Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical and Epidemiological: Frontline Treatment With Targeted Agents in Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia

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631 Ibrutinib Plus Venetoclax with MRD-Directed Duration of Treatment Is Superior to FCR and Is a New Standard of Care for Previously Untreated CLL: Report of the Phase III UK NCRI FLAIR Study
632 Using Peripheral Blood (PB) Measurable Residual Disease (MRD) Levels to Predict <0.01% Bone Marrow Disease (BM uMRD4): Identification of Effective PB Targets for CLL Treatment Cessation in the Ibrutinib+Venetoclax Arm of the FLAIR Trial
633 Relapse after First-Line Fixed Duration Ibrutinib + Venetoclax: High Response Rates to Ibrutinib Retreatment and Absence of BTK Mutations in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) with up to 5 Years of Follow-up in the Phase 2 Captivate Study
634 First-Line Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (Ibr+Ven) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O): 55-Month Follow-up from the Glow Study
635 First-Line Venetoclax Combinations in Fit Patients with CLL: 4-Year Follow-up and NGS-Based MRD Analysis from the Phase 3 GAIA/CLL13 Trial
636 Acalabrutinib ± Obinutuzumab Vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-up of Elevate-TN

Peter Hillmen, David Allan Cairns, Adrian John Clifton Bloor, et al.

631 Ibrutinib Plus Venetoclax with MRD-Directed Duration of Treatment Is Superior to FCR and Is a New Standard of Care for Previously Untreated CLL: Report of the Phase III UK NCRI FLAIR Study

GEMÄSS ASH EINE KLINISCH BEDEUTENDE STUDIE

Ibrutinib plus Venetoclax: Signifikante Verbesserung von PFS und OS

Ibrutinib (I), ein irreversibler Btk-Inhibitor, und Venetoclax (V), ein Bcl-2-Inhibitor, haben laut den Studienautoren in Studien die Ergebnisse der CLL im Vergleich zur Chemoimmuntherapie verbessert. I und V greifen in zwei wichtige pathophysiologische Signalwege der CLL ein und dürften synergistisch wirken. Dies wird sowohl durch In-vitro-Studien als auch durch Phase-II-Studien bestätigt, in denen I+V zu einer hohen MRD-Negativität (measurable residual disease) führt. Eine Phase-III-Studie zum Vergleich von I+V (15 Monate [mo]) mit Chlorambucil-Obinutuzumab führte zur Zulassung von I+V. Die mathematische Modellierung der Erkrankung und die Phase-II-Studien sprechen jedoch dafür, die Dauer von I+V an die individuelle Empfindlichkeit der Patienten anzupassen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass I+V bei CLL wirksamer ist als FCR und dass eine auf das MRD-Ansprechen abgestimmte Behandlungsdauer die Ergebnisse optimieren würde.

Studiendesign

FLAIR (ISRCTN01844152) ist eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase III für unbehandelte CLL.
Patienten (pts) mit >20% 17p-deletierten Zellen wurden ausgeschlossen.
FLAIR wurde 2017 angepasst, um 2 Arme hinzuzufügen, I allein und I+V im Vergleich zu FCR.
Hier berichten die Autoren über die geplante Analyse von I+V vs. FCR.
In I+V wurde nach 2 Monaten I, V mit Dosiseskalation auf 400mg/Tag über 4 Wochen und dann I+V für bis zu 6 Jahre hinzugefügt, wobei die Dauer von I+V durch MRD (<1 CLL-Zelle in 10.000 [Durchflusszytometrie]) definiert wurde.
Die MRD im PB wurde nach 12 Monaten und dann nach 6 Monaten bestimmt, und wenn sie negativ war, wurde sie nach 3 Monaten und 6 Monaten im PB und im BM wiederholt.
Wenn alle MRD-negativ waren, war die Dauer der I+V doppelt so lang wie die Zeit zwischen dem Beginn der I+V und dem ersten MRD-negativen PB (I+V-Dauer: 2 bis 6 Jahre).
Der primäre Endpunkt für I+V im Vergleich zu FCR war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren OS, IWCLL-Ansprechen, MRD und Sicherheit. Geeignete Endpunkte wurden nach prognostischen CLL-Untergruppen analysiert.

Baseline

523 Patienten wurden zwischen 20.07.2017 und 24.03.2021 in 96 britischen Zentren in FCR (n=263) und I+V (n=260) randomisiert. Data-lock am 23.05.2023.
71,3% männlich, medianes Alter 62 Jahre (31,2% >65yo) und 40,9% Binet Stadium C. IGHV unmutiert (≥98% Keimbahnhomologie) in 56,9%, 37,6% IGHV mutiert und 5,5% Subset 2.
Hierarchische FISH: 20,6% 11q del, 20,1% Trisomie 12, 27,8% normal und 31,4% 13q del.

