Seok Jin Kim, Sang Eun Yoon, Deok-Hwan Yang, et al. 

301 Isatuximab and Cemiplimab in Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Multi-Center, Open-Labeled Phase II Study (CISL2102/ICING study)

Kombination von Isatuximab plus Cemiplimab mit anhaltender antitumoraler Aktivität

Das extranodale NK/T-Zell-Lymphom (ENKTL), ein Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziiertes lymphoides Malignom, ist laut den Studienautoren eine seltene, aber aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL). Die Prognose für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem (R/R) NHL ist nach wie vor schlecht, da die Behandlungsmöglichkeiten für R/R NHL begrenzt sind. Die Expression von PD-L1 (Programmed Death Ligand-1) ist bei ENKTL häufig, da EBV die PD-L1-Expression induzieren kann. Daher wurden PD1- und PD-L1-Inhibitoren als Salvagetherapien erprobt, aber ihre Monoaktivität war in früheren Studien nicht zufriedenstellend. CD38 wurde als weiteres mögliches therapeutisches Ziel bei ENKTL angesehen, da ENKTL-Tumorzellen CD38 exprimieren können. Es wurde auch berichtet, dass die Expression von CD38 mit der Resistenz gegen PD1-Inhibitoren zusammenhängt. Daher haben die Autoren eine Phase-II-Studie mit der Kombination von Cemiplimab (PD1-Inhibitor) und Isatuximab (monoklonaler Anti-CD38-Antikörper) bei Patienten mit R/R-ENKTL durchgeführt.

Studiendesign

• Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit von Isatuximab (monoklonaler Anti-CD38-Antikörper) und Cemiplimab (monoklonaler Anti-PD1-Antikörper) bei Patienten mit R/R-ENKTL zu untersuchen.
• Für die Studie in Frage kamen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung, die mindestens eine Therapielinie durchlaufen hatten.
• Die Induktionstherapie bestand aus der intravenösen Verabreichung von Cemiplimab 250 mg (Tag 1 und 15) und Isatuximab 10 mg/kg (Tag 2 und 16) alle 4 Wochen über 6 Zyklen. Anschließend erhielten die Responder Cemiplimab 250 mg und Isatuximab 10 mg/kg alle 3 Wochen bis zu 24 Monate oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung, Tod oder Abbruch der Studie.

Behandlungsergebnisse

• Es wurden 37 Patienten in die Studie aufgenommen. Zum Zeitpunkt der Rekrutierung befanden sich 29 (78%) der Patienten im Stadium IV und 26 (70%) gehörten zum Hochrisiko-Prognoseindex für NK-Lymphome (PINK-E, vgl. Tabelle 1 im Originalabstract ).
• Vor Studieneinschluss hatten 19 (51%) Patienten ≥ 2 Linien systemischer Therapie erhalten.
• Zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses waren 10 (27%) Patienten refraktär gegenüber den bisherigen Therapien, die übrigen Patienten hatten einen Rückfall erlitten.
• Nach dem ersten Tag des ersten Zyklus hatten alle Patienten mindestens einen Behandlungszyklus abgeschlossen.
• Die Ansprechrate wurde als bestes Ansprechen während der Behandlung definiert.
• Da 16 Patienten eine CR erreichten, betrug die CR-Rate 43% (16/37). Damit wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Die ORR betrug 65% (24/37), davon 16 CR und 8 PR.
• Responder konnten die Behandlung bis zu 32 Zyklen fortsetzen, und das mediane PFS der Responder betrug 21,0 Monate (95 % KI: 7,8-34,2 Monate, Abbildung 1).
• Der Vergleich der Patientencharakteristika zwischen Respondern und Non-Respondern zeigte, dass das Stadium zu Studienbeginn signifikant mit dem Ansprechen assoziiert war (p=0,032, Tabelle 1).
• So sprachen acht Patienten mit Stadium I/II bei Studieneinschluss auf die Behandlung an (100 %, 8/8), während 55 % (16/29) der Patienten mit Stadium III/IV auf die Behandlung ansprachen.
• Das PINK-E-Risiko und andere ungünstige Parameter waren nicht mit dem Therapieansprechen assoziiert.
• Darüber hinaus war die PD-L1-Expression mit dem Ansprechen assoziiert (Tabelle 1).
• 83% der Patienten (15/18) erreichten eine CR oder PR.

