Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: New Inhibitors and Cellular Therapies for Treatment of Relapsed CLL

Link to Abstracts  Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: New Inhibitors and Cellular Therapies for Treatment of Relapsed CLL

 

  • 325 Pirtobrutinib in Post-cBTKi CLL/SLL: ~30 Months Follow-up and Subgroup Analysis With/Without Prior BCL2i from the Phase 1/2 BRUIN Study
  • 326 Genomic Evolution and Resistance during Pirtobrutinib Therapy in Covalent BTK-Inhibitor (cBTKi) Pre-Treated Chronic Lymphocytic Leukemia Patients: Updated Analysis from the BRUIN Study
  • 327 Combination Treatment with Sonrotoclax (BGB-11417), a Second-Generation BCL2 Inhibitor, and Zanubrutinib, a Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Is Well Tolerated and Achieves Deep Responses in Patients with Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (TN-CLL/SLL): Data from an Ongoing Phase 1/2 Study
  • 328 Initial Results of a Phase 1 Dose Escalation Study of LP-168, a Novel Covalent and Non-Covalent Next-Generation Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase
  • 329 Time Limited Exposure to a ROR1 Targeting Bispecific T Cell Engager (NVG-111) Leads to Durable Responses in Subjects with Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Mantle Cell Lymphoma (MCL)
  • 330 Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in R/R CLL/SLL: 24-Month Median Follow-up of TRANSCEND CLL 004
Jennifer A. Woyach, Jennifer R. Brown, Paolo Ghia, et al. 

325 Pirtobrutinib in Post-cBTKi CLL/SLL: ~30 Months Follow-up and Subgroup Analysis With/Without Prior BCL2i from the Phase 1/2 BRUIN Study

Pirtobrutinib weiterhin mit vielversprechender und anhaltender Wirksamkeit bei Patienten mit stark vorbehandelter CLL/SLL nach BCTKi

Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie/des kleinen lymphatischen Lymphoms (CLL/SLL) hat laut den Studienautoren von kovalenten (c) Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) profitiert, aber die Therapie kann aufgrund von Progression oder Unverträglichkeit versagen. Die sequentielle Behandlung mit dem B-Zell-Lymphom-2-Protein-Inhibitor (BCL2i) Venetoclax, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit einem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper, ist gemäss den Studienautoren die primäre Behandlungsoption für CLL/SLL-Patienten, deren Erkrankung unter cBTKi fortgeschritten ist. Pirtobrutinib ist ein hochselektiver, nicht-kovalenter (reversibler) BTKi, der eine vielversprechende Wirksamkeit bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL/SLL gezeigt hat (Mato et al, NEJM, 2023). Hier berichten die Autoren über die Wirksamkeit von Pirtobrutinib bei CLL/SLL in der Post-CBTKi-Situation, einschließlich Subgruppen mit oder ohne vorherige BCL2i-Behandlung, unter Verwendung von Daten aus der BRUIN-Studie (NCT03740529) mit einem Follow-up von mehr als 2 Jahren.

Studiendesign

  • Patienten mit vorbehandelter CLL/SLL kamen für eine Behandlung mit Pirtobrutinib im Rahmen der multizentrischen Phase-1/2-BRUIN-Studie in Frage.
  • Zu den primären Endpunkten gehörten die Ansprechrate (ORR, einschließlich partiellem Ansprechen mit Lymphozytose; PR-L), die von einem unabhängigen Prüfungsausschuss gemäß den Ansprechkriterien der iwCLL 2018 beurteilt wurde, die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Baseline

  • Insgesamt wurden 282 Patienten mit CLL/SLL, die zuvor eine cBTKi-Therapie erhalten hatten, in die Analyse eingeschlossen.
  • Das Durchschnittsalter lag bei 69 Jahren (Spanne 36-88), 68% waren männlich und die Anzahl der Vortherapien lag im Median bei 4 (Spanne 1-11).
  • Von den 282 Patienten hatten 154 (55%) noch keine BCL2i-Therapie erhalten (naiv; BCL2i-N) und 128 (45%) hatten eine BCL2i-Therapie erhalten (exponiert; BCL2i-E).
  • BCL2i-N-Patienten hatten weniger Vortherapien erhalten als BCL2i-E-Patienten (median 3 vs. 5 Vortherapien), darunter Anti-CD20-Antikörper (83% vs. 97%), Chemotherapie (74% vs. 89%), PI3K-Inhibitor (11% vs. 42%), CAR-T-Zelltherapie (1% vs. 12%) und hämatopoetische Zelltransplantation (1% vs. 6%).