Behandlungsergebnisse

Nach 2 Jahren beendeten 111/260 (42,7%) und nach 3 Jahren 135/232 (58,1%) Patienten die I+V gemäß den MRD-Stoppregeln.
Nach median 43,7 Monaten gab es 87 Progressionen - 75 FCR und 12 I+V.
Die Hazard Ratio (HR) für das PFS für I+V im Vergleich zu FCR betrug 0,13 (95% CI: [0,07, 0,24]; p<0,0001; vgl. Abb. im Originalabstract.). Dieses Ergebnis war unabhängig von Geschlecht, Alter oder Stadium.
Nach 3 Jahren waren unter I+V 2,8% der Patienten progredient, unter FCR 23,2%.
Es gab 34 Todesfälle (25 FCR und 9 I+V), was zu einem besseren Gesamtüberleben für I+V im Vergleich zu FCR führt: HR 0,31 (95% CI: [0,15, 0,67]; p=0,0029; Abb.).
Nach 3 Jahren waren 2,0% der I+V-Patienten im Vergleich zu 7,0% der FCR-Patienten verstorben.
Nach 9 Monaten (3 Monate nach FCR) waren 48,3% der FCR-Patienten MRD-negativ im BM, verglichen mit 41,5% der I+V-Patienten.
Die Wahrscheinlichkeit, zu einem beliebigen Zeitpunkt MRD-negativ zu sein, betrug für I+V im Vergleich zu FCR 2,03 (95% CI: [1,43, 2,89]; P<0,001) im BM und 3,91 (95% CI: [2,55, 6,00]; P<0,001) im PB.
90,6% der Patienten erreichten nach bis zu 5 Jahren I+V MRD-Negativität im PB und 88% waren 6 Monate nach dem ersten MRD-negativen PB-Ergebnis auch im BM MRD-negativ.
Nach 9 Monaten erreichte ein höherer Anteil eine CR und ein Gesamtansprechen für I+V: CR - FCR 49,0% (95% CI: [42,9%, 55,3%]), I+V 59,2% (53%, 65,3%); ORR - FCR 76,4% (70,8%, 81,4%); I+V 86,5% (81,8%, 90,4%).
Dieser Unterschied war größer für das beste Ansprechen zu einem beliebigen Zeitpunkt: ORR 83,7% (78,6%, 87,9%) für FCR gegenüber 95,4% (92,1%, 97,6%) für I+V; CR 71,5% (65,6%, 76,9%) für FCR gegenüber 92,3% (88,4%, 95,2%) für I+V.
Die geschätzte Odds Ratio für das Erreichen einer CR mit I+V vs. FCR betrug 1,51 (95% CI: [1,07, 2,14]; p<0,05).
Das Ansprechen und die Ergebnisse nach FISH und IGHV werden dargestellt.

Verträglichkeit

SUEs wurden bei 252 (51,3%) Patienten berichtet (129 FCR vs. 123 I+V).
Bemerkenswerte SUEs nach Organklasse für FCR vs. I+V waren Infektionen 18,8% der FCR vs. 22,2% für I+V; Blut und Lymphsystem 31% vs. 5%; und Herz 0,4% vs. 10,7%.
4 Patienten starben plötzlich oder an Herzversagen - 2 bei FCR und 2 bei I+V.
Bei 51 Patienten (34 FCR, 17 I+V) wurden 69 andere Krebsarten diagnostiziert (45 FCR, 24 I+V).
Die Inzidenz anderer Krebserkrankungen pro 100 Personenjahre war bei den FCR höher als bei den I+V: 5,4 (95% CI: [5,11, 5,68]) gegenüber 2,6 (2,40, 2,79).
Es gab 7 Fälle von MDS/AML mit FCR und 1 mit I+V.

Fazit

Ibrutinib plus Venetoclax verbesserte signifikant das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zu FCR bei unbehandelter CLL. Der Einsatz von MRD zur Steuerung der Dauer von I+V maximierte das Ergebnis mit 97,2% progressionsfreiem Überleben nach 3 Jahren. Die in FLAIR beobachtete Wirksamkeit ist früheren Phase-III-Studien der CLL überlegen, was laut den Studienautoren darauf hindeutet, dass die I+V mit MRD-gesteuerter Dauer einen neuen Goldstandard für die Behandlung der CLL darstellt.

Andy Rawstron, Nichola Webster, Surita Dalal, et al.

632 Using Peripheral Blood (PB) Measurable Residual Disease (MRD) Levels to Predict <0.01% Bone Marrow Disease (BM uMRD4): Identification of Effective PB Targets for CLL Treatment Cessation in the Ibrutinib+Venetoclax Arm of the FLAIR Trial

BM-Bewertung durch eine PB-MRD-Überwachung ersetzen

Zeitlich begrenzte Therapien für CLL werden derzeit untersucht, aber das optimale Ziel für das Absetzen der Behandlung ist laut den Studienautoren nicht klar. Die messbare Resterkrankung (MRD) im Knochenmark ist in der Regel das empfindlichste Maß, wäre aber zu invasiv, um die Behandlung im Routinebetrieb zu steuern. Der iwCLL-Schwellenwert für BM uMRD4 (<0,01 %) hat sich in mehreren Studien als aussagekräftiger Indikator für bessere Ergebnisse erwiesen. Ziel dieser Analyse ist es, die Durchführbarkeit der PB-MRD-Analyse zur Identifizierung von Patienten mit BM uMRD4 zu untersuchen.

