Hodgkin Lymphomas and T/NK Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Topics in T Cell, Szary and Hodgkin Lymphomas

Link to Abstracts  Hodgkin Lymphomas and T/NK Cell Lymphomas: Clinical and Epidemiological: Topics in T Cell, Szary and Hodgkin Lymphomas

 

  • 181 Nivolumab-AVD Is Better Tolerated and Improves Progression-Free Survival Compared to Bv-AVD in Older Patients (Aged ≥60 Years) with Advanced Stage Hodgkin Lymphoma Enrolled on SWOG S1826
  • 182 PD-1 Blockade before Autologous Stem Cell Transplantation Improves Outcomes in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Results from a Multicenter Cohort
  • 183 Ruxolitinib Promotes Clinical Responses in Large Granular Lymphocytic Leukemia Via Suppression of JAK/STAT-Dependent Inflammatory Cascades
  • 184 Post-Allograft Romidepsin Maintenance Mitigates Relapse Risk and Stimulates the Graft-Versus-Malignancy Effect through Enhanced NK-Cell Cytotoxicity in Patients with T-Cell Malignancies: Final Results of a Phase I/II Trial
  • 185 Lacutamab in Patients with Relapsed and Refractory Sèzary Syndrome: Results from the Tellomak Phase 2 Trial
  • 186 Epidemiology, Clinical Features and Outcomes of Peripheral T-Cell Lymphoma in Latin America
Sarah C. Rutherford, Hongli Li, Alex F. Herrera, et al. 

181 Nivolumab-AVD Is Better Tolerated and Improves Progression-Free Survival Compared to Bv-AVD in Older Patients (Aged ≥60 Years) with Advanced Stage Hodgkin Lymphoma Enrolled on SWOG S1826

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

N-AVD auf dem besten Weg, Behandlungsstandard für ältere AS HL-Patienten zu werden

Die Überlebensraten von Patienten mit klassischem Hodgkin Lymphom (HL) im Alter von ≥60 Jahren sind laut den Studienautoren niedriger als bei jüngeren Patienten. Dieser Unterschied ist auf Komorbiditäten, einen schlechteren Performance-Status, eine geringere Chemotherapie-Toleranz und eine höhere therapiebedingte Toxizität und Mortalität zurückzuführen. Die Erstlinientherapie mit Bv-AVD kann bei älteren Patienten aufgrund von Toxizitäten, insbesondere Infektionen und Neuropathien, schwierig zu verabreichen sein. Der PD-1-Signalweg spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese von HL; eine PD-1-Blockade ist bei HL wirksam. Die randomisierte Phase-3-Studie S1826 wurde vom National Clinical Trials Network durchgeführt, um N-AVD im Vergleich zu Bv-AVD bei Patienten mit neu diagnostiziertem HL im fortgeschrittenen Stadium (AS) zu untersuchen. 994 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen; 97 waren teilnahmeberechtigt und ≥60 Jahre alt.

Studiendesign

  • Für die Subgruppenanalyse kamen Patienten im Alter von ≥60 Jahren mit HL im Stadium 3-4 in Frage.
  • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 auf 6 Zyklen N-AVD oder Bv-AVD randomisiert.
  • Die G-CSF-Neutropenieprophylaxe war bei N-AVD optional und bei Bv-AVD obligatorisch.
  • Vordefinierte Patienten konnten am Ende der Behandlung eine Strahlentherapie (RT) für verbleibende Läsionen erhalten.

Baseline

  • 97 Patienten im Alter von ≥60 Jahren wurden zwischen dem 7.9.19 und dem 10.5.22 in die Studie eingeschlossen und in N-AVD (n=48) oder Bv-AVD (n=49) randomisiert.
  • Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre (60-83 Jahre), 62% waren männlich, 86% waren weiß, 3% schwarz und 10% hispanisch.
  • 61% hatten Stadium IV und 47% IPS 4-7. 69% der Patienten mit N-AVD und 92% der Patienten mit Bv-AVD erhielten G-CSF. Kein Patient erhielt eine RT gemäß Protokoll.