Behandlungsergebnisse

  • Die ORR für alle Patienten nach CBTKi betrug 72 % (95 % CI, 66,4-77,1) und die ORR einschließlich PR-L 82 % (95 % CI, 76,5-85,9).
  • Unter den mit cBTKi behandelten Patienten gab es eine Untergruppe von 19 Patienten, die zuvor mit cBTKi behandelt worden waren und eine Zweitlinientherapie mit Pirtobrutinib erhalten hatten, und die eine ORR einschließlich PR-L von 89,5% (95% KI, 66,9-98,7) aufwiesen.
  • Die ORR einschließlich PR-L betrug 83,1% (95% KI, 76,2-88,7) für Patienten mit BCL2i-N und 79,7% (95% KI, 71,7-86,3) für Patienten mit BCL2i-E.
  • Die mediane Mortalitätsrate betrug 18,4 Monate (95% CI, 15,3-20,4) für alle mit cBTKi vorbehandelten Patienten, 24,9 Monate (95% CI, 18,4-32,0) für BCL2i-N und 14,8 Monate (95% CI, 12,0-17,4) für BCL2i-E.
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27,5 Monaten betrug das mediane PFS für alle mit cBTKi vorbehandelten Patienten 19,4 Monate (95 % KI, 16,6-22,1), für BCL2i-N 23,0 Monate (95 % KI, 19,6-28,4) und für BCL2i-E 15,9 Monate (95 % KI, 13,6-17,5) (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,3 Monaten konnte das mediane OS für alle mit cBTKi, BCL2i-N und BCL2i-E vorbehandelten Patienten nicht geschätzt werden; die 24-Monats-OS-Raten betrugen 73,2% (95% KI, 67,4-78,2), 83,1% (95% KI, 75,9-88,2) bzw. 60,6% (50,9-68,9).

Verträglichkeit

  • In der CLL/SLL-Kohorte (N=282) waren die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) unabhängig von der Zuordnung Müdigkeit (36,9%), Durchfall (28,4%), Husten (27,3%) und Blutergüsse (26,2%).
  • Die häufigste TEAE des Grades ≥3 war eine Neutropenie/verminderte Neutrophilenzahl (28,4%).
  • UAW des Grades ≥3 wie Hypertonie (4,3%) und Vorhofflimmern/Flattern (1,8%) waren selten.
  • Das AE-Profil von BCL2i-N- und BCL2i-E-Patienten war insgesamt ähnlich.
  • Obwohl eine Neutropenie ≥3 bzw. eine verminderte Neutrophilenzahl bei BCL2i-E-Patienten häufiger auftrat (36,7% bzw. 21,4%), könnte dies auf die höhere Inzidenz von Neutropenien bei BCL2i-E-Patienten (27,3% bzw. 11,0%) zurückzuführen sein.
  • Insgesamt traten bei 7 Patienten (2,5%; 4 BCL2i-N, 3 BCL2i-E) therapiebedingte Nebenwirkungen auf, die zum Abbruch der Behandlung mit Pirtobrutinib führten.

Fazit

Pirtobrutinib zeigt weiterhin eine vielversprechende und anhaltende Wirksamkeit bei Patienten mit stark vorbehandelter CLL/SLL nach BCTKi. Die ORR war unabhängig vom BCL2i-Status hoch. Bei BCL2i-N-Patienten wurde ein längeres PFS beobachtet als bei BCL2i-E-Patienten, was wahrscheinlich auf den stärker vorbehandelten Status der BCL2i-E-Patienten zurückzuführen ist, der mit einer schlechteren Prognose assoziiert sein kann. Pirtobrutinib war gut verträglich und die Abbruchrate aufgrund von medikamentenbedingter Toxizität war sowohl bei BTKi-N- als auch bei BTKi-E-Patienten gering. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die weitere Hemmung des BTK-Signalwegs nach einer cBTKi-Therapie ein wichtiger Sequenzierungsansatz sein könnte, der bei der Behandlung der CLL/SLL in Betracht gezogen werden sollte.

Jennifer R. Brown, Sai Prasad Desikan, Bastien Nguyen, et al.

