Late Breaking Abstracts
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- LBA-1 Phase 3 Randomized Study of Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (VRd) Versus Vrd Alone in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT): Primary Results of the Perseus Trial
- LBA-2 Ibrutinib Combined with Venetoclax in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Primary Analysis Results from the Randomized Phase 3 Sympatico Study
- LBA-3 PATH-HHT, a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Demonstrates That Pomalidomide Reduces Epistaxis and Improves Quality of Life
- LBA-4 Reduced Intensity Haploidentical Bone Marrow Transplantation in Adults with Severe Sickle Cell Disease: BMT CTN 1507
- LBA-5 Revumenib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia: Topline Efficacy and Safety Results from the Pivotal Augment-101 Phase 2 Study
- LBA-6 ERG Is a New Predisposition Gene for Bone Marrow Failure and Hematological Malignancy
Pieter Sonneveld, Meletios A. Dimopoulos, Mario Boccadoro, et al.
LBA-1 Phase 3 Randomized Study of Daratumumab (DARA) + Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone (VRd) Versus Vrd Alone in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Multiple Myeloma (NDMM) Who Are Eligible for Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT): Primary Results of the Perseus Trial
Unterstützung für Kombination von DARA plus VRd, gefolgt von D-R-Erhaltung, als neuen Behandlungsstandard für transplantierbare NDMM
Die Vierfachtherapie DARA plus Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason (D-VTd) hat laut den Studienautoren einen klinischen Nutzen gegenüber VTd allein gezeigt und ist für transplantationsfähige Patienten mit NDMM zugelassen. Die Induktion mit VRd, gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT), VRd-Konsolidierung und Lenalidomid (R) als Erhaltungstherapie gilt ebenfalls als Standardbehandlung für transplantable NDMM. In der Phase-2-Studie GRIFFIN verbesserte intravenös verabreichtes DARA in Kombination mit VRd (D-VRd) laut den Studienautoren die Tiefe des Ansprechens und das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu VRd-Induktion/Konsolidierung und R-Erhaltung bei transplantationsfähigen Patienten mit NDMM nach einer Nachbeobachtungszeit von mehr als vier Jahren. Die Phase-3-Studie PERSEUS untersucht subkutanes DARA (DARA SC) in Kombination mit VRd-Induktion/Konsolidierung gefolgt von D-R-Erhaltung im Vergleich zu VRd-Induktion/Konsolidierung und R-Erhaltung bei transplantationsfähigen NDMM. Wir berichten hier über die primäre Analyse der PERSEUS-Studie.
Studiendesign
- Patienten mit NDMM im Alter von 18-70 Jahren, die für eine Hochdosistherapie und ASCT geeignet waren, wurden im Verhältnis 1:1 in D-VRd oder VRd randomisiert, stratifiziert nach Stadium gemäß International Staging System (ISS) und zytogenetischem Risiko.
- Alle Patienten erhielten bis zu sechs 28-tägige Zyklen (4 vor ASCT-Induktion, 2 nach ASCT-Konsolidierung) VRd (V: 1,3 mg/m2 SC an den Tagen 1, 4, 8, 11; R: 25 mg PO an den Tagen 1-21; d 40 mg PO/IV an den Tagen 1-4, 9-12), gefolgt von einer R-Erhaltungstherapie (10 mg PO an den Tagen 1-28 bis zur Krankheitsprogression [PD]).
- Die Patienten im D-VRd-Arm erhielten zusätzlich DARA SC (DARA 1.800 mg in Co-Formulierung mit rekombinanter humaner Hyaluronidase PH20 [rHuPH20; 2.000 U/mL; ENHANZE® drug delivery technology, Halozyme, Inc.]) wöchentlich in den Zyklen 1-2, alle 2 Wochen in den Zyklen 3-6 und alle 4 Wochen während der Erhaltungstherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung.
- Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte sind die Gesamtrate des kompletten Ansprechens oder besser (≥CR), die Gesamtrate der minimalen Resterkrankung (MRD) (10-5-Schwelle; clonoSEQ®) und das Gesamtüberleben.
- Das Ansprechen und die Krankheitsprogression wurden mit einem computergestützten Algorithmus auf Basis der IMWG-Ansprechkriterien ausgewertet.
- Die Gesamt-MRD-Negativitätsrate war definiert als der Anteil der Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt MRD-Negativität und ≥CR erreichten.
Behandlungsergebnisse
- 709 Patienten wurden randomisiert (D-VRd, n=355; VRd, n=354). Das Durchschnittsalter betrug 60 (31-70) Jahre, 14,8% hatten ein ISS Stadium III und 21,7% ein hohes zytogenetisches Risiko (t[4;14], t[14;16] oder del[17p]).