Verträglichkeit

  • 95 Patienten waren für die Sicherheitsanalyse auswertbar.
  • Während hämatologische Toxizität Grad (gr) ≥3 bei 52% der Patienten mit N-AVD und 38% der Patienten mit Bv-AVD auftrat (gr 3 Neutropenie 48% vs. 30%), waren febrile Neutropenie, Sepsis und Infektionen bei Patienten, die N-AVD erhielten, geringer als bei Patienten mit Bv-AVD (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Periphere Neuropathien traten unter N-AVD signifikant seltener auf als unter Bv-AVD, sowohl in der Gesamthäufigkeit (sensorisch: 31% vs. 66% und motorisch: 8% vs. 15%) als auch im Schweregrad (Grad ≥2, sensorisch: 10% vs. 49% und motorisch: 0% vs. 8%) (Tabelle).
  • Die folgenden unerwünschten Ereignisse (hauptsächlich <gr 3) traten bei N-AVD im Vergleich zu Bv-AVD seltener auf: Übelkeit (38% vs. 62%), Durchfall (25% vs. 45%), Anorexie (15% vs. 38%) und Gewichtsverlust (4% vs. 36%). Hypothyreose (15% vs. 0%) und Hautausschlag (16% vs. 2%, kein Gr ≥3) traten unter N-AVD häufiger auf als unter Bv-AVD; die Raten anderer immunbezogener Toxizitäten waren zwischen den Behandlungsarmen ähnlich.

Behandlungsergebnisse

  • In dieser Subset-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten war das PFS im N-AVD-Arm besser [HR 0,35 (95% CI 0,12-1,02) stratifiziert einseitig log-rank p=0,022];
  • das 1-Jahres-PFS betrug 93% (95% CI 79-98%) für N-AVD und 64% (95% CI 45-77%) für Bv-AVD. (Abbildung)
  • Das 1-Jahres-PFS betrug 93% (95% CI 79-98%) für N-AVD und 57% (95% CI 38-72%) für Bv-AVD [HR 0,19 (95% CI 0,06-0,61) stratifiziert einseitig log-ranked p=0,0011].
  • Die 1-Jahres-OS betrug 95% (95% CI 83-99%) für N-AVD und 83% (95% CI 67-92%) für Bv-AVD [HR 0,35 (95% CI 0,07-1,75) stratifiziert einseitig log-rank p=0,091].
  • Unter N-AVD gab es 2 Todesfälle (durch Infektion/Sepsis) und 3 Progressionen/Rezidive; unter Bv-AVD gab es 7 Todesfälle (5 durch Infektion/Sepsis, 1 durch Pneumonitis, 1 unbekannt) und 8 Progressionen/Rezidive.
  • Die rezidivfreie Mortalität betrug bei N-AVD 4 % gegenüber 14 % bei Bv-AVD.
  • Die Behandlung wurde bei 5 Patienten (10%) mit N-AVD und bei 16 Patienten (33%) mit Bv-AVD vorzeitig abgebrochen.
  • N wurde bei 7 Patienten (15%) und Bv bei 19 Patienten (39%) vorzeitig abgebrochen. Gründe für den Abbruch waren (N vs. Bv) SAR (5 vs. 14 Patienten), Tod (1 vs. 3 Patienten) und Krankheitsprogression (0 vs. 1 Patient).

Fazit

N-AVD verbesserte laut den Studienautoren das PFS und EFS und war besser verträglich als Bv-AVD bei Patienten mit AS HL im Alter von ≥60 Jahren. Unter Bv-AVD brachen signifikant mehr Patienten die Behandlung ab als unter N-AVD, hauptsächlich aufgrund von Toxizität. Es gab weniger Todesfälle unter N-AVD als unter Bv-AVD. N-AVD ist laut den Studienautoren auf dem besten Weg, ein Behandlungsstandard für ältere AS HL-Patienten zu werden, die für eine Anthrazyklin-basierte Kombinationstherapie geeignet sind.

Sanjal H. Desai, Reid W. Merryman, Harsh Shah, et al.

182 PD-1 Blockade before Autologous Stem Cell Transplantation Improves Outcomes in Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: Results from a Multicenter Cohort

Einsatz einer PD1-basierten Salvage-Therapie bei Patienten mit R/R cHL nachdrücklich unterstützt

Einarmige Studien, in denen PD-1-Blockade und/oder Brentuximab Vedotin (BV) in die Salvage-Therapie integriert wurden, haben laut den Studienautoren ermutigende Ergebnisse bei transplantationsfähigen Patienten mit rezidiviertem/refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom (R/R cHL) gezeigt und werden zunehmend in der Praxis eingesetzt. In Ermangelung prospektiver, randomisierter Studien, in denen PD1-basierte Salvage-Therapien mit anderen Salvage-Therapien verglichen wurden, haben die Autoren eine retrospektive Studie durchgeführt, in der sie die posttransplantären Ergebnisse von R/R cHL-Patienten verglichen, die eine PD1-basierte Therapie mit anderen neuen und konventionellen Therapien erhalten hatten.

Studiendesign

  • Eingeschlossen wurden konsekutive erwachsene Patienten mit R/R cHL, die zwischen 2010 und 2021 an fünf akademischen Zentren in den USA eine Salvagetherapie erhielten und sich einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) unterzogen.
  • Demographische und klinische Variablen wurden zum Zeitpunkt des Rezidivs durch Auswertung elektronischer Patientenakten erfasst. Studienziele waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) nach ASCT.