326 Genomic Evolution and Resistance during Pirtobrutinib Therapy in Covalent BTK-Inhibitor (cBTKi) Pre-Treated Chronic Lymphocytic Leukemia Patients: Updated Analysis from the BRUIN Study

Ansprechen auf Pirtobrutinib mit einer ORR von 83% und einer signifikanten Clearance von BTK-C481-Klonen hoch

Die meisten Patienten (pts) setzen kovalente (c) Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitoren (BTKi) laut den Studienautoren wegen Progression oder Unverträglichkeit ab. Es ist bekannt, dass die BTK-Cystein-481-Substitution zur erworbenen cBTKi-Resistenz gegenüber Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib beiträgt. Pirtobrutinib, ein hochselektiver, nicht-kovalenter (reversibler) BTKi, besitzt eine günstige orale Pharmakologie, die eine kontinuierliche BTK-Hemmung während des täglichen Dosierungsintervalls unabhängig von der intrinsischen BTK-Umsatzrate ermöglicht. Pirtobrutinib hat eine breite Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) gezeigt, einschließlich Patienten, die zuvor mit einem cBTKi behandelt wurden, unabhängig vom BTK-C481-Mutationsstatus (Mato et al, NEJM, 2023). Die Autoren berichten hier über die bisher umfangreichste systematische Auswertung der genomischen Evolution bei CLL-Patienten unter Pirtobrutinib-Therapie mit einem größeren Patientenkollektiv und einer längeren Nachbeobachtungszeit als bisher berichtet.

Studiendesign

  • Eingeschlossen wurden rezidivierte, mit cBTKi vorbehandelte CLL-Patienten aus der Phase-1/2-BRUIN-Studie (NCT03740529), die unter Pirtobrutinib-Monotherapie eine Krankheitsprogression (PD) entwickelt hatten.
  • Gezieltes Next-Generation-Sequencing (NGS) wurde zentral an mononukleären Zellen aus peripherem Blut durchgeführt, die zu Studienbeginn und innerhalb von vier Monaten nach PD gesammelt wurden.

Studienergebnisse

  • Es lagen für 86 mit cBTKi vorbehandelte CLL-Patienten gepaarte NGS-Daten zu Studienbeginn und Progression unter Pirtobrutinib vor.
  • In dieser Gruppe lag das mediane Alter bei 69 Jahren (Spanne 36-86), die mediane Anzahl der vorausgegangenen Therapielinien bei 4 (Spanne 1-10), 74 Patienten (86%) hatten eine vorausgegangene cBTKi-Behandlung wegen PD abgebrochen und 12 Patienten (14%) hatten die Behandlung wegen Toxizität/Sonstiges abgebrochen.
  • Die Patienten hatten zuvor einen oder mehrere der folgenden cBTKi erhalten: Ibrutinib (n=77, 90%), Acalabrutinib (n=15, 17%) oder Zanubrutinib (n=2, 2%).
  • Die mittlere Behandlungsdauer mit Pirtobrutinib betrug 16 Monate (Spanne: 1,2 bis 39 Monate).
  • Bei den 86 Patienten, bei denen die Behandlung mit Pirtobrutinib zu einer Progression führte, betrug die ORR (einschließlich partiellem Ansprechen mit Lymphozytose) 83% (95% KI, 73-90).
  • Die häufigsten Ausgangsveränderungen waren Mutationen in BTK (53%), TP53 (48%), SF3B1 (35%), ATM (23%), NOTCH1 (20%), XPO1 (16%), PLCG2 (14%) und BCL2 (9%).
  • Bei 46 Patienten wurden zu Studienbeginn 64 BTK-Mutationen nachgewiesen, darunter C481S (n=45), C481F/R/Y (n=11), T474I/F/S (n=6), A428D (n=1), D149G (n=1).
  • Bei 42 Patienten mit C481 wurde bei der Mehrheit der Patienten (86%, 36/42, vollständige Clearance = 55%, 23/42) eine Abnahme der BTK-C481-VAF oder eine vollständige Clearance bei PD beobachtet.
  • NGS von Proben bei PD zeigte, dass 69% (59/86) der Patienten ≥1 Mutation erworben hatten.
  • Bei 38 (44%) Patienten wurden 52 erworbene BTK-Mutationen nachgewiesen, darunter am häufigsten
  • -Gatekeeper-Mutationen (T474I/F/S/L/Y, n=25 bei 22 Patienten),
  • Kinase-impaired (L528W, n=14 bei 14 Patienten),
  • C481S/R/Y (n=6 bei 4 Patienten) und
  • andere proximal zur ATP-Bindungstasche (n=7 bei 5 Patienten), einschließlich D539A/G/H (n=3 bei 1 Patienten), V416L (n=2 bei 2 Patienten), Y545N (n=1) und A428D ([n=1] vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Bei 45 Patienten (52%) wurden insgesamt 83 erworbene Nicht-BTK-Mutationen bei PD beobachtet, darunter 14 TP53-Mutationen bei 12 Patienten (14%), 6 PLCG2-Mutationen bei 6 Patienten (7%), 6 PIK3CA-Mutationen bei 6 Patienten (7%) und 3 BCL2-Mutationen bei 3 Patienten (3%).