Fazit

Die PB uMRD4-Konzentration korreliert laut den Studienautoren eng mit der BM uMRD4-Konzentration, jedoch ist die Übereinstimmung bei der 0,01%/MRD4-Schwelle nach kürzlichem Absetzen der therapeutischen Antikörper geringer. PB uMRD4 ist kein geeignetes Ziel für das Absetzen der Therapie, da die Mehrheit der Patienten mit 0,001%-0,01% PB-MRD eine BM-Krankheit von >0,01% haben. Bei der Identifizierung von Patienten, die unter der I+V-Behandlung eine BM uMRD4 (<0,01%) erreichen, war eine anhaltende PB uMRD4 in >90% der Fälle wirksam. Für die Umsetzung einer MRD-gesteuerten Behandlung in der zukünftigen klinischen Routine kann die BM-Bewertung durch eine PB-MRD-Überwachung ersetzt werden, wenn der Schwellenwert von 0,001%/MRD5 angewendet wird.

Paolo Ghia, William G. Wierda, Paul M. Barr, et al.

633 Relapse after First-Line Fixed Duration Ibrutinib + Venetoclax: High Response Rates to Ibrutinib Retreatment and Absence of BTK Mutations in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL)/Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) with up to 5 Years of Follow-up in the Phase 2 Captivate Study

Ibrutinib + Venetoclax in fester Dosierung weiterhin mit tiefen Remissionen und klinisch signifikantem PFS

CAPTIVATE (PCYC-1142) ist eine multizentrische Phase-2-Studie zu Ibrutinib + Venetoclax als Erstlinientherapie bei CLL/SLL in zwei Kohorten: MRD-gesteuerte randomisierte Absetztherapie (MRD-Kohorte) und Festdauertherapie (FD-Kohorte). Die Ergebnisse der FD-Kohorte mit einer Nachbeobachtungszeit von vier Jahren (Barr, ASCO 2023) zeigten eine 4-Jahres-Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) und Gesamtüberlebens (OS) von 79% bzw. 98%. Nach Abschluss der Behandlung mit Ibrutinib war bei Patienten mit einer Indikation für eine Behandlung nach Krankheitsprogression (PD) eine Wiederholung der Behandlung gemäß Protokoll erlaubt. Hier berichten die Autoren über die Ergebnisse der Wiederholungsbehandlung bei Patienten aus der FD-Kohorte oder dem Placeboarm der MRD-Kohorte sowie über aktualisierte Ergebnisse mit einem zusätzlichen Jahr Nachbeobachtung (bis zu 5 Jahre) aus der FD-Kohorte.

Studiendesign

Patienten im Alter von <70 Jahren mit zuvor unbehandelter CLL/SLL erhielten 3 Zyklen Ibrutinib, gefolgt von 12 Zyklen einer Kombination aus Ibrutinib und Venetoclax (Ibrutinib, 420 mg/Tag oral; Venetoclax, standardmäßige 5-wöchige Aufdosierung auf 400 mg/Tag oral).
Das Ansprechen wurde von den Prüfärzten nach den Kriterien des International Workshop on CLL (iwCLL) 2008 beurteilt.
Die Dauer des Ansprechens (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) wurden nach der Kaplan-Meier-Methode geschätzt.
Gemäß Studienprotokoll wurde die Behandlung mit Ibrutinib als Monotherapie fortgesetzt; Patienten mit PD >2 Jahre nach Therapieende konnten mit dem FD-Schema (3 Zyklen Ibrutinib + 12 Zyklen Ibrutinib + Venetoclax) behandelt werden.