Baseline

  • 981 Patienten mit R/R cHL wurden identifiziert. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt des Rezidivs betrug 31 Jahre (IQR: 21-43), 504 (52%) waren männlich,
  • 323 (49%) hatten ein fortgeschrittenes Stadium, 353 (41%) hatten eine extranodale Erkrankung (END), 185 (22%) hatten B-Symptome, 345 (45%) waren refraktär gegenüber der Erstlinientherapie und 317 (32%) hatten innerhalb eines Jahres nach Erstlinientherapie ein Rezidiv.
  • 308 (31%) hatten mehr als eine Salvagetherapie vor der ASCT erhalten.
  • Die Patienten wurden entsprechend der erhaltenen Salvage-Therapie in 3 Gruppen eingeteilt:
    • 1) 195 (20%) Patienten erhielten irgendwann vor der ASCT einen PD-1-Wirkstoff mit oder ohne BV (PD-1-Gruppe),
    • 2) 312 (32%) Patienten erhielten irgendwann vor der ASCT BV ohne PD-1 (BV-Gruppe) und
    • 3) 474 (48%) Patienten erhielten irgendwann vor der ASCT keinen neuen Wirkstoff (Chemo-Gruppe).

Behandlungsergebnisse

  • Das PFS war in der PD1-Gruppe signifikant höher (2-Jahres-PFS 93,1% [CI95: 89,4-96,9]) als in der BV-Gruppe (2-Jahres-PFS 73,9% [CI95: 69,1-79,1], p<0,0001) oder der Chemotherapie-Gruppe (2-Jahres-PFS 71,6% [CI95: 67,6-75,9], p<0,0001).
  • Das PFS unterschied sich nicht zwischen der BV- und der Chemotherapie-Gruppe (p=0,88) (vgl. Tabelle im Originalabstract 1).
  • Das OS unterschied sich nicht signifikant zwischen der PD-1-Gruppe (2 Jahre OS 96,2% (CI95: 93,2-99,2), p=0,06), der BV-Gruppe (2 Jahre OS 94,3% (CI95: 91,7-97,0), p=0,2) und der Chemotherapie-Gruppe (2 Jahre OS 91,8% (CI95: 89,3-94,4)).

Bei Patienten, die mit komplettem metabolischem Ansprechen (CMR) transplantiert wurden, haben die Autoren das PFS und OS nach ASCT auf Basis der unmittelbar vor der ASCT erhaltenen Salvage-Therapie ausgewertet.

  • Patienten, die PD-1 als letzte Salvage-Therapie erhielten, hatten ein besseres PFS im Vergleich zur Chemotherapie (HR: 0,15 (CI95: 0,07-0,3), p= <0,0001) und OS (HR: 0,2 (CI95: 0,08-0,5), p= <0,001).
  • Patienten, die unmittelbar vor der ASCT PD-1 erhalten hatten, hatten ebenfalls ein höheres OS im Vergleich zu Patienten, die eine Chemotherapie erhalten hatten (HR: 0,2 (CI95: 0,05-0,8), p=0,02), aber nicht BV (HR: 0,8 (CI95: 0,4-1,3), p=0,1).
  • Bezüglich PFS und OS gab es keinen Unterschied zwischen der BV- und der Chemotherapie-Gruppe.
  • In der multivariaten Analyse unter Berücksichtigung von Zeit bis zum Rezidiv, B-Symptomen, END, Ansprechen vor ASCT, Anzahl der Salvage-Therapielinien vor ASCT, Transplantationsjahr und BV-Konsolidierung hatte die PD-1-Salvage-Therapie ein signifikant besseres PFS im Vergleich zur Chemotherapie (HR: 0,3 (CI95: 0,2-0,5), p=<0,001).
  • Die BV-Gruppe hatte ein signifikant schlechteres PFS (HR: 3,34 (CI95: 1,8-6,0), p=0,002) im Vergleich zur PD1-Gruppe. Das PFS unterschied sich nicht zwischen der BV- und der Chemotherapie-Gruppe (p=0,7). Das OS war in allen 3 Gruppen ähnlich.
  • Ähnliche PFS- und OS-Werte wurden bei Patienten beobachtet, die PD-1 + BV (n=83) und PD-1 mit oder ohne Chemo (n=112) erhielten (p=0,96 für PFS; p=0,72 für OS), sowie bei Patienten, die PD-1 als Teil ihrer ersten Salvage-Therapie (n=151) oder späteren Salvage-Therapien (n=44) erhielten (p=0,45 für PFS, p=0,3 für OS).
  • Patienten, die ein PD1-basiertes Regime als letzte Salvage-Therapie vor der ASCT erhielten, hatten ein signifikant besseres PFS (HR: 6,8 (CI95: 2,4-19,2), p=<0,0001) und OS (HR: 10,6 (CI95: 2,5-44,8), p=0,0001) im Vergleich zu Patienten, die PD1 vor der letzten Salvage-Therapie mittels ASCT erhielten.