Verträglichkeit

• Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren vom Schweregrad 1-2.
• Nur ein Patient mit CR brach die Studie aufgrund von neuropathischen Schmerzen ab, die mit früheren Behandlungen des Patienten in Zusammenhang standen.
• Hämatologische und nicht-hämatologische Ereignisse mit einem Schweregrad ≥ 3 wurden bei 12 (32 %) Patienten berichtet, darunter eine Lungenentzündung. Diese waren jedoch beherrschbar, und es traten keine behandlungsbedingten Todesfälle auf.

Fazit

Die Kombination von Isatuximab mit Cemiplimab zeigte laut den Studienautoren eine anhaltende antitumorale Aktivität und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei R/R ENKTL. Insbesondere bei Patienten mit PD-L1-Expression waren die Behandlungsergebnisse besser als bei Patienten mit niedriger PD-L1-Expression. Weitere Studien mit einer größeren Studienpopulation sollten durchgeführt werden, um unsere Ergebnisse zu bestätigen.

Steven M. Horwitz, Koji Izutsu, Neha Mehta-Shah, et al.

302 Efficacy and Safety of Valemetostat Monotherapy in Patients with Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphomas: Primary Results of the Phase 2 VALENTINE-PTCL01 Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Valemetostat bietet einen klinisch signifikanten Nutzen für Patienten mit R/R-PTCL

Das periphere T-Zell-Lymphom (PTCL) ist ein aggressives Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), für das es für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung (R/R) laut den Studienautoren nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt.

Valemetostat Tosylat (Valemetostat) ist ein neuartiger und wirksamer dualer Inhibitor des Enhancer of Zeste Homolog (EZH)2 und EZH1, der in Japan für die Behandlung der rezidivierten adulten T-Zell-Leukämie/Lymphome (ATLL) zugelassen ist. Hier berichten die Autoren über primäre Ergebnisse von Patienten mit R/R PTCL, die in der offenen, einarmigen, globalen Phase-2-Studie VALENTINE-PTCL01 (DS3201-A-U202; NCT04703192) mit Valemetostat behandelt wurden.

Studiendesign

• Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, hatten eine bestätigte Diagnose von PTCL, eine R/R Erkrankung nach ≥ einer vorherigen systemischen Therapielinie und Patienten mit anaplastischem großzelligem Lymphom (ALCL) hatten zuvor eine Behandlung mit Brentuximab Vedotin erhalten.
• Die Patienten erhielten oral 200 mg/Tag Valemetostat in kontinuierlichen 28-tägigen Zyklen bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität.
• In die Wirksamkeitsanalysen wurden alle Patienten eingeschlossen, die ≥ 1 Dosis Valemetostat erhalten hatten und bei denen ein in Frage kommender PTCL-Subtyp durch eine zentrale hämatopathologische Untersuchung bestätigt wurde;
• in die Sicherheitsanalysen wurden alle Patienten eingeschlossen, die ≥ 1 Dosis Valemetostat erhalten hatten.

Baseline

• Insgesamt wurden 133 Patienten mit R/R-PTCL eingeschlossen, die ≥ 1 Dosis Valemetostat erhalten hatten.
• Das mediane Alter der Patienten betrug 69 Jahre (22-85 Jahre), 91 Patienten (68,4%) waren männlich.
• Die Patienten hatten im Median 2 vorangegangene Therapielinien (Spanne 1-12) und 35 Patienten (26,3%) hatten zuvor eine hämatopoetische Zelltransplantation (HCT; autolog, n=32; allogen, n=5) erhalten.
• Die Eignung für den PTCL-Subtyp wurde bei 119 Patienten bestätigt: 42 Patienten (31,6%) hatten ein angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), 41 (30,8%) ein nicht näher bezeichnetes PTCL (PTCL, NOS), 9 (6,8%) hatten ALCL (7 [5, 3 %] ALK-negativ und 2 [1,5 %] ALK-positiv), 8 (6,0 %) hatten ein nodales PTCL mit T-follikulärem Helferzell-Phänotyp und 19 (14,3 %) hatten andere PTCL-Subtypen.