Behandlungsergebnisse

Von den 202 Patienten, die in der FD-Kohorte (n=159) oder im Placebo-Arm der MRD-Kohorte (n=43) mit Ibrutinib + Venetoclax mit fixer Behandlungsdauer behandelt wurden, entwickelten 53 Patienten bisher ein Parkinson-Syndrom (vgl. Tabelle 1 im Originalabstract), wobei das Parkinson-Syndrom bei der Mehrheit der Patienten (33/53 [62%]) >2 Jahre nach Behandlungsende auftrat.
Von den 40 Patienten mit verfügbaren Proben zum Zeitpunkt der PD hatte einer eine erworbene, mit Resistenz assoziierte Mutation in BCL2 (A113G);
kein anderer Patient hatte klinisch relevante Mutationen in BTK, BCL2 oder PLCG2.
Insgesamt erhielten 22 Patienten im Rahmen der Studie eine erneute Behandlung mit Ibrutinib als Monotherapie.
Bei einer medianen Dauer der Wiederholungsbehandlung von 17 Monaten (Range 0-45) betrug die Gesamtansprechrate (ORR) bei 21 auswertbaren Patienten 86% (mit den besten Ansprechraten: komplettes Ansprechen [CR], n=1 [5%]; partielles Ansprechen [PR], n=17 [81%]; PR mit Lymphozytose, n=1 [5%]; stabile Erkrankung, n=1 [5%]; PD [Richter-Transformation], n=1 [5%]).
Achtzehn Patienten erhielten keine weitere Behandlung, sieben Patienten begannen andere Folgetherapien und sechs Patienten begannen eine erneute Behandlung mit Ibrutinib + Venetoclax (Dauer der erneuten Behandlung: 5-15 Monate).
Die besten Ansprechraten der mit Ibrutinib + Venetoclax behandelten Patienten waren CR, n=2; PR, n=3; und SD, n=1. Die Ansprechdaten für die mit BCL2 (A113G) behandelten Patienten stehen noch aus.
Bei einer medianen Studiendauer von 56 Monaten (Range 1-61) für die Patienten in der FD-Kohorte lagen die PFS- und OS-Raten nach 54 Monaten bei 70% (95% CI, 62-77) bzw. 97% (95% CI, 93-99).
Die besten Ansprechraten blieben gegenüber der 4-Jahres-Follow-up-Analyse unverändert (CR, einschließlich CR mit unvollständiger Knochenmarkerholung [CRi], 58%; ORR, 96%).
Bei den Patienten, die eine CR/CRi erreichten (n=92), wurde die mediane Dauer der CR/CRi nicht erreicht; 90/92 Patienten (98%) erreichten eine dauerhafte CR/CRi (über ≥12 Zyklen).
Das PFS bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen war vielversprechend (Tabelle 2), jedoch in der Subgruppe mit del(17p)/mutiertem TP53 numerisch niedriger (54-Monats-Rate, 45% [95% CI, 25-64]).

Verträglichkeit

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE; Auftreten ≥10%) während der Behandlung mit Ibrutinib als Monotherapie waren COVID-19 (n=6, alle Grad 1/2), Diarrhoe (n=5), Hypertonie (n=4) und Pyrexie (n=3).
Bei den behandelten Patienten gab es keine Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche aufgrund unerwünschter Ereignisse.
Schwerwiegende Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit der Studienbehandlung gesehen wurden, und Zweitmalignome wurden auch nach Abschluss der Behandlung mit fester Behandlungsdauer erfasst.
In diesem zusätzlichen Jahr der Nachbeobachtung trat ein Basalzellkarzinom als SAR auf.
Insgesamt traten bei 8% der Patienten nach Abschluss der Behandlung mit Ibrutinib + Venetoclax Zweitmalignome auf.

Fazit

Die Ergebnisse der CAPTIVATE-Studie mit Ibrutinib zeigen laut den Studienautoren ein vielversprechendes Ansprechen bei Patienten, die nach der Erstlinientherapie der CLL/SLL mit diesem rein oralen, einmal täglich zu verabreichenden Regime eine weitere Therapie benötigen. Mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 5 Jahren führt Ibrutinib + Venetoclax in fester Dosierung weiterhin zu tiefen Remissionen mit klinisch signifikantem PFS, auch bei Patienten mit genomischen Hochrisikomerkmalen.

Carol Moreno, Talha Munir, Carolyn Owen, et al.

634 First-Line Fixed-Duration Ibrutinib Plus Venetoclax (Ibr+Ven) Versus Chlorambucil Plus Obinutuzumab (Clb+O): 55-Month Follow-up from the Glow Study

Ibr+Ven - rein oral, einmal täglich fix dosiert - weiterhin mit besserem PFS als Clb+O

In der GLOW-Studie (NCT03462719) hat sich die Behandlung mit Ibr+Ven bei Patienten mit zuvor unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die älter sind und/oder Komorbiditäten aufweisen, im Vergleich zu Clb+O als überlegen erwiesen, was das progressionsfreie Überleben (PFS), ein besseres Ansprechen auf nicht nachweisbare minimale Resterkrankungen (uMRD) und das Gesamtüberleben (OS) betrifft (CU Niemann, et al. Blood. 2022;140[suppl 1]:228-230). In dieser Analyse berichten die Autoren über die klinischen Ergebnisse, einschließlich PFS, OS und MRD-Analyse, der Ibr+Ven-Kombination in GLOW mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten, einschließlich Subgruppenanalysen nach IGHV und MRD.