Fazit

Obwohl es sich bei dieser Kohorte um die ersten rezidivierten CLL-Patienten aus der BRUIN-Studie handelte, die häufig BTK-Mutationen aufwiesen, war laut den Studienautoren das Ansprechen auf Pirtobrutinib mit einer ORR von 83% und einer signifikanten Clearance von BTK-C481-Klonen hoch. Mit Fortschreiten der Erkrankung erwarb die Mehrheit der Patienten (56%) entweder Nicht-BTK-Mutationen oder keine Resistenzmutationen in diesem gezielten Panel, was auf alternative Resistenzmechanismen hindeutet. Eine kleinere Gruppe von Patienten (44%) zeigte das Auftreten von Nicht-C481-Klonen, insbesondere Gatekeeper-T474- und Kinase-defiziente L528W-Mutationen. Es bleibt abzuwarten, ob ähnliche Resistenzmuster auftreten würden, wenn Pirtobrutinib in früheren Therapielinien oder vor einer cBTKi-Behandlung eingesetzt würde.

Constantine S. Tam, Mary Ann Anderson, Masa Lasica, et al.

327 Combination Treatment with Sonrotoclax (BGB-11417), a Second-Generation BCL2 Inhibitor, and Zanubrutinib, a Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Is Well Tolerated and Achieves Deep Responses in Patients with Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (TN-CLL/SLL): Data from an Ongoing Phase 1/2 Study

Sonrotoclax in Kombination mit Zanubrutinib: ORR von 100%

Kombination von BCL2- und BTK-Inhibitoren zeigte einen synergistischen Effekt. Die Kombination des BCL2-Inhibitors Venetoclax mit dem BTK-Inhibitor Ibrutinib ist eine wirksame Behandlung der CLL/SLL. Sonrotoclax (BGB-11417) ist ein BH3-Mimetikum, das BCL2 bindet und hemmt und in biochemischen Tests mehr als zehnmal so wirksam ist wie Venetoclax. Zanubrutinib, ein BTK-Inhibitor der nächsten Generation, zeigte in einer randomisierten Studie bei Patienten mit CLL/SLL im Vergleich zu Ibrutinib ein verbessertes PFS mit weniger kardialen Nebenwirkungen (Brown et al. N Engl J Med. 2023). BGB-11417-101 (NCT04277637) ist eine laufende Phase-1/1b-Dosissteigerungs-/Expansionsstudie bei Patienten mit verschiedenen malignen B-Zell-Erkrankungen, die erstmals am Menschen durchgeführt wird. Ein vorläufiger Bericht zeigt, dass Sonrotoclax allein oder in Kombination mit Zanubrutinib in allen getesteten Dosierungen bis 640 mg gut vertragen wurde. Dieser Abstract beschreibt die Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit therapienaiver (TN) CLL/SLL, die mit der Kombination von Sonrotoclax und Zanubrutinib behandelt wurden.

Studiendesign

  • Die Patienten erhielten 8-12 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Sonrotoclax Zanubrutinib (320 mg QD oder 160 mg BID).
  • Um das Risiko eines Tumorlysesyndroms (TLS) zu reduzieren, wurde ein Aufdosierungsschema von 1 mg bis zur angestrebten Zieldosis von 160 mg oder 320 mg BID (wöchentliche Verdoppelung [W] oder tägliche Steigerung um 30% an 5 Tagen/Woche [D]) angewendet.
  • Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Erkrankung, bis zu inakzeptablen Toxizitäten oder bis zum Abbruch der Behandlung behandelt.
  • Das TLS wurde nach den Kriterien von Howard (2011) bewertet; die Risikominderung umfasste die obligatorische orale Flüssigkeitszufuhr und die Gabe von Antihyperurikosemitteln.
  • Primärer Endpunkt war die Sicherheit (gemäß CTCAEs v5.0); sekundärer Endpunkt war die ORR (gemäß iwCLL-Kriterien 2008) und ein exploratorischer Endpunkt war die minimale Resterkrankung, die alle 24 Wochen mittels ERIC-Flow im Blut gemessen wurde (uMRD4; <1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten oder <0,01%).