Behandlungsergebnisse

• Zum Zeitpunkt des Datenendes befanden sich noch 32 Patienten (24,1%) in Behandlung; Gründe für den Behandlungsabbruch waren Progression oder Rezidiv bei 46 Patienten (34,6%), klinische Progression bei 19 Patienten (14,3%), ein unerwünschtes Ereignis bei 13 Patienten (9,8%) und 12 Patienten (9,0%) setzten die Studienmedikation ab, um sich einer allogenen HKT zu unterziehen.
• Die mediane Behandlungsdauer betrug 18 Wochen (Spannweite 0,3-93,4) und die mediane Nachbeobachtungszeit 10,5 Monate (Spannweite 0,2-21,5).
• Von den 119 Patienten, bei denen eine Wirksamkeit nachgewiesen werden konnte, betrug die CT-basierte ORR 43,7% (n=52) (95% Konfidenzintervall [CI] 34,6-53,1), wobei 17 Patienten (14,3%) eine CR und 35 Patienten (29,4%) eine PR als bestes Gesamtansprechen erreichten.
• Die mediane DOR betrug 11,9 Monate (95% KI, 7,8-nicht auswertbar [NE]) und die mediane Zeit bis zum Ansprechen 8,1 Wochen (Bereich 5-37).
• Die ORR nach PTCL-Subtyp reichte von 31,7% bei PTCL, NOS bis 54,8% bei AITL (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
• Bei der PET-CT-basierten Beurteilung des Ansprechens betrug die ORR 52,1 % (n = 62) (95 % CI, 42,8-61,3), darunter 32 Patienten (26,9 %) mit vollständigem metabolischem Ansprechen.
• Das mediane CT-basierte PFS betrug 5,5 Monate (95 % KI, 3,5-8,3) und das mediane OS 17,0 Monate (95 % KI, 13,5-NE).

Verträglichkeit

• Von den 133 Patienten in der Sicherheitsanalyse traten bei 128 Patienten (96,2%) ≥ 1 behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAE) aller Grade auf, bei 77 Patienten (57,9%) TEAE vom Grad ≥ 3 und bei 53 Patienten (39,8%) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.
• Die häufigste TEAE aller Grade und des Grades ≥ 3 war eine Thrombozytopenie (Tabelle 2).
• Insgesamt kam es bei 13 Patienten (9,8%) zu einer TEAE, die zum Abbruch der Behandlung führte, bei 21 Patienten (15,8%) führte eine TEAE zu einer Dosisreduktion und bei 66 Patienten (49,6%) zu einer Dosisunterbrechung.

Fazit

Valemetostat zeigte laut den Studienautoren eine hohe ORR von 43,7% mit anhaltendem Ansprechen (mediane DOR von 11,9 Monaten) bei Patienten mit R/R-PTCL, wobei das Ansprechen bei allen PTCL-Subtypen beobachtet wurde. Eine Valemetostat-Dosis von 200 mg/Tag wurde gut vertragen; die Sicherheitsanalyse zeigte, dass die häufigsten TEAEs Zytopenien waren. Diese primären Ergebnisse der VALENTINE-PTCL01-Studie deuten gemäss den Autoren darauf hin, dass Valemetostat einen klinisch signifikanten Nutzen für Patienten mit R/R-PTCL bietet.

Eric Jacobsen, Dai Maruyama, Pierluigi Porcu, et al.

Huangming Hong, Mingzhi Zhang, Zhigang Peng, et al.

Yuqin Song, Luis Malpica, Qingqing Cai, et al.

305 Golidocitinib in Treating Refractory or Relapsed Peripheral T- Cell Lymphoma: Full Analysis of the Multinational Pivotal Study Results (JACKPOT8)

Golidocitinib, wirksame Behandlungsoption mit überschaubarem Sicherheitsprofil für Patienten mit r/r PTCL

Golidocitinib ist laut den Studienautoren der erste selektive JAK1-Inhibitor in der klinischen Entwicklung für die Behandlung des rezidivierten/refraktären peripheren T-Zell-Lymphoms (r/r PTCL). Vorläufige Analysen der JACKPOT8-Studie (NCT04105010) zeigten eine vielversprechende antitumorale Wirksamkeit und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil von Golidocitinib. Die Autoren berichten über die vollständige Analyse der multinationalen Phase-2-Zulassungsstudie JACKPOT8 Teil B.

