällen erstellt, der Einzelzelltranskriptome, Immunrepertoires und genetische Merkmale integriert, um wiederkehrende B-Zell-Zustände und TME-Ökosysteme zu entschlüsseln und gleichzeitig klinisch relevante prognostische Biomarker zu identifizieren (vgl. Abb. 1 im Originalabstract).

Fazit

Der von den Autoren erstellte umfassende Einzelzellatlas des DLBCL wirft ein neues Licht auf die biologische und klinische Heterogenität des DLBCL und deckt wiederkehrende Tumorzellzustände und TME-Merkmale auf, die für die Stratifizierung von ABCL-Patienten, die nicht auf eine Therapie ansprechen, und für Therapieentscheidungen entscheidend sind. Laufende räumliche Einzelzell-Transkriptomanalysen werden unsere Ergebnisse weiter validieren und die Interaktionen zwischen Archetyp und TME aufklären, die die Plastizität maligner B-Zellen steuern und das Potenzial haben, neue therapeutische Ziele zu entdecken.

Natasha Lewis, Kseniya Petrova-Drus, Rohan Sardana, et al.

849 Polytypic B-Cells, B-Cell Lymphoproliferative Disorders/Lymphomas, and Neoplastic T-Cells Divergently Differentiate from TET2-/DNMT3A-Mutated Clonal Hematopoiesis in Patients with Follicular Helper T-Cell Lymphomas/Lymphoproliferative Disorders

CH-Mutationen und EBV-Aktivierung in B-Zellen Patienten können mit TFH-LPD für B-LPD prädisponieren

Patienten mit follikulären T-Helferzell-Lymphomen/lymphoproliferativen Erkrankungen (TFH-LPDs) entwickeln laut den Studienautoren häufig B-Zell-Lymphoproliferative Erkrankungen und Lymphome (B-LPDs), deren Pathophysiologie jedoch noch nicht vollständig verstanden ist. TFH-LPDs entstehen häufig aus einer TET2/DNMT3A mutierten klonalen Hämatopoese (CH). Hier zeigen die Autoren, dass TET2/DNMT3A-Mutationen häufig von polytypischen B-Zellen (PBCs), B-LPDs und TFH-LPDs geteilt werden, wobei die beiden letzteren häufig zusätzliche einzigartige Mutationen tragen.

Fazit

Sowohl PBCs als auch B-LPDs bei TFH-LPD-Patienten sind häufig EBV+ und haben gemeinsame TET2/DNMT3A-Mutationen mit TFH-LPDs, was auf einen gemeinsamen Ursprung in CH hinweist. B-LPDs weisen häufiger zusätzliche einzigartige Mutationen auf als PBCs. Daher können CH-Mutationen und EBV-Aktivierung in B-Zellen Patienten mit TFH-LPD für B-LPD prädisponieren, die sich mit zusätzlichen eigenen genomischen Aberrationen entwickeln können, welche die Transformation fördern (vgl. Abbildung 1B im Originalabstract).

James D Phelan, Sebastian Scheich, Jaewoo Choi, et al.

850 Exceptional Response to BTK Inhibitors in Aggressive Lymphomas Linked to Chronic Selective Autophagy

Ergebnisse liefern ein rational konzipiertes Kombinationstherapieschema

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist laut den Studienautoren eine aggressive Krebsart, die sowohl molekular als auch phänotypisch sehr heterogen ist und eine Herausforderung für die Präzisionsmedizin darstellt. Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) blockieren die vom B-Zell-Rezeptor (BCR) abhängige NF-κB-Signaltransduktion und sind besonders wirksam bei DLBCL mit Mutationen in den BCR-Untereinheiten CD79B und MYD88 (MCD DLBCL).