Baseline

  • Es wurden 94 Patienten mit TN-CLL/SLL in die Studie eingeschlossen (Sonrotoclax 160 mg QD, n=41 [26 W, 15 D] und 320 mg QD, n=53 [25 W, 28 D]);
  • 15 Patienten erhielten weiterhin Zanubrutinib als Monotherapie und 79 Patienten begannen mit Sonrotoclax (160 mg, n=32 [25 W, 7 D] und 320 mg, n=47 [24 W, 23 D]).
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug für alle Patienten 8,5 Monate (Range: 0,6-18,2), für 160 mg 12,1 Monate (Range: 0,6-18,2) und für 320 mg 7,0 Monate (Range: 1,1-14,6).
  • Es traten keine Todesfälle auf und alle Patienten verblieben in der Studie.

Verträglichkeit

  • Behandlungsbedingte AEs (TEAEs), die bei ≥20% der mit Sonrotoclax plus Zanubrutinib behandelten Patienten (n=79) auftraten, sind in der Tabelle im Originalabstract aufgeführt;
  • die Häufigkeit von TEAEs war in beiden Sonrotoclax-Kohorten ähnlich.
  • Kontusion, Neutropenie und geringgradige gastrointestinale Toxizität waren die häufigsten TEAEs; Neutropenie war der häufigste TEAE Grad ≥3 (n=13 [17%]).
  • In beiden Aufwachphasen traten keine Fälle von klinischem oder Labor-TLS auf; Vorhofflimmern trat bei keinem Patienten auf.
  • Eine TEAE (Kryptokokken-Meningitis nach 11 Wochen unter Azolen) führte zum Abbruch der Behandlung.
  • Sonrotoclax-Dosierungspausen traten bei 17 Patienten (22%) für eine mediane Dauer von 11 Tagen (Bereich: 3-37) auf, bei 3 Patienten (4%) wurde die Dosis reduziert.
  • Die häufigsten TEAEs, die zu einer Dosisunterbrechung führten, waren COVID-19 (n=9 [11%]) und Diarrhö (n=3 [4%]).

Behandlungsergebnisse

  • Insgesamt wurde bei 56 Patienten ein Ansprechen beobachtet. Die ORR betrug 100% (CR: 160 mg, n=9 [36%]; 320 mg, n=6 [19%]).
  • Bei allen Dosierungen nahm die CR-Rate mit der Zeit zu; die mediane Zeit bis zum Erreichen einer CR betrug insgesamt 10,1 Monate (Bereich: 5,4 bis 17,1).
  • Eine Progression wurde in keiner der beiden Kohorten beobachtet (vgl. Abbildung im Originalabstract).
  • Die uMRD4-Raten im Blut in Woche 24 betrugen 50% (n=12/24) bei Patienten mit 160 mg und 65% (n=13/20) bei Patienten mit 320 mg.
  • In Woche 48 betrugen die uMRD4-Raten im Blut 73% (n=11/15) bei 160 mg und 100% (n=1/1) bei 320 mg; kein Patient verlor uMRD4.

Fazit

Sonrotoclax (160 mg und 320 mg) in Kombination mit Zanubrutinib wurde bei Patienten mit TN CLL/SLL gut vertragen. Nur ein Patient brach die Behandlung ab, bei drei Patienten wurde die Dosis reduziert. In keinem Fall wurde eine TLS beobachtet. Trotz der kurzen Nachbeobachtungszeit ist die Wirksamkeit mit einer ORR von 100% bei den untersuchten Patienten und keinem PFS-Ereignis ermutigend. Hohe Raten von uMRD4 im Blut traten früh auf. Basierend auf diesen Daten ist eine Phase-3-Studie zur Evaluierung dieser Kombination geplant.

Jennifer A. Woyach, Deborah M. Stephens, Danielle M Brander, et al.

