Catherine S Diefenbach, Opeyemi Jeged, Stephen M Ansell, et al. 

607 Results from an Intergroup Randomized Phase II Study of the Combinations of Ipilimumab, Nivolumab and Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma: A Trial of the ECOG-ACRIN Research Group (E4412)

Ausgezeichnete Krankheitskontrolle durch beide Therapien

Das rezidivierte/refraktäre (R/R) klassische Hodgkin Lymphom (cHL) stellt nach wie vor laut den Studienautoren  eine große klinische Herausforderung dar. Die Autoren haben die Hypothese aufgestellt, dass eine Immun-Checkpoint-Blockade zur Aktivierung von Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors und die gleichzeitige Bekämpfung der Tumorzellen mit dem CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Brentuximab Vedotin (BV) die Tumorresistenz überwinden könnte.

E4412 ist eine von ECOG-ACRIN geförderte, multizentrische Phase-1/2-Kombinationsstudie mit BV, Nivolumab (N) und Ipilimumab (I) bei Patienten mit R/R cHL. Sie stellen hier die Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten der gesamten erwachsenen Kohorte der in Phase 2 behandelten Patienten vor, die zwischen BV/N und BV/N/I randomisiert wurden.

Studiendesign

• Patienten mit bestätigter R/R cHL wurden randomisiert zwischen BV/N mit BV 1,8mg/kg und N 3mg/kg und BV/N/I mit I 1mg/kg. BV und N wurden alle 3 Wochen, I alle 12 Wochen über einen Zeitraum von bis zu 1 Jahr für BV und bis zu 2 Jahren für N und I verabreicht.

Baseline

• Es wurden 126 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt. 8 Patienten (4 aus jeder Gruppe) wurden von der Wirksamkeitsanalyse ausgeschlossen, da sie nicht für die Studie geeignet waren.
• Die Patienten waren nicht stark vorbehandelt, 65% hatten eine Vorbehandlung, weitere 27% hatten zwei Vorbehandlungen und 8% hatten mehr als zwei Vorbehandlungen.
• Das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre, 51% der Patienten waren männlich.
• Sechzehn Patienten hatten eine vorherige BV: 10 (BV/N-Arm) und 6 (BV/N/I).

Behandlungsergebnisse

• Ein Ansprechen wurde bei 118 Patienten beobachtet: 61 wurden mit BV/N und 57 mit BV/N/I behandelt.
• Mit BV/N hatten 37 von 61 (60,7%) der Patienten ein komplettes Ansprechen (CR) im Vergleich zu 38 von 57 (66,7%) mit BV/N/I, was einem Unterschied von 6,7% entspricht (p-Wert 0,31).
• Zusätzlich zeigten 17 (28%) der mit BV/N und 12 (21%) der mit BN/N/I behandelten Patienten ein partielles Ansprechen (PR), was einer Gesamtansprechrate (ORR) von 88% in beiden Behandlungsgruppen entspricht.
• In einer geplanten Analyse von Patienten, die zuvor mit BV behandelt worden waren, betrug die CR-Rate 25% im BV/N-Arm (2 von 8) und 60% im BV/N/I-Arm (3 von 5).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit für das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR) und das Gesamtüberleben (OS) betrug 24,8 Monate bzw. 33,7 Monate.
• Das mediane PFS, die Dauer des Ansprechens und das OS wurden in keinem der beiden Arme mit einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten erreicht (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
• In B/N brachen 30 von 61 Patienten die Studie ab, um alternative Therapien zu erhalten (hauptsächlich autologe Stammzelltransplantation (SCT)),
• in BV/N/I waren es 23 von 57 Patienten.

Verträglichkeit

• Tabelle 1 im Originalabstract zeigt behandlungsbedingte Toxizitäten vom Grad 3+, die bei mehr als einem Patienten auftraten, sowie unerwünschte Ereignisse (UE) von besonderem Interesse.
• Alle 126 Patienten (118 in Frage kommende und 8 nicht in Frage kommende) sind hinsichtlich der Sicherheit auswertbar.
• Die Rate behandlungsbedingter Toxizität Grad 3+ beträgt 43% (28/65) bzw. 52% (32/61) für BV/N und BV/N/I.
• Werden Hautausschläge ausgeschlossen, ist die Rate behandlungsbedingter Toxizitäten in beiden Gruppen ähnlich: 38,5% vs. 39,3%.
• Hautausschläge vom Grad 4 traten nicht auf und waren in allen Fällen mit topischen oder oralen Steroiden behandelbar.
• Toxizitäten vom Grad 5 traten in keiner der beiden Gruppen auf.