MCD-Tumoren sind reich an einem Multiprotein-Superkomplex, dem My-T-BCR, der aus MYD88L265P, TLR9 und dem BCR besteht und als zentraler Knotenpunkt der NF-κB-Signaltransduktion dient. Die Integrität des My-T-BCR-Komplexes wird nach BTK-Hemmung schnell beeinträchtigt, aber die molekularen Mechanismen, die für die Auflösung dieser molekularen Maschine verantwortlich sind, sind noch nicht geklärt.

Fazit

Insgesamt konnten die Autoren eine nicht-kanonische Form der selektiven Autophagie identifizieren, die MYD88L265P chronisch abbaut, in MCD-Tumoren gegenselektiert und durch BTK-Inhibitoren stimuliert wird. Die Ergebnisse tragen dazu bei, den außergewöhnlichen Nutzen von BTK-gerichteten Therapien beim MCD-DLBCL-Subtyp zu erklären, und liefern ein rational konzipiertes Kombinationstherapieschema, um dieses mutierte Allel von MYD88 spezifisch abzubauen.

Alan Cooper, Sravya Tumuluru, Kyle Kissic, et al.

851 A CD5 Gene Signature Identifies Diffuse Large B-Cell Lymphomas Sensitive to Brutonʼs Tyrosine Kinase Inhibition

CD5-Signatur erweitert die LymphGen-Klassifikation als Biomarker für das Ansprechen auf BTKi

Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome (DLBCL) mit nicht-keimzellähnlichem (non-GCB) Ursprung werden laut den Studienautoren häufig durch genetische Veränderungen angetrieben, die zu einer konstitutiven B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signaltransduktion führen. In der Phase-III-Studie PHOENIX, in der unbehandelte DLBCL-Patienten ohne GCB mit R-CHOP plus Placebo oder Ibrutinib behandelt wurden, wurde der primäre Endpunkt, das ereignisfreie Überleben, nicht erreicht (Younes et al. 2019). Vor kurzem hat ein genetischer DLBCL-Klassifikator namens LymphGen verschiedene Subtypen (MCD und N1) von Nicht-GCB-DLBCL identifiziert, die von der zusätzlichen Gabe von BTKi zu R-CHOP profitieren (Wilson et al. 2021). Genetische Klassifikatoren sind jedoch laut den Studienautoren komplex und schwer in die klinische Routine zu implementieren und erfassen möglicherweise nicht alle DLBCL, die von BTKi profitieren. Daher haben die Autoren versucht, einen einfachen Biomarker für das Ansprechen auf BTKi bei DLBCL zu identifizieren, der präziser ist als die Ursprungszelle, aber eine größere Reichweite hat als aktuelle genomische Plattformen wie LymphGen. Sie stellten die Hypothese auf, dass CD5 - ein Surrogatmarker für die BCR-Aktivierung - BCR-getriebene, nicht-GCB-DLBCLs, die auf BTKi-Therapien ansprechen, effektiv identifizieren kann, und untersuchten, inwieweit die CD5-Proteinexpression und eine transkriptionell definierte CD5-Gensignatur BCR-aktivierte DLBCLs, die potenziell empfindlich auf BTKi-basierte Therapien reagieren, genau identifizieren können.

Fazit

Die Autoren zeigen, dass CD5-IHC und eine neue CD5-Gensignatur BCR-aktivierte Hochrisiko-DLBCLs identifizieren. Wichtig ist, dass die CD5-Signatur auch DLBCL-Patienten identifiziert, die einen selektiven Überlebensvorteil gegenüber einer BTK-Inhibitor-Therapie haben, unabhängig von der lymphogenen Klassifikation. Zusammenfassend kann laut den Studienautoren gesagt werden, dass die CD5-Signatur die LymphGen-Klassifikation als Biomarker für das Ansprechen auf BTKi erweitert, indem sie DLBCL mit sowohl genetischen als auch nicht-genetischen Grundlagen für das Ansprechen auf BTKi präzise identifiziert. Die CD5-Signatur und/oder der CD5-IHC sollten prospektiv in BTKi-basierten klinischen Studien für nicht-GCB DLBCLs evaluiert werden.