- Zum Zeitpunkt des klinischen Ereignisses hatten 314 Patienten im D-VRd-Arm und 299 Patienten im VRd-Arm alle 4 Induktions- und 2 Konsolidierungszyklen durchlaufen, 309 bzw. 294 Patienten hatten eine ASCT erhalten und 322 bzw. 300 Patienten waren in die Erhaltungstherapie eingetreten.
- Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 47,5 Monaten war das PFS unter D-VRd signifikant besser als unter VRd (HR, 0,42; 95% CI, 0,30-0,59; P <0,0001 [Überschreitung der vordefinierten Stoppschwelle von 0,0126]; vergleiche Abbildung im Originalabstract).
- Das mediane PFS wurde in beiden Gruppen nicht erreicht; die geschätzten 48-Monats-PFS-Raten lagen bei 84,3% für D-VRd vs. 67,7% für VRd.
- Vordefinierte Subgruppenanalysen zeigten eine konsistente Verbesserung des PFS unter D-VRd im Vergleich zu VRd in klinisch relevanten Untergruppen, einschließlich Patienten mit ISS Stadium III und Patienten mit hohem zytogenetischen Risiko.
- Die Gesamtraten von ≥CR (87,9% vs. 70,1%; P <0,0001) und MRD-Negativität (75,2% vs. 47,5%; P <0,0001) waren mit D-VRd signifikant höher als mit VRd.
- Das Gesamtüberleben war mit 78 Todesfällen während der Studie nicht signifikant (D-VRd, 34 [9,6%]; VRd, 44 [12,4%]).
- Insgesamt traten 7 COVID-19-bedingte Todesfälle auf (D-VRd, 4; VRd, 3).
Verträglichkeit
- Die häufigsten (≥10%) behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) vom Grad 3/4 in den D-VRd/VRd-Armen waren Neutropenie (62,1%/51,0%), Thrombozytopenie (29,1%/17,3%), Diarrhoe (10,5%/7,8%), Pneumonie (10,5%/6,1%) und febrile Neutropenie (9,4%/10,1%).
- Bei D-VRd und VRd traten schwere TEAEs bei 57,0% bzw. 49,3% der Patienten auf, und TEAEs, die zum Abbruch der Behandlung führten, traten bei 8,8% bzw. 21,3% der Patienten auf.
Fazit
DARA SC in Kombination mit VRd verbesserte laut den Studienautoren signifikant das PFS und erhöhte die Tiefe des Ansprechens (≥CR und MRD-Negativität) bei transplantationsfähigen Patienten mit NDMM, mit konsistentem PFS-Vorteil in klinisch relevanten Subgruppen. Das Sicherheitsprofil stimmte mit den bekannten Sicherheitsprofilen von DARA SC und VRd überein. Diese Daten belegen zusammen mit den Ergebnissen der Phase-2-Studie GRIFFIN den konsistenten und klinisch signifikanten Vorteil der Vierfachtherapie mit DARA plus VRd, gefolgt von D-R-Erhaltung, gegenüber der Dreifachtherapie mit VRd, gefolgt von R-Erhaltung, und unterstützen die Kombination von DARA plus VRd, gefolgt von D-R-Erhaltung, als neuen Behandlungsstandard für transplantierbare NDMM.
Der folgende Artikel wurde zeitgleich mit der ASH-Jahrestagung 2023 auf NEJM.org veröffentlicht.
ORIGINAL ARTICLE Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma P. Sonneveld and Others |
Michael Wang, Wojciech Jurczak, Marek Trněný, et al.
LBA-2 Ibrutinib Combined with Venetoclax in Patients with Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma: Primary Analysis Results from the Randomized Phase 3 Sympatico Study
Kombination Ibr+Ven mit statistisch signifikanter Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ibr+Pbo bei Patienten mit R/R MCL
Ibrutinib (Ibr) ist ein einmal täglich zu verabreichender Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor, der laut den Studienautoren in mehreren Regionen für Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL) nach ≥1 vorangegangener Therapie zugelassen ist. Venetoclax (Ven) ist ein BCL-2-Inhibitor, der in den USA für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie und zuvor unbehandelter akuter myeloischer Leukämie zugelassen ist. Ibr und Ven haben unterschiedliche und komplementäre Wirkmechanismen, und die Kombination hat in frühen Studien bei MCL vielversprechende klinische Aktivität gezeigt (Tam, N Engl J Med 2018; Wang, J Hematol Oncol 2021). Hier berichten die Autoren über die primären Analyseergebnisse der multinationalen, randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie SYMPATICO (NCT03112174) zum Vergleich von Ibr+Ven vs. Ibr+Placebo (Pbo) bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) MCL.