Studiendesign

Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren oder 18 bis 64 Jahren mit einem Cumulative Illness Rating Scale-Score > 6 oder einer Kreatinin-Clearance < 70 ml/min wurden im Verhältnis 1:1 zu Ibr+Ven (3 Zyklen Ibr-Einleitung, gefolgt von 12 Zyklen Ibr+Ven; N = 106) oder 6 Zyklen Clb+O (N = 105) randomisiert.
Jeder Zyklus dauerte 28 Tage. Ausgeschlossen wurden Patienten, die beim Screening del17p oder bekannte TP53-Mutationen aufwiesen.
Zu den Endpunkten gehörten das vom Prüfer bewertete PFS, die uMRD-Raten, die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) und das OS.
Die MRD wurde bei Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) oder besser im Laufe der Zeit im peripheren Blut mittels Next-Generation-Sequenzierung sequenziell bestimmt.
Patienten mit < 1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten (< 10^-4) galten als Patienten mit uMRD, während Patienten mit ≥ 1 CLL-Zelle pro 10.000 Leukozyten (≥ 10^-4) als Patienten mit nachweisbarer MRD (dMRD) galten.
Alle angegebenen p-Werte waren nominal. Die Sicherheit wurde nicht weiter untersucht, da alle Patienten in den vorangegangenen Analysen den Behandlungszeitraum bereits hinter sich hatten.

Behandlungsergebnisse

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten war das PFS weiterhin besser für Ibr+Ven (Hazard Ratio [HR] 0,239 [95% Konfidenzintervall (KI), 0,159-0,359]; p < 0,0001);
die PFS-Raten nach 54 Monaten betrugen 65,8% für Ibr+Ven und 19,1% für Clb+O.
Im Ibr+Ven-Arm lagen die 54-Monats-PFS-Raten für Patienten mit nicht mutiertem IGHV (uIGHV; n = 67) und mutiertem IGHV (mIGHV; n = 32) bei 58 % bzw. 90 %.
Auch im Ibr+Ven-Arm betrugen die PFS-Raten 3 Jahre nach der Behandlung 82% bei Patienten, die 3 Monate nach Behandlungsende (EOT+3; n = 58) eine uMRD erreichten, und 73% bei Patienten mit dMRD (n = 31).
Bei den Patienten mit uIGHV betrug die PFS-Rate 3 Jahre nach der Behandlung 81 % bei denjenigen, die bei EOT+3 eine uMRD erreichten (n = 40), und 56 % bei denjenigen mit dMRD (n = 16).
Bei Patienten mit mIGHV lagen die PFS-Raten 3 Jahre nach der Behandlung bei ≥ 92 %, unabhängig vom MRD-Status bei EOT+3.
Insgesamt hatten 38 Monate nach Behandlungsende (EOT+38) 32,1 % der Patienten in der Ibr+Ven-Gruppe uMRD.
Von den Patienten, die bei EOT+3 einen uMRD-Status erreichten (n = 58), behielten 53,4 % in der Ibr+Ven-Gruppe den uMRD-Status bei EOT+38 bei.
Darüber hinaus wurde die TTNT bei Patienten, die Ibr+Ven erhielten, gegenüber Clb+O verlängert.
Das Risiko, eine Zweitlinientherapie zu benötigen, wurde durch die Erstlinientherapie mit Ibr+Ven im Vergleich zu Clb+O signifikant um 83% reduziert (HR 0,174 [95% CI, 0,088-0,342]; p < 0,0001), und um 85% bei Patienten mit uIGHV (HR 0,146 [95% CI, 0,069-0,310]), verglichen mit einer 29%igen Risikoreduktion bei Patienten mit mIGHV (HR 0,708 [95% CI, 0,118-4,256]).
Im Ibr+Ven-Arm erhielten vier Patienten im Rahmen der Studie Ibrutinib als Monotherapie; während bei einem Patienten noch keine Krankheitsbewertung vorgenommen wurde, war das beste Ansprechen bei den anderen drei Patienten ein vollständiges Ansprechen (n = 1) und eine PR (n = 2).
Schließlich zeigt Ibr+Ven weiterhin ein verbessertes OS im Vergleich zu Clb+O, indem es das Sterberisiko um 58% reduziert (HR 0,421 [95% CI, 0,237-0,747]; p = 0,0023).
Die geschätzten 54-Monats-OS-Raten betrugen 84,5 % in der Ibr+Ven-Gruppe und 63,1 % in der Clb+O-Gruppe.

Fazit

Bei einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten in der GLOW-Studie zeigt Ibr+Ven, das rein oral, einmal täglich und mit fester Dosierung verabreicht wird, laut den Studienautoren weiterhin ein besseres PFS als Clb+O. Bei den mit Ibr+Ven behandelten Patienten wurde ein Vorteil in Bezug auf das PFS insbesondere bei Patienten mit uIGHV, die bei EOT+3 eine uMRD erreichten, und bei Patienten mit mIGHV unabhängig vom MRD-Status bei EOT+3 beobachtet. Darüber hinaus zeigt die Ibr+Ven-Kombinationstherapie mit fester Behandlungsdauer bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL weiterhin einen OS-Vorteil gegenüber der Chemoimmuntherapie.