 

328 Initial Results of a Phase 1 Dose Escalation Study of LP-168, a Novel Covalent and Non-Covalent Next-Generation Inhibitor of Bruton’s Tyrosine Kinase

LP-168: Vorläufige Wirksamkeit bei CLL-Patienten mit hohem Risiko

Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTKi) haben sich laut den Studienautoren als bahnbrechende Therapien bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und anderen bösartigen Lymphomen erwiesen. Trotz lang anhaltender Remissionen erleiden die meisten Patienten einen Rückfall. Kovalente BTKi (cBTKi), darunter Ibrutinib, Acalabrutinib und Zanubrutinib, haben einen gemeinsamen Resistenzmechanismus, den Erwerb einer C481-Mutation in der BTK. Nicht-kovalente BTKi (ncBTKi) können diesen Mechanismus überwinden, aber es wurden auch Mutationen an der zweiten Stelle beobachtet, insbesondere T474-Gatekeeper- und Kinase-dead-Mutationen.

LP-168 ist ein selektiver BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der sowohl kovalent als auch nicht-kovalent an Wildtyp und C481-mutierte BTK binden kann und präklinisch in resistenten CLL-Modellen wirksam ist (eingereicht bei ASH 2023). Es wird vermutet, dass diese duale Aktivität die Wirksamkeit gegen Zellen mit Wildtyp-BTK durch kovalente Aktivität ermöglicht, während die Ausbreitung der häufigsten Resistenzmechanismen durch nicht-kovalente Aktivität verhindert wird. Die Autoren berichten über erste Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit LP-168, wobei sich die Sicherheitsauswertung auf Patienten mit DLT und die Wirksamkeitsauswertung auf Patienten mit CLL konzentrierte.

Studiendesign

  • NCT04775745 ist eine multizentrische Phase-1-Dosis-Eskalationsstudie von LP-168 als Monotherapie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Malignom. Patienten mit CLL müssen ≥2 Vortherapien erhalten haben.
  • Die Dosis-Eskalation erfolgte im 3+3-Design mit Multidosis-Expansion. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) wurden gemäß NCI CTCAE v5.0 bewertet.
  • Das Ansprechen wurde nach den Kriterien des iwCLL 2018 bewertet. Eine Dosiseskalation innerhalb eines Patienten war zulässig, wenn die Dosis die Sicherheitsbewertung bestand.

Fazit

LP-168 wurde in dieser Studie gut vertragen, DLTs wurden bei Dosierungen bis zu 300 mg täglich nicht beobachtet. Eine vorläufige Wirksamkeit wurde laut den Studienautoren bei CLL-Patienten mit hohem Risiko beobachtet, einschließlich Patienten, die mit einem oder mehreren BTKi behandelt wurden. Unter Berücksichtigung von Sicherheit, Wirksamkeit und PK/PD wird eine Dosissteigerung auf 200 mg und 300 mg täglich gemäß den Richtlinien des FDA Optimus-Projekts durchgeführt, um die empfohlene Phase-2-Dosis zu bestimmen. Eine separate Kohorte wird Patienten mit Gatekeeper-Mutationen einschließen, um die Wirksamkeit weiter zu untersuchen. Aktuelle Biomarker-, Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten werden auf dem Meeting vorgestellt.

William Townsend, Sarah Leong, Mittal Shah, et al.

329 Time Limited Exposure to a ROR1 Targeting Bispecific T Cell Engager (NVG-111) Leads to Durable Responses in Subjects with Relapsed Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) and Mantle Cell Lymphoma (MCL)

Konzeptnachweis für den selektiven Angriff auf ROR1 mit einem T-Zell-Engager

Der Rezeptor-Tyrosinkinase-ähnliche Orphan-Rezeptor 1 (ROR1) ist laut den Studienautoren ein onkofetales Protein, das in normalem erwachsenem Gewebe nicht oder nur in geringen Mengen vorkommt, jedoch bei einer Reihe von malignen Erkrankungen, einschließlich CLL und MCL, überexprimiert wird. NVG-111 ist ein humanisierter, Tandem scFv, ROR1xCD3 bispezifischer T-Zell-Engager der ersten Klasse. NVG-111 vermittelt eine effektive Abtötung von ROR1+ Tumoren, indem es an ein einzigartiges Epitop auf der Frizzled-Domäne von ROR1 bindet und die T-Zell-Aktivität über den CD3-Binder, der für eine abgeschwächte Zytokinfreisetzung entwickelt wurde, umleitet.