Fazit

Der Erhalt einer PD-1-basierten Salvage-Therapie zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der ASCT ist laut den Studienautoren mit einem signifikant verbesserten PFS im Vergleich zu einer BV- oder Chemotherapie-basierten Salvage-Therapie assoziiert. In der Untergruppe der CMR-Patienten war eine PD1-basierte Salvage-Therapie mit einem höheren PFS im Vergleich zu Chemotherapie und BV und einem höheren OS im Vergleich zu Chemotherapie assoziiert. Eine PD1-basierte letzte Salvage-Therapie vor der ASCT war mit einem besseren Überleben assoziiert als eine PD1-Therapie vor der letzten Salvage-Therapie. Die Ergebnisse dieser Studie unterstützen nachdrücklich den Einsatz einer PD1-basierten Salvage-Therapie bei Patienten mit R/R cHL.

Alison Moskowitz, Jahan Rahman, Nivetha Ganesan, et al.

183 Ruxolitinib Promotes Clinical Responses in Large Granular Lymphocytic Leukemia Via Suppression of JAK/STAT-Dependent Inflammatory Cascades

Ruxolitinib bei Patienten mit LGL mit dauerhaftem Ansprechen, Option für Patienten mit Behandlungsbedarf

Großzellige lymphozytäre Leukämien (GLL) sind laut den Studienautoren  lymphoproliferative Erkrankungen der T- oder NK-Zellen, die durch Myelosuppression und häufige Mutationen in STAT3 gekennzeichnet sind. Häufig eingesetzte Substanzen sind niedrig dosiertes Methotrexat oder Cyclophosphamid. Von 5 Patienten mit LGL, die in der Phase-II-Studie der Autoren mit Ruxolitinib bei T-Zell-Lymphomen behandelt wurden (Moskowitz et al. Blood 2021), erreichten 2 ein partielles Ansprechen (PR) und 2 eine stabile Erkrankung, was auf eine onkogene Abhängigkeit von der Aktivität des JAK/STAT-Signalweges bei LGL hinweist.

Studiendesign

  • Um die Wirksamkeit und den Mechanismus der JAK1/2-Blockade bei LGL weiter zu untersuchen, haben die Autoren ihre Phase-II-Studie auf 23 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem LGL erweitert.
  • Diese Stichprobengröße wurde gewählt, um das 95%-Konfidenzintervall auf 54-87% (Wilson-Score-Methode) zu reduzieren, falls eine ähnliche Wirksamkeit beobachtet wird.
  • Die Patienten erhielten kontinuierlich Ruxolitinib 20 mg PO BID.
  • Das Ansprechen wurde nach Zyklus 2, Zyklus 5 und danach alle 3 Zyklen anhand des Response-Scores der ECOG-5998-Studie für LGL beurteilt.
  • Darüber hinaus wurde eine stabile Erkrankung (SD) definiert als eine Verbesserung der Zytopenie(n) um einen Grad (ohne Erfüllung der Kriterien für PR) für mindestens 6 Monate.
  • Die Gesamtansprechrate (ORR) setzte sich zusammen aus komplettem Ansprechen (CR) plus PR, die klinische Nutzenrate (CBR) aus ORR plus SD.
  • Parallel führten die Autoren eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) an gepaarten C1D1- und C1D8-peripheren mononukleären Blutzellen (PBMCs) von 7 Patienten (5 PR, 1 SD und 1 Non-Responder) und eine Plasmaproteom-Profilierung bei 5 Patienten (3 PR, 1 SD und 1 POD) durch.

Baseline

  • Von den 23 Patienten war das Durchschnittsalter 58 (31-86), 13 (57%) waren männlich, 19 (83%) waren weiß und 1 (4%) war schwarz.
  • Die mediane Anzahl der Vortherapien lag bei 2 (Range 0-5). 12/22 (54%) hatten STAT3-Mutationen (davon 1 zusätzlich eine JAK1-Mutation); 1 hatte eine JAK2-Mutation, bei 1 Patienten fehlte die Sequenzierung.
  • Die initialen Zytopenien waren Anämie (n=14, 61%), Thrombozytopenie (n=12, 52%) und/oder Neutropenie (n=16, 70%).