Fazit

In dieser randomisierten Phase-2-Studie, in der BV/N mit BV/N/I verglichen wurde, war der Unterschied in der CR-Rate von 6,7% zwischen Dublett und Triplett laut den Studienautoren statistisch nicht signifikant. Darüber hinaus traten in der Triplett-Gruppe mehr Hautausschläge des Grades 3 auf als in der Dublett-Gruppe, ansonsten gab es keinen signifikanten Unterschied in der Toxizität des Grades 3 oder höher zwischen den beiden Gruppen. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurden PFS und DOR in beiden Armen nicht erreicht, was auf eine ausgezeichnete Krankheitskontrolle durch beide Therapien hinweist. Die Unterschiede im Ansprechen der mit BV vorbehandelten Patienten zwischen den beiden Armen sind gemäss den Autoren interessant, zumal mehr Patienten in der Erstlinie mit BV behandelt werden, aber die Stichprobengröße ist zu klein, um eindeutige Schlussfolgerungen zu ziehen.

Hun Ju Lee, Ian W. Flinn, Jason Melear, et al.

608 Brentuximab Vedotin, Nivolumab, Doxorubicin, and Dacarbazine for Advanced Stage Classical Hodgkin Lymphoma: Efficacy and Safety Results from the Single Arm Phase 2 Study

Kombination von BV und Nivolumab mit Doxorubicin und Dacarbazin könnte künftig Option für Erstlinienbehandlung beim fortgeschrittenen cHL sein

Brentuximab Vedotin (BV) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) zur Behandlung verschiedener Krebsarten bei Erwachsenen zugelassen ist, darunter das bisher unbehandelte klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) im Stadium III oder IV. Die Kombination aus BV und Nivolumab ist laut den Studienautoren  bei Patienten mit cHL sowohl einzeln wirksam als auch gut verträglich und weist unterschiedliche, sich ergänzende Wirkmechanismen auf. BV und Nivolumab wurden zuvor in Kombination und mit einer mehrstufigen Chemotherapie als BV+AD (ohne Vinblastin) und N+AVD untersucht. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Kombination von BV und Nivolumab mit Doxorubicin und Dacarbazin (AN+AD) zu hohen Ansprechraten und einem gut verträglichen Sicherheitsprofil mit potenziell geringerer Toxizität als Vinblastin-haltige Therapien führen würde.

Bei SGN35-027 (NCT03646123; EudraCT-Nummer 2020-004027-17; Teil B) handelt es sich um eine offene, multizentrische, mehrteilige Phase-2-Studie, deren vorläufige Ergebnisse eine vielversprechende Wirksamkeit (objektive Ansprechrate [ORR] 93%; komplette Ansprechrate [CR] 88% bei Therapieende [EOT]) ohne Fälle von febriler Neutropenie oder unerwünschten Ereignissen (UE) des Grads 5 zeigten (Lee ASCO 2022). Von den Patienten mit cHL im Stadium III oder IV, bei denen ein Rezidiv auftrat, erlitten die meisten einen Rückfall innerhalb von 18 bis 24 Monaten nach Behandlungsbeginn.

Studiendesign

• In Teil B wurden Patienten mit voluminöser mediastinaler Erkrankung im Stadium II (≥10 cm), Stadium III oder Stadium IV des cHL eingeschlossen.
• Die Patienten erhielten bis zu 6 Zyklen AN+AD (BV 1,2 mg/kg [A], Nivolumab 240 mg [N], Doxorubicin 25 mg/m² [A] und Dacarbazin 375 mg/m² [D]).

Baseline

• Achtundfünfzig Patienten wurden in die Studie eingeschlossen; alle bis auf einen Patienten erhielten ≥1 Dosis der Studienmedikation (Datenschnitt 22. Mai 2023).
• Das Durchschnittsalter betrug 35 Jahre (19-78 Jahre).