Studiendesign

  • In dieser Phase 1, First-in-Human Dosis-Eskalationsstudie (ClinicalTrials.gov ID: NCT04763083) wurde NVG-111 bei rezidivierten/refraktären CLL- und MCL-Patienten mit einem ECOG-PS von 0-2 untersucht, die ≥2 vorangegangene Therapielinien einschließlich eines Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitors (BTKi) erhalten hatten. Jeder Proband erhielt mindestens eine Dosis NVG-111 als kontinuierliche intravenöse Infusion (cIV) über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen medikamentenfreien Phase (= 1 Zyklus).
  • NVG-111 wurde in Kombination (N=8) mit Ibrutinib bei Probanden verabreicht, die auf eine mehr als einjährige Behandlung mit Ibrutinib teilweise angesprochen hatten, oder als Monotherapie bei Probanden, die nach einer Behandlung mit einem kovalenten BTKi/B-Zell-Lymphom-2-Inhibitor (BCL2i) progredient waren (N=4).

Fazit

Diese Daten liefern laut den Studienautoren den klinischen Konzeptnachweis für den selektiven Angriff auf ROR1 mit einem TCE, der zu einem objektiven Nachweis der antitumoralen Aktivität mit einer ermutigenden Dauerhaftigkeit des Ansprechens selbst bei CLL-Patienten mit bekannter T-Zellfunktionsstörung führt. Das Sicherheitsprofil entsprach dem Wirkmechanismus. Dieses vielversprechende Molekül wird derzeit weiter untersucht.

Tanya Siddiqi, David G Maloney, Saad S. Kenderian, et al.

330 Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel) in R/R CLL/SLL: 24-Month Median Follow-up of TRANSCEND CLL 004

liso-cel weiterhin mit anhaltender CR/CRi, hohen uMRD-Raten und einem kontrollierbaren Sicherheitsprofil

Für Patienten mit R/R CLL/SLL, bei denen nach einer Behandlung mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und Venetoclax eine Unverträglichkeit oder ein Fortschreiten der Erkrankung auftritt, gibt es laut den Studienautoren keine etablierte Standardtherapie und die Behandlungsergebnisse sind schlecht.

Liso-cel, ein autologes, CD19-gesteuertes 4-1BB CAR T-Zell-Produkt, hat seine Wirksamkeit bei großzelligen B-Zell-Lymphomen und CLL/SLL gezeigt. In der primären Analyse der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie TRANSCEND CLL 004 (NCT03331198) zeigte eine einmalige Gabe von liso-cel ein schnelles, tief greifendes und lang anhaltendes Ansprechen sowie ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit R/R CLL/SLL, einschließlich Patienten, bei denen eine vorherige BTKi-Therapie und Venetoclax fehlgeschlagen waren (Siddiqi T, et al. Lancet 2023). Der primäre Endpunkt wurde in der vordefinierten Untergruppe von Patienten mit Krankheitsprogression unter BTKi und Versagen von Venetoclax (Primary Efficacy Analysis Set [PEAS]) bei einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen erreicht (Nullhypothese: ≤ 5 %), wobei die Rate des kompletten Ansprechens/der kompletten Remission (CR) und der CR mit unvollständiger Knochenmarkserholung (CRi) durch ein unabhängiges Prüfungskomitee (IRC) gemäß den Kriterien des International Workshop on CLL (iwCLL) 2018 bei 18,4 % lag (P = 0,0006). Die Autoren berichten hier über die Ergebnisse der TRANSCEND CLL 004-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 23,5 Monaten.

Studiendesign

  • Die Patienten mussten ≥ 2 vorangegangene Therapielinien erhalten haben, darunter eine BTKi.
  • Geeignete Patienten erhielten liso-cel in einer Zieldosis von entweder 50 × 106 (Dosislevel [DL] 1) oder 100 × 106 (DL2) CAR+ T-Zellen nach lymphozytendepletierender Chemotherapie.
  • Der primäre Endpunkt war CR/CRi im PEAS bei DL2. Wichtige sekundäre Endpunkte waren die ORR und die Rate der nicht nachweisbaren MRD (uMRD; 10-4 mittels Next-Generation-Sequenzierung) im Blut. Alle Nullhypothesen wurden in der primären Analyse getestet und in dieser Analyse nicht erneut getestet.