Studiendesign
- Patienten im Alter von ≥18 Jahren mit rezidiviertem/refraktärem MCL nach 1-5 vorausgegangenen Therapien wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder orales Ibr in einer Dosierung von 560 mg einmal täglich in Kombination mit oralem Ven (Standardaufdosierung über 5 Wochen auf eine Zieldosis von 400 mg einmal täglich) oder Pbo für 2 Jahre, gefolgt von Ibr als Monotherapie bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Progression) oder inakzeptabler Toxizität.
- Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach ECOG-PS, vorherigen Therapielinien und dem Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) basierend auf Tumorlast und CrCl.
Behandlungsergebnisse
- Insgesamt wurden 267 Patienten eingeschlossen, die randomisiert entweder Ibr+Ven (n=134) oder Ibr+Pbo (n=133) erhielten.
- Das Durchschnittsalter betrug 68 Jahre. 96% der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0-1, 17% hatten ≥3 vorangegangene Therapielinien und 22% hatten ein erhöhtes Risiko für TLS.
- Zu Studienbeginn waren die Patienten in den Armen Ibr+Ven vs. Ibr+Pbo im Median 69 vs. 67 Jahre alt, hatten einen vereinfachten MCL International Prognostic Index Score mit hohem Risiko (38% vs. 31%),
- eine ausgedehnte Erkrankung (≥5 cm) (46% vs. 40%), einen Knochenmarkbefall (40% vs. 40%), und ein erhöhtes Risiko für TLS. 40%), Knochenmarkbeteiligung (46% vs. 41%), Splenomegalie (31% vs. 25%) und TP53-Mutation (30% vs. 28%);
- andere Ausgangscharakteristika waren zwischen den Armen im Allgemeinen ähnlich.
Behandlungsergebnisse
- Bei einer medianen Studiendauer von 51,2 Monaten war das mediane PFS nach INV-Score mit Ibr+Ven signifikant länger als mit Ibr+Pbo (31,9 vs. 22,1 Monate), mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,65 (95% CI, 0,47-0,88; stratifizierter Log-Rank P=0,0052) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
- Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 57% bzw. 45% für Ibr+Ven und Ibr+Pbo.
- Der PFS-Vorteil von Ibr+Ven gegenüber Ibr+Pbo war im Allgemeinen in allen vordefinierten Untergruppen konsistent, einschließlich derer mit blastoider Variante oder TP53-mutiertem MCL.
- Die Sensitivitätsanalysen zum PFS stimmten mit der primären Analyse überein (vergleiche Tabelle im Originalabstract).
- Ibr+Ven verbesserte signifikant die CR-Rate (54% vs. 32%) und die TTNT (median nicht erreicht [NR] vs. 35,4 Monate); beim aktuellen medianen Follow-up von 51,2 Monaten betrug das mediane OS 44,9 Monate mit Ibr+Ven vs. 38,6 Monate mit Ibr+Pbo (HR 0,85 [95% CI, 0,62-1,19]) (Tabelle).
- Die mediane Behandlungsdauer betrug 22,2 Monate im Ibr+Ven-Arm und 17,7 Monate im Ibr+Pbo-Arm; zum Zeitpunkt der Analyse wurden 30% der Patienten im Ibr+Ven-Arm und 20% der Patienten im Ibr+Pbo-Arm weiterhin mit Ibr als Monotherapie behandelt.
Verträglichkeit
- Unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad ≥3 traten bei 84% der Patienten im Ibr+Ven-Arm vs. 76% im Ibr+Pbo-Arm auf;
- die häufigsten (bei ≥5% der Patienten) waren Neutropenie (31% vs. 11%), Pneumonie (13% vs. 11%), Thrombozytopenie (13% vs. 11%), Thrombose (11% vs. 11%). 11%), Thrombozytopenie (13% vs. 8%), Anämie (10% vs. 3%), Diarrhö (8% vs. 2%), Leukopenie (7% vs. 0%), MCL (7% vs. 12%), Vorhofflimmern (5% vs. 5%), COVID-19 (5% vs. 1%) und Hypertonie (4% vs. 9%).
- Schwerwiegende Nebenwirkungen traten in beiden Gruppen bei 60% der Patienten auf.
- Klinische TLS traten nicht auf; Labor-TLS traten bei 5 % bzw. 2 % der Patienten in den Ibr+Ven- und Ibr+Pbo-Armen auf.
- COVID-19 Todesfälle traten bei 10 Patienten in jedem Arm auf und hatten keinen signifikanten Einfluss auf das PFS oder OS HR.