Alicia Beyou, Simon Leonard, Ilenia Pap, et al.

 

852 Single-Cell Longitudinal Characterization of FL Heterogeneity and Residual Disease in the Bone Marrow from Low-Tumor Burden FL Enrolled in the Flirt Clinical Trial

Mutmaßlich Rituximab-resistente CPCs charakterisiert

Das follikuläre Lymphom (FL) ist laut den Studienautoren nach wie vor eine klinisch schwierige Erkrankung, da die meisten Patienten eine Abfolge von klinischen Ansprech-/Rezidivzyklen durchlaufen, was darauf hindeutet, dass die derzeitigen Therapien die verbliebenen Tumorzellen nicht eliminieren. Genetische Studien deuten darauf hin, dass FL-Rezidive von einem Reservoir seltener Krebsvorläuferzellen (CPC) ausgehen, die wahrscheinlich aufgrund ihrer Ansiedlung in günstigen Nischen wie dem Knochenmark (BM) und/oder aufgrund des Erwerbs eines spezifischen funktionellen B-Zell-Status therapieresistent bleiben. Die Seltenheit solcher CPCs und der Einsatz von Massensequenzierungstechnologien haben jedoch bisher ihre direkte Charakterisierung erschwert. Die Profilierung von CPCs bleibt daher eine große Herausforderung auf dem Gebiet der FL. Hier identifizieren und charakterisieren die Autoren FL-Zellen vor und nach einer Rituximab-Monotherapie im BM von FL mit geringer Tumorlast und suchen nach CPC-ähnlichen Zellen, die die minimale Resterkrankung unterstützen.

Fazit

Zusammenfassend liefern die Einzelzell-RNAseq-Analysen der Autoren im Rahmen einer klinischen Studie die erste longitudinale Karte der FL-Heterogenität im Basalgewebe und charakterisieren mutmaßlich Rituximab-resistente CPCs. Die laufenden Arbeiten konzentrieren sich nun auf die Mikroumgebung, die für diese Heterogenität im Patienten verantwortlich ist, sowie auf spezifische molekulare Eigenschaften der BM-Restzellen, die therapeutische Schwachstellen in dieser speziellen FL-Population mit niedriger Tumorlast darstellen könnten.

Dienstleistungen

  • Livecasts
  • Kongress-Berichte
  • Journal-Review
  • Interviews
  • Videos

Impressum

Oncoletter wird über nicht öffentlich zugängliche Werbung für Medizinalpersonen finanziert. Oncoletter finanziert sich zudem mit von Gesundheitsorganisationen (z.B. Universitätsspital, Swiss Academy of Multidisciplinary Oncology SAMO), Stiftungen (z.B. SONK St.Gallen Oncology Conferences) beauftragten Aufnahmen ganzer Kongresse oder Symposien. Weiter erhält Oncoletter nicht an inhaltliche Bedingungen geknüpfte Unterstützung von Firmen zur Berichterstattung. Seit der Inbetriebnahme von Oncoletter haben folgende Firmen die Webseite vorübergehend/permanent und in wechselnden Zusammensetzungen (jährlich 4-6) unterstützt: Amgen, BMS, Celgene, GSK, Janssen-Cilag, Lilly, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Roche, Servier.
Die Inhalte der Website von Oncoletter sind strikt redaktionell und widerspiegeln die Meinungen und Ansichten der Autoren. Bei ausnahmsweise bezahlten Beiträgen oder Interviews (ausschliesslich on-label) wird der Sponsor im Text oder Abspann aufgeführt.

Kontakt

Oncoletter
DR. MED. THOMAS FERBER
CH-8200 SCHAFFHAUSEN

info[@]oncoletter.ch

Copyright 2024. All Rights Reserved.
You are using an outdated browser. The website may not be displayed correctly. Close