Baseline

  • Von 137 Leukapheresie-Patienten erhielten 118 Liso-Cel (Sicherheitsgruppe),
  • 97 (DL1 = 9; DL2 = 88) waren hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbar und 54 (DL1 = 4; DL2 = 50) waren in der PEAS.
  • In der Sicherheitsgruppe lag das mittlere Alter (Range) bei 65 Jahren (49-82),
  • 83% der Patienten wiesen eine Hochrisikozytogenetik auf (del[17p], 42%; TP53-Mutation, 47%; nicht mutiertes variables Immunglobulin-Schwerketten-Gen, 47%; ≥ 3 Chromosomenaberrationen, 61%),
  • der Median (Range) der vorherigen Therapielinien lag bei 5 (2-14), und alle Patienten hatten zuvor BTKi erhalten.

Behandlungsergebnisse

  • Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug die mediane Nachbeobachtungszeit in der Sicherheitsgruppe 23,5 Monate (0,4-59,6).
  • In der PEAS bei DL2 betrug die CR/CRi-Rate 20 % (95 % CI, 10,0-33,7; vgl. Tabelle 1 im Originalabstract).
  • Die ORR betrug 44 % (95 % CI, 30,0-58,7).
  • Ein Patient, dessen beste Gesamtansprechrate (BOR) in der primären Analyse ein partielles Ansprechen oder eine partielle Remission (PR) war, erreichte nach 18 Monaten ohne weitere Therapie eine CR/CRi.
  • Von den 9 Patienten, die bei der primären Analyse eine BOR von CR/CRi hatten, hatten 8 eine anhaltende CR/CRi und 1 beendete die Studie mit der letzten Auswertung als CR/CRi.
  • Die uMRD-Rate betrug 64% (95% KI, 49,2-77,1) im Blut und 60% (95% KI, 45,2-73,6) im Knochenmark.
  • Die mediane Dauer des Ansprechens (95% KI) betrug 35,3 Monate (12,4 - nicht erreicht [NR]) und die mediane Dauer der CR/CRi war NR.
  • Das mediane (95 % KI) PFS betrug 11,9 Monate (5,7-26,2).
  • Das mediane (95 % KI) OS betrug 30,3 Monate (15,0-NR).
  • Die Wirksamkeitsergebnisse waren in der Gesamtpopulation in DL2 ähnlich.
  • Von den 16 Patienten, die in der primären Analyse eine BOR von CR/CRi hatten, hatten 10 weiterhin CR/CRi.

Verträglichkeit

  • In der Sicherheitsgruppe waren die Raten behandlungsbedingter Nebenwirkungen aller Grade und ≥ 3 in allen Altersgruppen ähnlich (Tabelle 2).
  • Die Rate an Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) lag bei 85% (Grad 3, 8%; kein Grad 4/5) und neurologischen Ereignissen (NE) bei 45% (Grad 3, 18%; Grad 4, 1%; kein Grad 5);
  • 69% erhielten Tocilizumab und/oder Kortikosteroide wegen CRS/NE.
  • Die mediane (Bandbreite) bis zum Auftreten bzw. Abklingen betrug 4 Tage (1-18) bzw. 6 Tage (2-37) für CRS und 7 Tage (1-21) bzw. 7 Tage (1-83) für NEs.
  • Verlängerte Zytopenie (Grad ≥ 3 an Tag 30 nach Liso-Cel-Infusion), Infektionen Grad ≥ 3, Hypogammaglobulinämie, Tumorlysesyndrom, zweite primäre Malignität und Makrophagenaktivierungssyndrom traten bei 54%, 18%, 15%, 11%, 9% bzw. 3% auf.

Fünfundvierzig (33%) von 137 Leukapherese-Patienten starben nach der Liso-Cel-Infusion (Krankheitsprogression, n = 27 [20%]; AE, n = 6 [4%]; andere Gründe, n = 12 [9%]).

Fazit

Bei längerem Follow-up zeigte liso-cel laut den Studienautoren weiterhin anhaltende CR/CRi, hohe uMRD-Raten und ein kontrollierbares Sicherheitsprofil bei Patienten mit stark vorbehandelter Hochrisiko-R/R CLL/SLL. Die Sicherheitsergebnisse bei verlängerter Nachbeobachtung waren ähnlich wie in der Primäranalyse ohne neue Sicherheitssignale und über alle Altersgruppen hinweg konsistent.

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