Moritz Fürstenau, Matthias Ritgen, Sandra Robrecht, et al.

635 First-Line Venetoclax Combinations in Fit Patients with CLL: 4-Year Follow-up and NGS-Based MRD Analysis from the Phase 3 GAIA/CLL13 Trial

GV und GIV mit besserem PFS im Vergleich zu CIT und RV

Die primäre Endpunktanalyse der GAIA-Studie zeigte für Venetoclax-Obinutuzumab (VO) und VO + Ibrutinib (VIV) bessere Raten an progressionsfreiem Überleben (PFS) und nicht nachweisbarer MRD (uMRD) im Vergleich zur Chemoimmuntherapie (CIT) (Eichhorst et al., NEJM 2023). In einer zusätzlichen Nachbeobachtung wurden die Ergebnisse der Venetoclax (Ven)-haltigen Arme verglichen und die NGS-basierten MRD-Ergebnisse analysiert.

Studiendesign

In der Phase-3-Studie GAIA wurden bei gesunden, therapienaiven Patienten (pts) mit CLL ohne TP53-Aberrationen drei verschiedene, zeitlich begrenzte Venetoclax-basierte Kombinationen mit CIT verglichen.
Die Patienten wurden in CIT (FCR ≤65 Jahre; BR >65 Jahre), GV, GIV oder venöses Rituximab (RV) randomisiert.
Zusätzlich zur MRD mittels Durchflusszytometrie (FCM) wurden exploratorische MRD-Analysen mit dem Amplicon-basierten EuroClonality NGS-Assay durchgeführt. Die berichteten p-Werte sind deskriptiver Natur.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 926 Patienten randomisiert (CIT: 229, RV: 237, GV: 229, GIV: 231).
Nach einer medianen Beobachtungszeit von 50,7 Monaten (Interquartilbereich 44,6-57,9) schieden alle Patienten aus der Studienbehandlung aus.
Das PFS war für GV und GIV im Vergleich zu CIT weiterhin überlegen (GV: median nicht erreicht [NR] vs. 59,4 Monate; Hazard Ratio [HR] 0,47 [97,5% CI 0,32-0,69], p<0,001; GIV: NR vs. 59,4 Monate, HR 0,30 [97,5% CI 0,19-0,47], p<0,001, vgl. Abbildung 1A im Originalabstract).
Das PFS war unter GV und GIV ebenfalls besser als unter RV (GV: NR vs. 63,2 Monate, HR 0,57 [97,5% KI 0,38-0,84], p=0,001; GIV: NR vs. 63,2 Monate, HR 0,38 [97,5% KI 0,24-0,59], p<0,001).
Das PFS unterschied sich nicht signifikant zwischen GIV und GV (beide NR, HR 0,63 [97,5% CI 0,39-1,02], p>0,025), jedoch war GIV im Vergleich zu GV mit einem längeren PFS bei Patienten mit nicht-mutiertem IGHV assoziiert (HR 0,58 [95% CI 0,36-0,94]), nicht jedoch bei Patienten mit mutiertem IGHV (HR 0,87 [95% CI 0,33-2,31]).
Die geschätzten 4-Jahres-PFS-Raten betrugen 62,0% (CIT), 70,1% (RV), 81,8% (GV) und 85,5% (GIV).
Die geschätzten 4-Jahres-Raten bis zur nächsten Behandlung betrugen 77,2% (CIT), 86,2% (RV), 90,4% (GV) und 96,0% (GIV).
Von den 111 Patienten, die eine Zweitlinientherapie wegen eines Fortschreitens der CLL erhielten (mit Ausnahme von 12 Patienten, die eine Richter-Transformation als Zweitlinientherapie erhielten), erhielten 60 (54,1%) BTKi-basierte Therapien, 30 (27,0%) Ven-basierte Therapien, 12 (10,8%) Ven + BTKi und 5 (5,4%) CIT als Zweitlinientherapie.
Es zeigte sich kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen den Behandlungsarmen (4-Jahres-OS-Raten, CIT 93,5%; RV 96,2%; GV 95,1%; GIV 95,0%).
In einer multivariaten Analyse waren nicht-mutiertes IGHV (HR 2,86 [95% CI 1,64-5,01], p<0,001) und eine ausgedehnte Erkrankung (jeder Lymphknoten ≥ 5 cm, HR 1,73 [95% CI 1,11-2,69], p=0,016) unabhängig mit einem kürzeren PFS in den gepoolten GV/GIV-Armen assoziiert.
NGS-basierte MRD-Daten im PB lagen nach 15 Monaten für 816 Patienten vor. Davon erreichten 22,7% (52 Patienten, CIT), 23,6% (56 Patienten, RV), 60,3% (138 Patienten, GV) und 66,2% (153 Patienten, GIV) eine uMRD <10-6 (uMRD6, Abbildung 1B).
In allen Behandlungsarmen war das PFS bei Patienten mit MRD ≥10-6 kürzer als bei Patienten mit uMRD6 (CIT: HR 9,98 [95% CI 3,64-27,38], RV: HR 6,57 [95% CI 2,72-16,77], GV: HR 3,93 [95% CI 2,18-7,09], GIV: HR 2,10 [95% CI 1,03-4,28]).
Patienten, die mittels FCM eine uMRD unter dem konventionellen Grenzwert von 10^-4 erreichten, aber mittels NGS immer noch eine niedrige nachweisbare MRD (≥10-6 & <10^-4) aufwiesen, hatten ein kürzeres PFS als Patienten, die in den gepoolten GV/GIV-Armen eine uMRD6 erreichten (HR 2,18 [95% CI 1,32-3,61], Abbildung 1C).
Eine ähnliche Korrelation wurde für CIT (HR 4,49 [95% CI 1,53-13,14]) und RV (HR 3,40 [95% CI 1,29-8,98]) beobachtet.
Bei Patienten mit uMRD6 bei MO15 hatte das klinische Ansprechen (partielles/komplettes Ansprechen) keinen Einfluss auf das PFS.