Fazit
Die Kombination Ibr+Ven zeigte laut den Studienautoren eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ibr+Pbo bei Patienten mit R/R MCL; auch die CR-Raten und die TTNT waren durch Ibr+Ven signifikant verbessert. Das OS verbesserte sich in dieser Interimsanalyse numerisch, aber nicht signifikant. Das Sicherheitsprofil von Ibr+Ven entsprach den bekannten AEs der jeweiligen Substanz, es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Insgesamt zeigen diese Ergebnisse ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil für Ibr+Ven bei Patienten mit R/R MCL.
Hanny Al-Samkari, Raj S. Kasthuri, Vivek Iyer, et al.
LBA-3 PATH-HHT, a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia Demonstrates That Pomalidomide Reduces Epistaxis and Improves Quality of Life
Pomalidomid als neuer Ansatz für die Behandlung von hereditärer hämorrhagischer Telangiektasie
Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), die weltweit zweithäufigste Blutungsstörung, betrifft laut den Studienautoren 1 von 5.000 Menschen und ist durch die Bildung von ausgedehnten Teleangiektasien und arteriovenösen Malformationen (AVM) in Schleimhäuten, Lunge, Gehirn und Leber gekennzeichnet. Die primäre klinische Manifestation ist eine rezidivierende, oft schwere Epistaxis, die häufig zu Eisenmangelanämie, Notaufnahmen, Krankenhausaufenthalten und verminderter Lebensqualität führt. Obwohl nicht-randomisierte und/oder nicht aussagekräftige Studien darauf hindeuten, dass systemisches Bevacizumab oder Thalidomid in der Behandlung der HHT wirksam sein könnten, gibt es bisher keine zulassungsrelevanten Studien und somit auch keine von der FDA oder EMA zugelassenen Therapien.
Studiendesign
- PATH-HHT war eine vom NHLBI finanzierte, randomisierte, plazebokontrollierte klinische Studie, die an 13 Zentren in den USA durchgeführt wurde, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Pomalidomid bei Blutungen bei HHT zu untersuchen. Pomalidomid wurde von Celgene und Bristol Myers Squibb zur Verfügung gestellt.
- Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten 6 Monate lang täglich 4 mg Pomalidomid oder ein entsprechendes Placebo. Bei Toxizität war eine Dosisreduktion möglich.
- Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Epistaxis Severity Score (ESS), eines gut validierten Blutungs-Scores bei HHT, vom Ausgangswert (Randomisierung) bis zum Ende der 6-monatigen Behandlungsperiode, analysiert anhand eines gemischten Modells für wiederholte Messungen mit Adjustierung für Ausgangswert, Zentrum, Behandlung, Visite und Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
- Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten 1) die Veränderung der durchschnittlichen täglichen selbstberichteten Epistaxisdauer von 4 Wochen vor der Baseline bis zu den Behandlungswochen 20-24, 2) die Menge an infundiertem oder transfundiertem parenteralen Eisen und 3) die Veränderung der Lebensqualität, einschließlich eines HHT-spezifischen Lebensqualitätsscores.
Baseline
- PATH-HHT wurde im November 2019 gestartet und im Juni 2023 vom NHLBI für die Rekrutierung geschlossen, nachdem eine geplante 75%-Zwischenanalyse einen vordefinierten Schwellenwert für die Wirksamkeit erreicht hatte.
- Insgesamt wurden 144 Patienten randomisiert und behandelt (95 mit Pomalidomid, 49 mit Placebo).
- Die Anzahl der vorzeitigen Studienabbrüche betrug bei Pomalidomid 25%: 14% UE, 11% Abbrüche, 1 nicht assoziierter Todesfall, verglichen mit Placebo (4% Abbrüche).
- In allen Gruppen gab es nach 12 Wochen 8% vorzeitige Studienabbrüche.
- Die Teilnehmenden waren zu 48% weiblich und zu 11% nicht-weißer Herkunft; das mittlere Alter (± SD) betrug 58,8±12,2 Jahre.
- Der mittlere ESS zu Studienbeginn betrug 5,0±1,5 (4,9 Pomalidomid, 5,2 Placebo), was einer mittelschweren bis schweren Epistaxis entspricht.
Behandlungsergebnisse
- Nach 24 Wochen verringerte sich der ESS bei den mit Pomalidomid behandelten Patienten um einen Mittelwert [95 % CI] von -1,84 [-2,24, -1,44] und in der Placebogruppe um -0,89 [-1,39, -0,39] (Mittelwertdifferenz -0,95 [-1,58, -0,32], p = 0,003) (vgl. Abbildung, Panel A im Originalabstract).