Behandlungsergebnisse

• Bei den Patienten, bei denen die Wirksamkeit ausgewertet werden konnte (n = 56), betrug die ORR (CR+PR) bei EOT 95% (95%-KI: 85,1, 98,9);
• die CR-Rate lag bei 89% (95%-KI: 78,1, 96,0) (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
• Insgesamt hatten 88,3% (95% KI: 75,7, 94,6) der Responder eine DOR von mindestens 24 Monaten und 88,4% (95% KI: 76,0, 95,0) der Responder eine DOCR von mindestens 24 Monaten.
• Sieben Patienten (12%) hatten ein PFS-Ereignis: 6 mit Krankheitsprogression und 1, der verstarb (Sepsis, außerhalb des Zeitraums für die Sicherheitsdaten).
• Die geschätzte PFS-Rate nach 24 Monaten betrug 88,3% (95% CI: 75,7, 94,6) (Abbildung 1).
• Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24,2 Monate (95 % KI: 23,4, 26,9).

Verträglichkeit

• Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Übelkeit (37 Patienten [65 %]), Fatigue (28 Patienten [49 %]) und periphere sensorische Neuropathie (25 Patienten [44 %]).
• Bei den Patienten mit therapiebedingter peripherer sensorischer Neuropathie handelte es sich in den meisten Fällen (23 von 25 Patienten [92 %]) um eine periphere sensorische Neuropathie vom Grad 1 oder 2, die restlichen 2 Patienten hatten eine periphere sensorische Neuropathie vom Grad 3.
• Dosisänderungen aufgrund einer peripheren sensorischen Neuropathie traten bei 9 Patienten (16 %) auf.
• Behandlungsbedingte SARs vom Grad ≥3 traten bei 19 Patienten (33%) auf (am häufigsten: erhöhte Alaninaminotransferase bei 6 [11%] und Neutropenie bei 5 [9%]).
• Febrile Neutropenie oder SARs vom Grad 5 traten nicht auf. Behandlungsbedingte schwere SARs traten bei 8 Patienten (14%) auf.
• Sieben Patienten (12%) hatten eine behandlungsbedingte SUE, die zum Abbruch der BV-Behandlung führte. Behandlungsbedingte immunvermittelte SUE traten bei 19 Patienten (33 %) auf; behandlungsbedingte SUE, die bei ≥5 % der Patienten auftraten, waren Hypothyreose (5 Patienten [9 %]) sowie Pneumonitis und makulopapulöser Hautausschlag (jeweils 3 Patienten [5 %]). Alle Fälle von Pneumonitis klangen ab.

Fazit

Der Einsatz von zwei aktiven, zielgerichteten Substanzen mit unterschiedlichen und sich ergänzenden Wirkmechanismen in der Erstlinientherapie des fortgeschrittenen cHL zeigte laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit. Die Ergebnisse zeigen, dass AN+AD weiterhin gut verträglich ist und keine neuen Sicherheitssignale beobachtet wurden. AN+AD könnte in Zukunft eine Option für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit fortgeschrittenem cHL sein.

Keshu Zhou, Yuqin Song, Tienan Yi, et al.

Sharon M. Castellino, Hongli Li, Alex F. Herrera, et al.

Jeremy S. Abramson, David J. Straus, Nancy L. Bartlett, et al.

611 Brentuximab Vedotin, Nivolumab, Doxorubicin, and Dacarbazine (AN+AD) for Early-Stage Classical Hodgkin Lymphoma (SGN35-027 Part C)

AN+AD mit vielversprechender Wirksamkeit bei nicht-bulbärem cHL im Frühstadium, kann die mit Bestrahlung, Bleomycin und Vinblastin verbundenen Toxizitäten vermeiden

Brentuximab Vedotin (BV) mit AVD ist für das klassische Hodgkin Lymphom (cHL) zugelassen und hat im Vergleich zu ABVD eine statistisch signifikante Verbesserung des 6-Jahres-Überlebens (OS) gezeigt; die begleitende Neuropathie und Neutropenie könnten laut den Studienautoren auf sich überlappende Mechanismen von BV und Vinblastin zurückzuführen sein (Ansell 2022). Eine Studie bei nicht-bulbärem cHL im Frühstadium zeigte eine gleichbleibende Wirksamkeit bei verbesserter Sicherheit, wenn Vinblastin im BV-AD Schema weggelassen wurde (Abramson 2023). Die Autoren stellen hier die Ergebnisse einer Phase-2-Studie vor, in der Nivolumab zusätzlich zum BV-AD-Schema ohne Bestrahlung bei Patienten mit nicht-bulbärem cHL im Frühstadium verabreicht wurde (SGN35-027 Teil C).