Verträglichkeit

Infektionen vom Grad ≥3 traten am häufigsten bei GIV und CIT auf (CIT: 45 Patienten [20,8%], RV: 27 [11,4%], GV: 34 [14,9%], GIV: 51 [22,1%]) und kardiale Störungen am häufigsten bei GIV (CIT: 14 Patienten [6,5%], RV: 19 [8,0%], GV: 18 [7,9%], GIV: 41 [17,7%]).
Tödliche unerwünschte Ereignisse traten bei 16 (7,4%, CIT), 8 (3,4%, RV), 9 (3,9%, GV) und 11 (4,8%, GIV) Patienten auf.
Die Rate der zweiten primären Malignome war bei CIT (4,19/1000 Patientenmonate) höher als bei RV (2,34), GV (2,39) und GIV (2,88).
Bei Ausschluss von Nicht-Melanom-Hautkrebs betrugen die Inzidenzraten 2,21 (CIT), 1,21 (RV), 1,16 (GV) und 2,36 (GIV).

Fazit

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mehr als 4 Jahren zeigen GV und GIV laut den Studienautoren ein besseres PFS im Vergleich zu CIT und RV. Patienten mit nicht-mutiertem IGHV haben mit GIV ein längeres PFS als mit GV. Die Mehrheit der mit GV oder GIV behandelten Patienten (60,3% bzw. 66,2%) erreichte eine uMRD6 am MO15. Die NGS-basierte MRD-Beurteilung identifiziert Patienten mit sehr langem PFS und scheint die Prognose von Patienten mit uMRD <10^-4 durch konventionelle FCM zu verbessern. Nicht mutierte IGHV und eine ausgedehnte Erkrankung waren unabhängig voneinander mit einem kürzeren PFS in der gepoolten GV/GIV assoziiert.

Jeff P. Sharman, Miklos Egyed, Wojciech Jurczak, et al.

636 Acalabrutinib ± Obinutuzumab Vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-up of Elevate-TN

PFS und OS bei den mit Acalabrutinib + Obinutuzumab behandelten Patienten signifikant länger

Frühere Berichte der ELEVATE-TN-Studie (NCT02475681) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von bis zu 58,2 Monaten (mo) zeigten laut den Studienautoren eine überlegene Wirksamkeit von Acalabrutinib (A) ± Obinutuzumab (O) im Vergleich zu O + Chlorambucil (Clb) bei Patienten (pts) mit therapienaiver (TN) chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). In diesem Bericht werden aktualisierte Ergebnisse nach einer Nachbeobachtungszeit von 74,5 Monaten präsentiert.

Studiendesign

Die Patienten erhielten eine A-Monotherapie, A+O oder O+Clb. Patienten, die unter O+Clb progredient waren, konnten auf A-Monotherapie umgestellt werden.
Ausgewertet wurden das vom Prüfarzt (INV) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS), die vom INV beurteilte Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) und die Sicherheit.