- Der Unterschied zwischen den Gruppen war nach 12 Wochen signifikant (mittlere Differenz -0,52, 95% CI [-1,04, -0,01], p = 0,045).
- Auch der HHT-spezifische QOL-Score, der von 0 bis 16 reicht, wobei höhere Werte mehr Einschränkungen anzeigen, nahm nach 24 Wochen in der Pomalidomid-Gruppe stärker ab (mittlerer Wert -2,6, 95 % KI [-3,3, -1,9]) als in der Placebo-Gruppe (mittlerer Wert -1,2, 95 % KI [-2,1, -0,3], p = 0,015) (Abbildung, Feld B).
Verträglichkeit
- Zu den unerwünschten Ereignissen, die in der Pomalidomid-Gruppe häufiger auftraten, gehörten leichte bis mittelschwere Neutropenie (45 % vs. 10 %), Verstopfung/Durchfall (60 % vs. 37 %) und Hautausschlag (36 % vs. 10 %).
- Venöse Thrombosen traten bei 2% der Patienten in jeder Gruppe auf.
Fazit
Die PATH-HHT-Studie ist laut den Studienautoren die größte und erste ausreichend aussagekräftige randomisierte Studie zur systemischen Therapie der HHT. Die Studie zeigte eine signifikante und klinisch hoch relevante Reduktion der Epistaxis bei den mit Pomalidomid behandelten Patienten sowie eine Verbesserung des HHT-spezifischen QOL-Scores. Pomalidomid könnte einen neuen Ansatz für die Behandlung von HHT darstellen. Da das Plasma der Patienten in dieser Studie vor und nach der Behandlung gesammelt wurde, könnten weitere Studien Biomarker identifizieren, die das Ansprechen auf Pomalidomid vorhersagen.
Adetola A. Kassim, Mark C. Walters, Mary Eapen, et al.
LBA-4 Reduced Intensity Haploidentical Bone Marrow Transplantation in Adults with Severe Sickle Cell Disease: BMT CTN 1507
Haploidentische BMT mit PTCy als geeignete und verträgliche kurative Therapie für Erwachsene mit SCD und schweren Endorgantoxizitäten
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation hat laut den Studienautoren das Potenzial, die Sichelzellanämie (SCD) zu heilen. Das ereignisfreie Überleben (EFS) bei Kindern mit SCD liegt nach einer Knochenmarktransplantation (BMT) von einem myeloablativ passenden Geschwisterspender (MSD) bei >90 %. Leider haben <15% der Patienten mit SCD einen MSD und die myeloablative Konditionierung kann bei Erwachsenen mit SCD prohibitiv toxisch sein. Die HLA-haploidentische BMT mit reduzierter Intensität und Cyclophosphamid (PTCy) nach der Transplantation hat in kleinen Studien gemäss den Autoren gezeigt, dass sie den Spenderpool mit ermutigenden Ergebnissen erweitern kann. Dennoch bestehen weiterhin Bedenken hinsichtlich Transplantatversagen und Graft-versus-Host-Disease (GVHD). Sie präsentieren die Ergebnisse einer multizentrischen, einarmigen, prospektiven klinischen Phase-II-Studie des Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN) 1507 (NCT03263559) zur haploidentischen BMT mit PTCy zur Abschätzung des 2-Jahres-Überlebens bei Erwachsenen mit schwerer SCD. Die pädiatrischen Daten sind in der Datenpräsentation nicht enthalten und werden in 2 Jahren verfügbar sein.
Studiendesign
- In die Studie eingeschlossen wurden SCD-Patienten im Alter von 15,00 bis 45,99 Jahren mit vorangegangenem Schlaganfall, rezidivierendem ACS oder Schmerzen, chronischem Transfusionsregime oder einer Trikuspidalklappen-Regurgitationsgeschwindigkeit (TRJV) ≥2,7 m/sec.
- Die Teilnehmer mussten einen HLA-haploidentischen Verwandten ersten Grades als Spender haben, der bereit und in der Lage war, Knochenmark zu spenden.
- Der primäre Endpunkt war das Überleben (ohne primäres oder sekundäres Transplantatversagen oder zweite Stammzellinfusion) nach 2 Jahren nach haploidentischer BMT.
- Zu den sekundären Zielen gehörte die Bestimmung der Auswirkungen auf klinische und laborchemische Manifestationen von SCD und andere Transplantationsergebnisse 2 Jahre nach haploidentischer BMT.
- Präkonditionierung mit Hydroxyharnstoff (HU) 30 mg/kg/Tag (Tag 70 bis Tag 10); Konditionierungsschema mit Thymoglobulin (rATG), Thiotepa, Fludarabin, Cyclophosphamid und Ganzkörperbestrahlung (TBI). Die GVHD-Prophylaxe umfasste PTCy, Sirolimus und Mycophenolatmofetil.