Behandlungsergebnisse

  • Von den 20 Patienten, bei denen ein Ansprechen beobachtet wurde (3 zu früh), waren 5 (25%) CRs, 6 (30%) PRs und 4 (20%) SDs.
  • Die ORR und CBR lagen bei 55% bzw. 75%.
  • Das mediane ereignisfreie Überleben (EFS) wurde nicht erreicht und betrug 68% (95% CI: 50-93) nach 14 Monaten (vgl. Abb. 1A im Originalabstract).
  • Der STAT3-Mutationsstatus sagte ein verbessertes EFS voraus (EFS nach 14 Monaten 100% vs. 40%, p=0,007).
  • Nach einer medianen Behandlungsdauer von 13,1 Monaten traten keine unerwarteten Toxizitäten auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren febrile Neutropenie (n=3, 13%) und Herpes zoster (n=1, 4%).

Um den Mechanismus zu verstehen, durch den Ruxolitinib die hämatologischen Parameter bei LGL verbessert, führten die Autoren eine unabhängige Proteomanalyse von peripheren Blutplasmaproben mit Hilfe der OLink 96 Inflammation and Immune Response Platforms durch.

  • Ruxolitinib reduzierte mehrere lösliche Mediatoren, von denen bekannt ist, dass sie durch Interferon-gesteuerte JAK/STAT-Aktivierung aktiviert werden, darunter CXCL9, CXCL10, PD-L1 und TNF (Abb. 1B).
  • Einige dieser Faktoren unterdrücken nachweislich die Funktion hämatopoetischer Stammzellen, was auf einen JAK/STAT-abhängigen parakrinen Mechanismus hindeutet, durch den LGL zur Myelosuppression führt.
  • ScRNA-Seq von PBMCs identifizierte LGL-Zellen basierend auf der Expression zytotoxischer Gene, einschließlich NKG7, CST7, CCL5, GZMB und PRF1.
  • Die Analyse der Zelltyp-Proportionen im peripheren Blut zeigte, dass der Anteil zirkulierender myeloischer Zellen bei Patienten mit PR auf Ruxolitinib abnahm.
  • Eine Genexpressionsanalyse (GSEA) von LGL-Zellen zeigte eine signifikante Herunterregulierung sowohl der JAK/STAT-Signalgebung als auch der TNF-Signalgebung in LGL-Zellen bei PR-Patienten, aber nicht bei SD-Patienten, während eine anhaltend erhöhte TNF-Signalgebung nicht nur in LGL-Zellen, sondern auch in zirkulierenden myeloischen Zellen beobachtet wurde, sondern auch in zirkulierenden myeloischen und naiven T-Zellen bei SD-Patienten beobachtet wurde, was darauf hindeutet, dass LGL-Zellen die Knochenmarksuppression durch parakrine Effekte auf das Bystander-Wirtsimmunsystem fördern könnten.
  • Die Netzwerkanalyse von LGL-Zellen und nicht-malignen Immunzellen im peripheren Blut ist noch nicht abgeschlossen.

Fazit

Ruxolitinib führte laut den Studienautoren bei Patienten mit LGL zu einem dauerhaften Ansprechen und könnte daher eine Option für Patienten mit Behandlungsbedarf darstellen. Der STAT3-Mutationsstatus war prädiktiv für das Überleben und das Ansprechen war mit einer Herunterregulierung des JAK/STAT-Signalweges assoziiert, was auf eine zielgerichtete Wirkung hindeutet. Die integrierte Erstellung von Immunprofilen deutet darauf hin, dass Ruxolitinib die JAK/STAT-abhängigen parakrinen Entzündungssignale unterbrechen kann, die die Knochenmarksuppression fördern. Eine laufende Phase-II-Studie mit Ruxolitinib bei LGL wird zur Klärung der optimalen Dosierung beitragen und sowohl die Wirksamkeit als auch den Wirkmechanismus bestätigen (NCT05592015).

Chitra Hosing, Zachary Braunstein, Eric McLaughlin, et al.