Studiendesign

• In die Studie SGN35-027 (NCT03646123) Teil C wurden Patienten mit cHL im Ann-Arbor Stadium I oder II ohne voluminöse Erkrankung eingeschlossen, d.h. mit einem einzelnen Knoten oder einer Knotenmasse mit einem Durchmesser von < 10 cm in der Computertomographie.
• Die Patienten erhielten 4 Zyklen AN+AD (BV 1,2 mg/kg [A], Nivolumab 240 mg [N], Doxorubicin 25 mg/m² [A] und Dacarbazin 375 mg/m² [D] intravenös an Tag 1 und 15 jedes 28-tägigen Zyklus).
• Gemäß Prüfplan war bei den Probanden, die dieses Behandlungsschema erhielten, keine G-CSF-Prophylaxe erforderlich.

Baseline

• Teil C hat die Rekrutierung von 154 Patienten abgeschlossen, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten haben.
• Die Mehrheit der behandelten Patienten war weiß (84%), <65 Jahre alt (92%), weiblich (55%) und hatte ein nicht-bulbäres cHL im Stadium I (11%) oder II (89%).
• Das Durchschnittsalter betrug 31,0 Jahre (18-77). Alle Ergebnisse basieren auf einem Datenschnitt vom 22. Mai 2023.

Behandlungsergebnisse

• Bei 150 auswertbaren Patienten betrug die ORR 98 % (95 % KI, 94,3-99,6) und die CR 93 % (95 % KI, 87,3-96,3) für EOT (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
• Bei allen behandelten Patienten (N = 154) betrug die ORR 95 % (95 % KI, 90,9-98,2) und die CR-Rate 90 % (95 % KI, 84,4-94,4) bei EOT.
• Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten kam es bei 3 von 154 Patienten (2%) zu einer Krankheitsprogression (nach 12,5, 16,4 und 24,0 Monaten) und es traten keine Todesfälle auf.
• Die PFS-Rate nach 12 Monaten betrug 100% (95% Konfidenzintervall, 100-100) (Abbildung 1).
• Insgesamt hatten 99,2% der Patienten (95% KI, 94,3-99,9) ein DOR von mindestens 12 Monaten und 97,2% (95% KI, 91,5-99,1) ein DOCR von mindestens 12 Monaten.
• Die geplante Behandlungsdauer von 4 Zyklen wurde von 94% der Patienten abgeschlossen.

Verträglichkeit

• Vierundvierzig Prozent erhielten G-CSF, hauptsächlich zur Primärprophylaxe, für 1 oder mehrere Zyklen.
• Drei Prozent der Patienten brachen die Behandlung (alle Medikamente) wegen therapiebedingter unerwünschter Ereignisse (TEAEs) ab.
• Es wurden keine Fälle von febriler Neutropenie berichtet.
• Vierunddreißig Prozent der Patienten erlitten behandlungsbedingte TEAEs vom Grad ≥3 und 3 Prozent eine periphere sensorische Neuropathie vom Grad ≥3.
• Die häufigsten behandlungsbedingten TEAEs vom Grad ≥3 waren Neutropenie (9 %), erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (7 %) und erhöhte Aspartataminotransferase (5 %).
• Behandlungsbedingte immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (IMAE) traten bei 22% der Patienten und behandlungsbedingte IMAE vom Grad ≥3 bei 7% der Patienten auf.
• Das häufigste behandlungsbedingte unerwünschte Ereignis aller Grade war eine Hypothyreose (6%).
• Behandlungsbedingte schwere TEAE traten bei 12% der Patienten auf.
• Die häufigsten behandlungsbedingten schweren TEAE waren Pyrexie (3%), erhöhte ALT (1%) und periphere sensorische Neuropathie (1%).

Fazit

Die Ergebnisse der SGN35-027 Teil C Studie zeigen laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit und ein akzeptables Sicherheitsprofil von BV und Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (AN+AD) bei Patienten mit nicht-bulbärem cHL im Frühstadium. Die Patienten zeigten hohe ORR- (98%) und CR-Raten (93%) bei EOT und ein 12-Monats-PFS von 100% bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 15,2 Monaten. Die Inzidenz von Neuropathien Grad 3 oder höher war gering und es gab keine Fälle von febriler Neutropenie. AN+AD zeigt laut den Studienautoren eine vielversprechende Wirksamkeit bei nicht-bulbärem cHL im Frühstadium und kann die mit Bestrahlung, Bleomycin und Vinblastin verbundenen Toxizitäten vermeiden. Die Nachbeobachtung von Teil C ist noch nicht abgeschlossen; 92% der Patienten befinden sich im Langzeit-Follow-up.

Elizabeth H Phillips, Amy A Kirkwood, Christina Hague, et al.