Behandlungsergebnisse

Insgesamt wurden 535 Patienten (A, n=179; A+O, n=179; O+Clb, n=177) randomisiert: Das mediane Alter betrug 70 Jahre, 63% hatten nicht mutierte Gene der variablen Region der schweren Immunglobulinkette (uIGHV) und 14% hatten del(17p) und/oder TP53-Mutationen (TP53m).
Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 74,5 Monaten (Spanne 0,0-89,0; Datenende 3. März 2023) wurde das mediane PFS für A+O und A im Vergleich zu 27,8 Monaten für O+Clb nicht erreicht (Hazard Ratio [HR] vs. O+Clb: 0,14 bzw. 0,23; P<0,0001 für beide; HR A+O vs. A: 0,58; P=0,0229);
die geschätzten 72-Monats-PFS-Raten betrugen 78%, 62% bzw. 17% (vgl. Abbildung 1 im Originalabstract).
Bei den 79 Patienten, die von O+Clb auf A gewechselt hatten, war das mediane PFS2 (Zeit bis zum zweiten Fortschreiten der Erkrankung oder Tod) NR;
die geschätzte PFS2-Rate nach 72 Monaten betrug 54%.
Das mediane OS war in allen Behandlungsarmen NR und signifikant länger für A+O im Vergleich zu O+Clb (HR: 0,62; P=0,0349);
die geschätzten 72-Monats-OS-Raten betrugen 84% für A+O, 76% für A und 75% für O+Clb (Abbildung 2).
Bei 337 Patienten mit uIGHV betrug das mediane PFS sowohl im A+O- als auch im A-Arm NR im Vergleich zu 22,2 Monaten für O+Clb (HR: 0,08 bzw. 0,12; P<0,0001 für beide), und
die geschätzten 72-Monats-OS-Raten betrugen 75%, 60% bzw. 5%, mit einem medianen OS NR in allen Behandlungsarmen und geschätzten 72-Monats-OS-Raten von 84%, 76% bzw. 74%.
Bei 73 Patienten mit del(17p) und/oder TP53m betrug das mediane PFS 73,1 Monate für A+O und NR für A im Vergleich zu 17,5 Monaten für O+Clb (HR: 0,28 bzw. 0,23; P≤0,0009 für beide), und
die geschätzten 72-Monats-PFS-Raten lagen bei 56%, 56% bzw. 18%.
Das mediane OS war sowohl im A+O- als auch im A-Arm NR im Vergleich zu 74,9 Monaten für O+Clb (HR: 0,53 bzw. 0,46, beide nicht statistisch signifikant), und
die geschätzten 72-Monats-OS-Raten betrugen 68%, 72% bzw. 53%.
Die ORR war signifikant höher für A+O (96%; 95% Konfidenzintervall [CI]: 92-98; P<0,0001) und A (90%; 95% CI: 85-94; P=0,0499) als für O+Clb (83%; 95% CI: 77-88).
Die kombinierten Raten für komplettes Ansprechen (CR) und CR mit unvollständiger hämatologischer Erholung waren bei A+O (37%) und A (19%) höher als bei O+Clb (14%; P≤0,0499 für beide).
Die mediane Behandlungsdauer betrug 74,4 Monate bzw. 72,0 Monate für A in den A+O- bzw. A-Armen, 5,5 Monate bzw. 5,6 Monate für O in den A+O- bzw. O+Clb-Armen und 5,5 Monate für Clb in den O+Clb-Armen.

Verträglichkeit

Unerwünschte Ereignisse (UE) in der O+Clb-Gruppe wurden bereits berichtet.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥5% der Patienten) mit einem Grad ≥3 für A+O bzw. A waren Neutropenie (31% bzw. 12%), Thrombozytopenie (8% bzw. 3%), Diarrhoe (6% bzw. 1%), COVID-19 (9% bzw. 7%), Pneumonie (7% bzw. 6%), Synkope (5% bzw. 2%) und Hypertonie (4% bzw. 5%).
Unter den klinisch relevanten Ereignissen wurden Vorhofflimmern ≥3, Hypertonie und sekundäre primäre Malignome bei 2%, 4% bzw. 10% der mit A+O und bei 2%, 5% bzw. 5% der mit A behandelten Patienten berichtet.

Die Behandlung wurde bei 54% (A+O; n=96) bzw. 47% (A; n=84) der Patienten fortgesetzt;

die häufigsten Gründe für einen Therapieabbruch waren Nebenwirkungen, die bei 21% (n=38) der mit A+O und 18% (n=32) der mit A behandelten Patienten beobachtet wurden, sowie eine Krankheitsprogression, die bei 6% (n=10) der mit A+O und 14% (n=25) der mit A behandelten Patienten beobachtet wurde.

Von den Patienten, die von O+Clb auf A wechselten, brachen 41% (n=32) die Behandlung mit A ab, davon 13% (n=10) wegen Nebenwirkungen und 16% (n=13) wegen Krankheitsprogression.

Fazit

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 74,5 Monaten blieben laut den Studienautoren Wirksamkeit und Sicherheit von A+O und A-Monotherapie bei Patienten mit TN CLL erhalten, auch bei Patienten mit genetischen Hochrisikomerkmalen. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren war das PFS bei den mit A+O behandelten Patienten signifikant länger als bei den mit A behandelten Patienten. Das mediane OS war in beiden Behandlungsarmen NR und bei den mit A+O behandelten Patienten signifikant länger als bei den mit O+Clb behandelten Patienten.