184 Post-Allograft Romidepsin Maintenance Mitigates Relapse Risk and Stimulates the Graft-Versus-Malignancy Effect through Enhanced NK-Cell Cytotoxicity in Patients with T-Cell Malignancies: Final Results of a Phase I/II Trial

M-rom sollte als eine neue Option nach allo-SCT in Betracht gezogen werden

Für Patienten mit Hochrisiko- und rezidivierten/refraktären T-Zell-Malignomen ist die allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT) laut den Studienautoren die einzige potenziell kurative Therapie. Die Wirksamkeit der allogenen Stammzelltransplantation ist in dieser Patientenpopulation durch die hohe Rezidivrate von bis zu 55-60 % nach allogener Stammzelltransplantation limitiert. Die Autoren haben eine Phase-I/II-Studie konzipiert, in der die Kombination des Histon-Deacetylase-Inhibitors Romidepsin (Rom) mit einer Busulfan/Fludarabin-Konditionierung (BuFlu) und anschließender Romidepsin-Erhaltungstherapie (m-Rom) bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation bei T-Zell-Malignomen untersucht wird (NCT02512497). Die Autoren stellen hier die endgültigen klinischen Ergebnisse dieses Therapieansatzes vor, einschließlich einer Bewertung der stimulierenden Wirkung von m-Rom auf den Transplantat-gegen-Malignität-Effekt durch NK-Zellen nach allo-SCT.

  • Studiendesign
  • Es handelte sich um eine klinische Studie der Phase I/II. Eingeschlossen wurden Patienten mit der Diagnose einer T-Zell-Leukämie (einschließlich akuter lymphatischer Leukämie) oder eines T-Zell-Lymphoms (TCL, kutan oder peripher) in mindestens partieller Remission, die eine allo-SCT benötigten, <70 Jahre alt waren und einen geeigneten Geschwister- oder nicht verwandten Spender hatten.
  • Die Patienten erhielten eine myeloablative (20K) oder reduzierte Intensität (16K) BuFlu mit Rom, gefolgt von einer Standard-GVHD-Prophylaxe mit Tacrolimus/Methotrexat und Anti-Thymozyten-Globulin für nicht verwandte Spender (MUD).
  • Eine Erweiterungskohorte von bis zu 30 Patienten (insgesamt) wurde eingeschlossen.
  • M-rom wurde zwischen Tag +28 und +100 für 1 Jahr (2. Jahr optional) verabreicht, mit Dosisreduktionen bei Toxizität.
  • Der Wirksamkeitsendpunkt war eine 20%ige Reduktion des Rückfallrisikos nach einem Jahr in der gesamten Kohorte oder in einer einzelnen Krankheitskohorte, basierend auf historischen Kontrollen/CIBMTR (Center for Blood and Marrow Transplant Research).
  • Die Wirkung von m-rom auf die NK-Zell-Zytotoxizität wurde anhand von Proben vor der Transplantation sowie 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Allo-SCT untersucht.
  • Die NK-Zytotoxizität wurde durch Isolierung mononukleärer Zellen aus Patientenproben zu jedem Zeitpunkt bewertet, wobei die mit m-rom behandelten Patienten (n=13) mit den BuFlu-Kontrollen verglichen wurden, die kein m-rom erhalten hatten (n=16).
  • Die Zellen wurden mit Hilfe des Calcein-AM-Assays gegen K562-Ziele gerichtet. K-M und Fine-Gray Modelle wurden verwendet, um PFS, OS und kumulative Inzidenz zu schätzen und die Überlebensraten zwischen den Gruppen zu vergleichen.

Behandlungsergebnisse:

  • 28 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen (vgl. Tabelle im Originalabstract).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15 Monaten beträgt das mediane OS 3,3 Jahre (95% CI: 0,85 - nicht erreicht), mit einer 1-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit von 68% und einer 3-Jahres-OS-Wahrscheinlichkeit von 54%.
  • Das mediane PFS betrug 2,3 Jahre (95 % KI: 0,6 - nicht erreicht), mit einer 1- und 3-Jahres-PFS-Wahrscheinlichkeit von 61 % bzw. 41 %.
  • Die kumulative Inzidenz (CI) von NRM an Tag 100 und nach 1 Jahr betrug 14,3% und 21,4%.
  • Die kumulative Inzidenz von Grad II-IV aGVHD und extensiver cGVHD betrug 46,4% bzw. 38%.
  • Die kumulative Rezidivrate (CIR) betrug 18,1% nach 1 Jahr und 33% nach 3 Jahren.
  • Es gab keinen Unterschied im PFS zwischen Patienten mit und ohne MRD vor der Transplantation (p=0,43).
  • Die CIR der Patienten mit TCL betrug nach 1 und 3 Jahren 9,3%, während die CIR der Patienten mit Leukämie nach 1 Jahr 25% und nach 3 Jahren 48% betrug.
  • Keiner der Patienten mit PTCL erlitt einen Rückfall, die Hälfte der Patienten mit CTCL erlitt einen Rückfall und 4/6 der Patienten mit T-PLL lebten und waren krankheitsfrei.
  • Die vordefinierte allgemeine CIR lag bei allen Patienten bei 55%.
  • Mit einer Gesamt-CIR von 18% nach 1 Jahr und 33% nach 3 Jahren erreichte die Studie den vordefinierten Endpunkt einer Reduktion der Rezidive um 20% nach 1 Jahr und schnitt im Vergleich zu publizierten CIBMTR-Kontrollpopulationen gut ab.
  • Eine gepoolte Propensity Score Analyse von Krankheitsuntergruppen mit CIBMTR Kontrollen wird vorgestellt.