Baseline
- Insgesamt wurden 54 in Frage kommende Teilnehmer aus 19 Zentren eingeschlossen; 42 (78%) wurden transplantiert.
- Von den eingeschriebenen Teilnehmern waren 59,3% männlich, 92,6% schwarz und 3,7% hispanisch.
- 10 Teilnehmer begannen mit der HU, gingen aber nicht zur BMT über, und 2 Teilnehmer begannen weder mit der HU noch mit der BMT. Die Gründe waren Probleme mit dem Spender (n=4), Rücknahme der Einwilligung (n=2), Versicherungsschutz (n=2), Tod (n=1) und andere Gründe (n=3).
- 38/42 (90%) Teilnehmer beendeten die Studie wie geplant, 2 Teilnehmer zogen ihre Einwilligung zurück und 2 wurden nicht weiter beobachtet.
- Das Durchschnittsalter bei Studienbeginn betrug 22,8 Jahre;
- 47/54 (87%) der Teilnehmer hatten eine Hämoglobin-SS-Erkrankung, 40/54 (74,1%) hatten zu Studienbeginn einen Lansky/Karnofsky-Score von 90-100 und 41/54 (75,9%) einen HLA-Match-Score von 4/8.
- Die häufigsten Indikationen für eine Transplantation waren rezidivierende vasookklusive Schmerzepisoden (38,9 %), akutes Thoraxsyndrom (16,8 %) und offener Schlaganfall (16,7 %).
- Nur 13 (31%) Teilnehmer erreichten die vorgesehene Dosis von 30 mg/kg/Tag für die HU-Präkonditionierung.
Behandlungsergebnisse
- Die geschätzte 2-Jahres-Überlebensrate betrug 88 % (95 % CI: 73,5 %, 94,8 %); bis auf ein qualifizierendes Ereignis traten alle innerhalb von 12 Monaten auf.
- Das 2-Jahres-Gesamtüberleben (OS) nach HU betrug 93,0 % (95 % KI: 79,8 %, 97,7 %) und das 2-Jahres-OS nach Transplantation 95,0 % (95 % KI: 81,5 %, 98,7 %);
- 2 (4,8 %) Teilnehmer erlitten ein primäres Transplantatversagen und 1 (2,4 %) ein sekundäres Transplantatversagen vor Tag +100.
- Die kumulative Inzidenz von akuter GVHD Grad II-IV an Tag 100 betrug 26,2 % (95 % CI: 14,0 %, 40,2 %) und von akuter GVHD Grad III-IV an Tag 100 betrug 4,8 % (95 % CI: 0,9 %, 14,4 %).
- Im ersten Jahr nach BMT gab es zwei Todesfälle (1 -Organversagen; 1-ARDS), im zweiten Jahr keinen.
- 33 (78,6%) Teilnehmer berichteten über mindestens eine Rehospitalisierung nach BMT, hauptsächlich aufgrund einer bakteriellen Infektion (n=41) oder einer viralen Reaktivierung (n=36), vergleiche Tabelle im Originalabstract.
Fazit
Diese multizentrische Phase-II-Studie zur haploidentischen BMT mit reduzierter Intensität bei Erwachsenen mit SCD zeigt laut den Studienautoren eine anhaltende Spendertransplantation nach 2 Jahren mit geringer Mortalität. Die 2-Jahres-EFS und das OS sind vergleichbar mit denen nach myeloablativer BMT bei SCD. Diese Ergebnisse unterstützen die haploidentische BMT mit PTCy als geeignete und verträgliche kurative Therapie für Erwachsene mit SCD und schweren Endorgantoxizitäten wie Schlaganfall und pulmonaler Hypertonie, einer Population, die normalerweise von der Teilnahme an myeloablativen Gentherapie- und Geneditierungsstudien ausgeschlossen ist.
Ibrahim Aldoss, Ghayas C. Issa, Michael Thirman, et al.