Studiendesign

• In die Studie wurden Patienten mit r/r-PTCL eingeschlossen, die mindestens eine systemische Therapie erhalten hatten.
• Alle Patienten erhielten Golidocitinib in einer Dosierung von 150 mg einmal täglich (QD) bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Erreichen vordefinierter Abbruchkriterien.

Baseline

• In die Analyse wurden insgesamt 88 Patienten mit r/r PTCL eingeschlossen, bei denen die Wirksamkeit beurteilt werden konnte.
• Das Durchschnittsalter betrug 57,5 Jahre, die Mehrheit (64,8%) war männlich.
• Die wichtigsten pathologischen Subtypen waren PTCL NOS (56,8%), AITL (18,2%) und ALCL (11,4%).
• Zu Studienbeginn hatten 54,5% der Patienten einen ECOG-PS von 1, 52,3% einen erhöhten LDH-Wert und 21,6% eine Knochenmarkbeteiligung.
• Der Median der vorherigen Therapielinien lag bei zwei. Alle Patienten hatten eine Chemotherapie erhalten, 50 % Histondeacetylasehemmer und 10,2 % eine zielgerichtete CD30-Therapie.

Behandlungsergebnisse

• Gemäß der IRC-Auswertung auf Basis der CT-Bildgebung erreichten 39 Patienten ein Tumoransprechen mit einer ORR von 44,3% (95% CI: 33,7%, 55,3%) und 26 Patienten (29,5%) ein komplettes Ansprechen.
• Der primäre Endpunkt wurde mit statistischer Signifikanz (p < 0,0001) erreicht.
• Das Tumoransprechen wurde in verschiedenen Subtypen beobachtet, unabhängig von Alter, Geschlecht, Knochenmarkbefall und ECOG PS.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,4 Monaten waren 59% der Responder noch ereignisfrei.
• Die mediane Ansprechrate wurde mit einer geschätzten Ansprechrate von 70,2% nach 12 Monaten nicht erreicht.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 9,6 Monaten betrug das mediane PFS 5,6 Monate.
• Das längste PFS betrug 20 Monate und der Patient zeigte noch ein Ansprechen.
• Nach Einschätzung des Prüfarztes erreichten 34 Patienten ein Tumoransprechen (ORR: 38,6%). Die ORR und das PFS nach Einschätzung des Prüfarztes entsprachen den Ergebnissen des IRC.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,1 Monaten für das OS waren noch etwa 60% der Patienten am Leben, mit einem geschätzten medianen OS von 19,2 Monaten.

Verträglichkeit

• Insgesamt wurden 112 Patienten in die Sicherheitsanalyse eingeschlossen.
• Die mediane relative Dosisintensität betrug 100%.
• Insgesamt berichteten 62 Patienten (55,4 %) über unerwünschte Ereignisse (TEAEs) ≥ Grad 3.
• Die häufigsten arzneimittelbedingten TEAEs ≥ Grad 3 waren hämatologischer Natur, darunter Neutropenie (25 %), Leukopenie (23,2 %) und Lymphopenie (18,8 %).
• Die Mehrzahl der TEAEs war reversibel und klinisch beherrschbar.
• Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die zu einer Dosisunterbrechung, Dosisreduktion oder zum Abbruch der Behandlung führten, wurden bei 36,6%, 7,1% bzw. 8% der Patienten berichtet.

Fazit

Diese Zulassungsstudie hat laut den Studienautoren ihr primäres Ziel erreicht und zeigt, dass Golidocitinib eine wirksame Behandlungsoption mit überschaubarem Sicherheitsprofil für Patienten mit r/r PTCL sein kann. Die aktualisierten Daten werden auf der Konferenz präsentiert.

Yuqin Song, Zengjun Li, Huijing Wu, et al.