Verträglichkeit

  • 18/28 (64%) der Patienten erhielten m-rom mit einer medianen Anzahl von 13 Zyklen (Bereich 1-47).
  • Bei 8 Patienten traten unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad 3/4 auf und 1 Patient brach die Behandlung mit m-rom aufgrund einer Toxizität ab, die wahrscheinlich nicht mit Romidepsin in Verbindung stand (Verlust des CD3-Chimärismus).
  • Beim Vergleich der NK-Zytotoxizität nach Beginn der Erhaltungstherapie war die NK-Zytotoxizität in der m-rom-Gruppe signifikant höher als in der Gruppe ohne m-rom (p<0,0001) (Abbildung).

Fazit

BuFluRom mit m-rom ist wirksam in der Reduktion von Rezidiven bei Patienten mit malignen T-Zell-Erkrankungen, wobei die 1-Jahres-NK-Zell-Rezidivrate unter der erwarteten Rezidivrate für diese Erkrankungsgruppe liegt und damit den vordefinierten Wirksamkeitsendpunkt erfüllt. Die Daten zur NK-Zellzytotoxizität in einer großen Stichprobe von Studienpatienten zeigen laut den Studienautoren , dass m-rom die NK-Zellzytotoxizität nach Allo-SCT erhöht, was den GVL-Effekt verstärkt und wahrscheinlich zumindest einen Teil der in dieser Studie beobachteten Reduktion der Rezidive erklärt. M-rom sollte als eine neue Option nach allo-SCT in Betracht gezogen werden, um Rezidive bei Patienten mit malignen T-Zell-Tumoren zu reduzieren.

Martine Bagot, Youn H. Kim, Larisa J. Geskin, et al.

 

185 Lacutamab in Patients with Relapsed and Refractory Sèzary Syndrome: Results from the Tellomak Phase 2 Trial

Lacutamab als Monotherapie mit vielversprechender klinischer Aktivität in einer R/R-Population

Das kutane T-Zell-Lymphom (CTCL) ist laut den Studienautoren eine seltene Form des Non-Hodgkin-Lymphoms und das Sézary-Syndrom (SS) ist eine seltene, aggressive und fortgeschrittene Form des CTCL. Letzteres hat eine einzigartige Biologie mit einer hohen Expression von KIR3DL2, einem Killer-Immunglobulin-ähnlichen Rezeptor, der bei mehr als 85 % der Patienten nachgewiesen wurde. SS ist gekennzeichnet durch Erythrodermie, eine starke Beteiligung des Blutes mit bösartigen SS-Zellen und Lymphadenopathie. Die Patienten leiden unter lähmendem Juckreiz und wiederkehrenden Hautinfektionen, die häufig die Lebensqualität beeinträchtigen. SS hat eine schlechte Prognose, die mediane Überlebenszeit der Patienten beträgt etwa 5 Jahre. Lacutamab ist der erste monoklonale Antikörper seiner Klasse, der spezifisch KIR3DL2-exprimierende Zellen durch antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität und Phagozytose abtötet.

Studiendesign

  • TELLOMAK ist eine internationale, offene Phase-2-Studie mit mehreren Kohorten (NCT03902184).
  • Die Autoren berichten hier über die Ergebnisse der Kohorte 1, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Lacutamab als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem SS nach mindestens zwei vorangegangenen systemischen Therapien einschließlich Mogamulizumab untersucht wurde.
  • Die Patienten hatten zum Zeitpunkt des Screenings das Blutstadium B2 (≥1000 zirkulierende Sézary-Zellen/mm3), basierend auf einer zentralen Auswertung mittels Durchflusszytometrie.
  • Patienten mit Anzeichen einer großzelligen Transformation wurden ausgeschlossen.
  • Lacutamab 750 mg wurde als intravenöse Infusion wöchentlich × 5 Wochen (w), alle 2 w × 10, dann alle 4 w bis zur Progression oder inakzeptabler Toxizität verabreicht.