LBA-5 Revumenib Monotherapy in Patients with Relapsed/Refractory KMT2Ar Acute Leukemia: Topline Efficacy and Safety Results from the Pivotal Augment-101 Phase 2 Study
Zulassungsrelevante Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht
Die meisten Patienten mit akuter Leukämie mit Histon-Lysin-N-Methyltransferase 2A (KMT2A)-Umlagerung (KMT2Ar) erleiden laut den Studienautoren nach konventioneller Chemotherapie und hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSCT) einen Rückfall. Die Remissionsraten nach einem Rezidiv (komplette Remission [CR], 5%) und das mediane Gesamtüberleben (2,4 Monate) nach ≥2nd Salvage-Therapien bei Erwachsenen sind nach wie vor niedrig (Blood Cancer J. 2021;11[9]:162). Bei der KMT2Ar-Leukämie ist die Interaktion von Menin mit KMT2A-Fusionsproteinen ein wesentlicher Motor der Leukämogenese. Bisher sind jedoch laut den Studienautoren keine Therapien zugelassen, die auf die Interaktion von Menin mit KMT2A abzielen. Revumenib (SNDX-5613; rev), ein niedermolekularer Inhibitor der Menin-KMT2A-Interaktion, zeigte in einer Phase-1-Studie vorläufige Wirksamkeit und Sicherheit bei akuten R/R KMT2Ar und Nukleophosmin 1-mutierten (NPM1m) Leukämien. Die Autoren berichten über die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten mit akuter R/R KMT2Ar-Leukämie, die in einer zulassungsrelevanten Phase-2-Studie (AUGMENT-101; NCT04065399) mit rev behandelt wurden.
Studiendesign
- Patienten im Alter von ≥30 Tagen mit akuter R/R KMT2Ar-Leukämie wurden in Kohorte A (akute lymphatische Leukämie [ALL]/akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp [MPAL]) und Kohorte B (akute myeloische Leukämie [AML]) eingeschlossen;
- Kohorte C rekrutiert weiterhin Patienten mit NPM1m und wird in dieser Analyse nicht berücksichtigt.
- Die Patienten erhielten rev (163 mg oder 95 mg/m2 bei einem Körpergewicht von <40 kg) alle 12 Stunden zusammen mit einem starken Cytochrom-P450-3A4-Inhibitor oral in 28-tägigen Zyklen.
- Die Behandlung wurde fortgesetzt, bis eine inakzeptable Toxizität auftrat oder nach 4 Behandlungszyklen nicht mindestens ein morphologisch leukämiefreies Stadium (MLFS) erreicht wurde.
- Die primären Endpunkte der Phase 2 waren die Sicherheit und Verträglichkeit von rev sowie die CR+CR-Rate mit partieller hämatologischer Erholung (CRh).
- Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten die zusammengesetzte CR-Rate (CRc, CR+CRh+CR mit unvollständiger Erholung der Thrombozytenzahl [CRp]+CR mit unvollständiger Erholung der Thrombozytenzahl [CRi]) und die Gesamtansprechrate (ORR, CRc+MLFS+teilweise Remission).
- Eine geplante Interimsanalyse (IA) von gepoolten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit akuter KMT2Ar-Leukämie wurde durchgeführt.
Baseline
- Es erhielten 94 Patienten mit R/R KMT2Ar akuter Leukämie ≥1 Dosis der Studienmedikation und wurden in die Sicherheitsanalyse eingeschlossen (vergleiche Tabelle 1 im Originalabstract).
- Das mediane Alter betrug 37,0 Jahre (Spanne 1,3-75,0). Von den 94 Patienten waren 23 (24,5%) <18 Jahre und 13 (13,8%) ≥65 Jahre alt.
- 78 (83%) hatten AML und 16 (17,0%) ALL oder MPAL.
- Mehr als die Hälfte der Patienten waren Frauen; 17,5% der Patienten waren nicht weiß.
- Die Patienten waren stark vorbehandelt (median 2 [Range, 1-11] vorangegangene Therapielinien), wobei 41 Patienten (43,6%) ≥3 vorangegangene Therapielinien erhalten hatten.
- Vierundfünfzig Patienten (57,4%) hatten ein refraktäres Rezidiv (sie sprachen nicht auf die letzte Salvage-Therapie an) und 47 Patienten (50%) hatten eine HSCT erhalten.
Verträglichkeit
- Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TRAEs) wurden bei 81,9% der Sicherheitspopulation berichtet.
- Die häufigsten TRAEs (≥20%) waren Übelkeit (27,7%), Differenzierungssyndrom (26,6%) und QTc-Verlängerung (23,4%).
- TRAE Grad ≥3 wurden bei 51 Patienten (54,3%) beobachtet, die häufigsten waren Differenzierungssyndrom (16,0%), febrile Neutropenie (13,8%) und QTc-Verlängerung (13,8%) (Tabelle 2).
- Insgesamt brachen 6,4% der Patienten die Behandlung aufgrund von TRAEs ab, keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund eines Differenzierungssyndroms oder einer QTc-Verlängerung ab.
