Prajish Iyer, Brian Jian, Girish Venkataraman, et al. 

79 Glycerolipid Metabolism Via the MGA-MYC-NME1-PGP Axis As a Key Regulator of Oxidative Phosphorylation in Richter's Transformation

Gezielte Beeinflussung des Glycerolipidstoffwechsels und der damit verbundenen Stoffwechselwege: Effektive Strategien zur Bekämpfung der Richter-Transformation

Trotz der Fortschritte bei den zielgerichteten Therapien der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) bleibt die Richter-Transformation (RT) laut den Studienautoren eine klinische Herausforderung. Die RT ist eine aggressive Transformation der CLL in ein Lymphom, die mit metabolischen Veränderungen und Aberrationen im MYC-Transkriptionsnetzwerk einhergeht. Genomanalysen von gepaarten CLL- und RT-Fällen haben gezeigt, dass rekurrente Mutationen oder Deletionen im MYC-Suppressor Max-gene-associated (MGA) von 5% (CLL) auf 30% (RT) der Fälle ansteigen, was seine kritische, aber noch unerforschte Rolle als treibendes Ereignis unterstreicht. Die Autoren haben kürzlich ein murines RT-Modell entwickelt, in dem B-Zell-limitierte in vitro-Editierung von LSK-Vorläufern aus Cd19Cre-Cas9-del(13q)-Sf3b1 (Sf3b1-K700E) mit Mga-targeting sgRNAs verwendet wird. Dieses Mausmodell zeigte eine Hochregulation der Mga-Targets Myc und Nme1 (Nukleosid-Diphosphat-Kinase), eine ausgeprägte OXPHOS-basierte Transkriptionssignatur, eine erhöhte Sauerstoffverbrauchsrate und erhöhte ROS-Werte, was auf eine signifikante Verbindung zwischen der Mga-Myc-Nme1-Achse und der OXPHOS-Dysregulation bei RT hinweist. Angesichts der entscheidenden Rolle der metabolischen Reprogrammierung bei der Krebsentstehung versuchen wir, die molekularen Mechanismen der Metaboliten zu verstehen, die OXPHOS antreiben und die Transformation der CLL beschleunigen. Die Entschlüsselung dieser Prozesse könnte die therapeutischen Ansätze zur Behandlung von CLL in der Klinik revolutionieren.

Fazit

Eine Studie der Autoren identifiziert die Schlüsselmetabolite, die die RT antreiben und unterstreicht die entscheidende Rolle der MGA-MYC-NME1-PGP-Achse bei der Regulation der OXPHOS in Mga-KO-RT-Zellen. Die Ergebnisse der Autoren deuten darauf hin, dass die gezielte Beeinflussung des Glycerolipidstoffwechsels und der damit verbundenen Stoffwechselwege effektive Strategien zur Bekämpfung der RT darstellen könnten.

Claudio Martines, Supriya Chakraborty, Antonella Zucchetto, et al.

80 CXCR4 Loss Reduces the Local Growth of Richter Syndrome Murine and Patient-Derived Xenograft Models and Impairs BCR and VLA-4 Activation

CXCR4-Signalweg möglicherweise eine therapeutische Schwachstelle beim Richter-Syndrom

Das Richter-Syndrom (RS) ist die Umwandlung einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) in ein aggressives Lymphom und gilt laut den Studienautoren als der größte ungedeckte klinische Bedarf bei CLL, da es keine wirksamen Therapien gibt. Ein wichtiges Merkmal von RS-Zellen ist der häufige Erwerb genetischer Läsionen in Zellzyklusregulatoren wie CDKN2A/CDKN2B und TP53, was zu einer erhöhten Proliferationsfähigkeit der transformierten Zellen und einer geringeren Abhängigkeit von proliferativen Signalen aus dem Mikromilieu führt. Interaktionen mit dem Tumormikromilieu sind jedoch nach wie vor notwendig, um die Proliferation der transformierten Zellen zu fördern, wie das verzögerte Wachstum von TCL1- oder PDX-Modellen in der Maus nach BCR-Unterbrechung oder Makrophagenabreicherung zeigt (Chakraborty S et al. Blood 2021, Martines C et al. Blood 2022).

Um die Bedeutung einzelner Signale aus dem Microenvironment für das Wachstum von RS-Zellen in vivo weiter zu definieren, untersuchten die Autoren in dieser Studie die Effekte eines CRISPR/Cas9-vermittelten Knockouts des Chemokinrezeptors CXCR4, der eine zentrale Rolle bei der Regulation des Homing und der Interaktion mit dem Tumormicroenvironment von nicht-transformierten CLL-Zellen spielt.

Fazit

Zusammenfassend zeigen die Daten der Untersuchung laut den Studienautoren, dass das Ausschalten von CXCR4 zu einer negativen Selektion und einem verminderten Wachstum von Maus- und PDX-RS-Modellen in vivo führt und die BCR- und VLA-4-Signaltransduktion beeinträchtigt,

Dies deutet darauf hin, dass der CXCR4-Signalweg eine therapeutische Schwachstelle beim Richter-Syndrom darstellen könnte.

Laura Polcik, Danielle-Justine Danner, Riccardo Bomben, et al.

Lixia Li, Andrea Härzschel, Peter Krenn, et al.

Yi Miao, Jing Zhang, Huayuan Zhu and Jianyong Li

83 Loss of DDX3X Function Promotes CLL Progression By Facilitating NOTCH1 mRNA Translation

DDX3X-Dysregulation ist an der Progression der CLL beteiligt

Bei der chronischen lymphatischen Leukämie/dem kleinen lymphatischen Lymphom (CLL/SLL) gibt es laut den Studienautoren eine Vielzahl von Antriebsgenen. Zu den Genen mit hoher Mutationshäufigkeit gehören SF3B1, NOTCH1 und TP53, die an der Entstehung von CLL/SLL beteiligt sind und mit einer schlechten Prognose assoziiert sind. Die biologische Bedeutung einiger Treibergene wie DDX3X ist noch nicht geklärt. DDX3X liegt auf dem X-Chromosom. Als Mitglied der DEAD-Box-Helikase-Familie wird es ubiquitär in menschlichen Geweben exprimiert und ist an vielen biologischen Prozessen beteiligt. Die Autoren haben die Kartierung der DDX3X-Anomalien beschrieben und ihre klinische Bedeutung bei CLL/SLL gezeigt. Darüber hinaus haben wir die Auswirkungen und Mechanismen der DDX3X-Dysregulation auf die Tumorentstehung und die Entwicklung der CLL in in vitro-Experimenten untersucht.

Um die Mutationslandschaft von DDX3X zu untersuchen, führten die Autoren eine Next-Generation-Sequenzierung bei 402 CLL/SLL-Patienten durch.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich laut den Studienautoren aufgrund ihrer Untersuchungen sagen, dass DDX3X-Anomalien bei CLL weit verbreitet sind und mit einer schlechten Prognose einhergehen. Die DDX3X-Dysregulation ist an der Progression der CLL beteiligt, indem sie die Translation der NOTCH1-mRNA durch Bindung an den 5'-UTR erleichtert.

Billy Jebaraj, Rashmi Priyadharshini Dheenadayalan, Annika Müller, et al.