Baseline

  • Zum Datenende wurden in Kohorte 1 56 Patientinnen und Patienten mit SS behandelt und ausgewertet.
  • Das mediane Alter lag bei 69 Jahren (Spannweite: 42-86), die mediane Anzahl vorheriger systemischer Therapien bei 6,0 (Spannweite: 2-15),
  • 60,7% (n=34) waren im Stadium IVA1, 32,1% (n=18) im Stadium IVA2 und 7.1% (n=4) hatten zu Beginn ein Stadium IVB,
  • alle Patienten (100%) hatten eine Blutbeteiligung (B2), 67,9% (n=38) hatten ein Erythem, das ≥ 80% der Körperoberfläche bedeckte (T4),
  • 35,7% (n=20) hatten eine Lymphknotenbeteiligung (N3). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 14,4 Monate (95% CI 9,0-18,4).

Behandlungsergebnisse

  • In der ITT-Population (n=56) betrug die bestätigte Gesamtansprechrate 37,5% (n=21; 95%-KI 26,0-50,6), einschließlich 2 CRs, mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von 2,8 Monaten (Bereich 1-9; vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
  • Die bestätigte ORR in der Haut betrug 46,4% (n=26; 95% CI 34,0-59,3), einschließlich 5 CRs.
  • Die bestätigte ORR im Blut betrug 48,2% (n=27; 95% CI 35,7-61,0), darunter 15 CRs.
  • Die klinische Benefitrate (CBR, definiert als CR+PR+SD) betrug 87,5% (n=49; 95% CI 76,4-93,8).
  • Das mediane PFS betrug 8,0 Monate (95% KI 4,7-21,2).

Verträglichkeit

  • Behandlungsbedingte (TR) unerwünschte Ereignisse (TEAEs) vom Grad ≥ 3 wurden bei 10/56 (17,9%) Patienten beobachtet, schwere TR TEAEs traten bei 4/56 (7,1%) Patienten auf und 3/56 (5,4%) Patienten brachen die Behandlung mit der Studienmedikation aufgrund von TR TEAEs ab.

Daten zu weiteren wichtigen Endpunkten werden präsentiert.

Fazit

In dieser SS-Kohorte der TELLOMAK-Studie bestätigen die Daten der Autoren, dass Lacutamab als Monotherapie eine vielversprechende klinische Aktivität in einer R/R-Population zeigt, die zuvor mit zwei oder mehr systemischen Therapien, einschließlich Mogamulizumab, behandelt wurde, und ein insgesamt günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Die weitere Bewertung dieser neuen zielgerichteten Behandlungsoption für Patienten mit R/R ist gerechtfertigt.

Thais Fischer, Henry Idrobo, Astrid Pavlovsky, et al.

186 Epidemiology, Clinical Features and Outcomes of Peripheral T-Cell Lymphoma in Latin America

Größte gepoolte Kohorte von PTCL-Subtypen in Lateinamerika

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL) sind laut den Studienautoren eine seltene und heterogene Gruppe reifer T-Zell-Lymphome, die häufig durch aggressives Verhalten gekennzeichnet sind. Frühere Studien, die die Verteilung von PTCL-Subtypen in Lateinamerika (LATAM) untersucht haben, waren auf die meisten Länder der Region beschränkt. Darüber hinaus legen das Fehlen einer standardisierten Behandlung für mehrere Subtypen und das Fehlen umfassender Lymphomregister in Lateinamerika und der Karibik eine Untersuchung der tatsächlichen Behandlungsmuster und klinischen Ergebnisse nahe. Die Autoren haben eine internationale gepoolte Analyse durchgeführt, um die Verteilung von PTCL in den LATAM-Ländern zu evaluieren und die Behandlungsergebnisse zu bestimmen.

Fazit

Gemäss dem Wissen der Autoren berichten sie über die größte gepoolte Kohorte von PTCL-Subtypen in Lateinamerika unter Verwendung des retrospektiven Registers des GELL-Konsortiums und Daten des brasilianischen TCP und ITCP. Ihre Ergebnisse zeigen eine deutliche Verteilung der PTCL-Subtypen in den lateinamerikanischen Ländern mit einer höheren Prävalenz von ATL und ENKTL im Vergleich zu den epidemiologischen Mustern in westlichen Ländern. Diese Verteilung unterstreicht die einzigartige Möglichkeit, die Zahl der Studienteilnehmenden für die selteneren PTCL-Subtypen zu erhöhen. Der relativ hohe Anteil reifer T-Zell-NOS weist auf Schwierigkeiten bei der Bereitstellung spezifischer Lymphomdiagnosen in der Region hin. Die niedrigen Überlebensraten für einige Subtypen weisen auf die Notwendigkeit hin, neue Therapien zu entwickeln, um die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern. Eine größere prospektive Studie zur PTCL-Epidemiologie und zu Behandlungsergebnissen ist geplant, um die Zahl der erfassten Fälle zu erhöhen, die pathologische Klassifizierung der verschiedenen PTCL-Subtypen zu verbessern und unsere Ergebnisse in der LATAM-Region zu validieren.

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