Behandlungsergebnisse
- Die gepoolte Wirksamkeitspopulation für die IA (n=57) umfasste alle Phase-2-Patienten mit zentral bestätigtem KMT2Ar und ≥5% Blasten im Knochenmark zu Studienbeginn, die ≥1 Dosis der Studienmedikation erhielten und die Behandlung am oder vor dem 38. erwachsenen AML-Patienten begonnen hatten, der für die Wirksamkeitsbeurteilung in Frage kam.
- IA wurde definiert, wenn die 57 Patienten die Möglichkeit hatten, 6 Monate nachbeobachtet zu werden.
- Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,1 Monaten erreichten 13 Patienten (22,8 % [95 % Konfidenzintervall (CI), 12,7-35,8]) CR+CRh und übertrafen damit die vordefinierte Wirksamkeitsgrenze für die gepoolte KMT2Ar-Population;
- die CR+CRh-Rate war bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ähnlich.
- Die mediane Dauer von CR+CRh betrug 6,4 Monate (95% CI, 3,4 - nicht erreicht).
- Die CRc betrug 43,9% (95% KI, 30,7-57,6), die ORR 63,2% (95% KI, 49,3-75,6).
- Die meisten Patienten mit CR- oder CRh-Response, für die der Status der messbaren Resterkrankung (MRD) angegeben wurde, erreichten eine MRD-Negativität (7/10, 70,0%);
- die meisten Patienten mit CRc und angegebener MRD erreichten ebenfalls eine MRD-Negativität (15/22, 68,2%).
- 14 von 36 Respondern (38,9%) unterzogen sich einer HSCT, von denen die Hälfte nach der HSCT erneut behandelt wurde.
Fazit
Revumenib zeigte laut den Studienautoren klinisch signifikante Ergebnisse in einer stark vorbehandelten KMT2Ar-Population, einschließlich hoher ORR und MRD-Negativitätsraten nach HSCT. Diese zulassungsrelevante Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht und die KMT2Ar-Kohorten wurden aufgrund der Wirksamkeit vorzeitig beendet.
Hamish S Scott, Jiarna Zerella, Claire Homan, et al.
LBA-6 ERG Is a New Predisposition Gene for Bone Marrow Failure and Hematological Malignancy
Identifizierung kausaler Keimbahnvarianten hat unmittelbare klinische Auswirkungen auf die Betreuung von Patienten und Familien
Das Wissen über die erblichen und sporadischen Ursachen von hämatologischen Malignomen (HM) und Knochenmarkversagen (BMF) ist laut den Studienautoren immer noch lückenhaft und verhindert eine optimale Diagnose, Krankheitsüberwachung und Behandlung. Sie berichten über die Entdeckung von ERG als neues Prädispositionsgen für BMF und HM. ERG ist ein bekanntes Onkogen, das typischerweise über Genfusionen zu einer dysregulierten Überexpression von ERG in hämatologischen und soliden Tumoren führt. Sie identifizierten eine Keimbahnvariante der ERG ETS-Domäne p.Y373C, die bei einer Mutter (27 Jahre) zu AML und dann zu therapieinduziertem MDS (35 Jahre) führte, sowie bei ihren beiden Söhnen, und die alle drei jeweils eine Thrombozytopenie entwickelten. Alle drei zeigten einen kopienneutralen Verlust der Heterozygotie des gesamten Chromosoms 21q oder eines Teils davon, einschließlich des ERG-Lokus, wobei der älteste Sohn mindestens zwei somatische genetische Rettungsereignisse (SGR) aufwies. Die Möglichkeit kausaler RUNX1-Varianten wurde ausgeschlossen, da das kleinste somatische cnLOH-Ereignis innerhalb des RUNX1-Gens begann, aber nicht die RUNT-Domäne umfasste, in der die meisten pathogenen Missense-Varianten liegen. ERG ist ein stark reduziertes Gen (LOEUF <0,33), das für die definitive Hämatopoese, die Funktion adulter hämatopoetischer Stammzellen (HSC) und die Thrombozytenerhaltung von entscheidender Bedeutung ist. Eine identische heterozygote Keimbahnvariante (p.Y343C) im nächsten homologen ERG-Gen, FLI1, verursacht die Blutungsstörung vom Plättchentyp 21 (BDPLT21, OMIM #617443).
Fazit
Die Identifizierung kausaler Keimbahnvarianten von ERG, wie sie in dieser Studie beschrieben wurden, hat unmittelbare klinische Auswirkungen auf die Betreuung von Patienten und Familien, einschließlich Diagnose, Beratung, Überwachung und Behandlungsstrategien, wie die Auswahl von Knochenmarktransplantatspendern und das Potenzial für zielgerichtete Therapien, einschließlich Gen- und Zelltherapie.
Referenz